AXIN2

导语 1月2日，信达生物宣布与罗氏达成全球独家合作与许可协议，以推进一款靶向Delta样配体3（DLL3）的新一代抗体偶联药物（ADC）候选产品IBI3009的开发，通过交易，信达将获得8000万美元首付款+最高10亿美元的里程碑付款+未来基于全球年度销售净额的最高达中双位数的梯度特许权使用费。 值得注意的是，2024年12月29日，恒瑞医药公告，宣布与美国Biotech—IDEAYA  Biosciences公司达成协议，将具有自主知识产权的1类新药注射用SHR-4849项目有偿许可给IDEAYA Biosciences，获得7500万美元首付款+最高9.7亿美元的里程碑付款+实际年净销售额一到两位数百分比的销售提成。据悉， SHR-4849也是一款DLL3 ADC。 一周内连续2款出海国产DLL3 ADC的交易总额均超过了10亿美元，这也让业内的注意力一下子聚焦到了“DLL3”上。 关于DLL3 Delta样配体3 (Delta-Like Ligand 3, DLL3)是Notch配体家族的一员，是一种附着在细胞表面的跨膜蛋白。人DLL3蛋白由619个氨基酸组成，其特征是一个DSL结构域、6个EGF样重复序列和一个跨膜结构域。 细胞外N端DSL基因序列在配体家族中高度保守，是与Notch受体结合的必要结构；短胞内结构域的功能目前尚不清楚。DLL3在正常组织中很少表达，但多项研究结果提示DLL3在小细胞肺癌（SCLC）中特异性高表达。 DLL3可与Notch受体（Notch 1-4）结合而激活Notch通路，Notch通路是一种高度保守的细胞信号通路，与恶性转化、细胞增殖、周期阻滞和凋亡、上皮向间质转化以及神经内分泌分化抑制有关。 在DLLs激活Notch的过程中，膜DLL与Notch受体的EGF重复序列反式结合，随后通过内吞触发Notch信号。内吞后，内化的DLL可以经过蛋白酶体/溶酶体降解或经过重循环回到质膜。DLL的胞内吞/再循环事件依赖于DLL胞内结构域(DICD)的泛素化（B）。 (A)DLL和Notch受体的结构;(B)DLLs激活Notch信号传导;(C)DLLs抑制Notch信号传导 但与其他Notch配体不同的是，目前的研究表明DLL3是一种抑制性Notch配体。DLL3定位于高尔基体，并在过表达时出现在细胞表面。DLL3不与Notch受体反式结合，但在顺式结合中使Notch信号失活。DLL3也通过细胞内滞留阻止Notch和/或DLL1在细胞表面的定位。 除Notch信号通路外，DLL3还在其他信号通路中发挥作用。例如，DLL3通过抑制Notch信号通路激活P13K/Akt通路。随着DLL3表达的上调，Wnt-1和Wnt-4以及Wnt靶基因Axin-2和Lef-1的表达水平均上调，提示DLL3参与Wnt信号通路的激活。此外，研究还表明DLL3通过调节Nrarp的循环表达来调控Notch/Wnt信号通路。 在SCLC中，DLL3与Notch1受体结合抑制Notch信号通路，进而下调HES1和HEY1的表达水平，促进了SCLC的发展；此外，DLL3/Notch2可增加CyclinD1和CyclinD3的表达，提示DLL3/Notch2可能通过上调细胞周期蛋白的表达水平来促进SCLC细胞的增殖。 吉满生物根据市场需求和研究现状，推出构建DLL3稳定过表达细胞系/抗体的服务（详细数据见文末），可用于抗体筛选、表征、一致性评价, 充分满足药物研发的需求，助力抗体药物临床申报。 DLL3在研格局 靶向DLL3药物的类型多种多样，涉及单/双/三抗、ADC、CAR-T和CAR-NK疗法。但目前，全球范围内尚未有该靶点药物获批上市。 1 Rova-T 早在2016年，艾伯维就发现了DLL3的潜力，当年宣布以58亿美元的现金和股票交易和40亿美元里程碑付款的高价收购Stemcentrx，获得了Rova-T—一款靶向DLL3的ADC。不过，由于该项目后续发展不及预期，2018年底，艾伯维宣布停止了Rova-T III期TAHOE研究的患者招募。 因艾伯维Rova-T的失败，DLL3靶点一度陷入低迷，但安进Tarlatamab的进展似乎给该赛道带来了一丝希望。 2 Tarlatamab Tarlatamab（AMG 757，塔拉妥单抗）是一款靶向DLL3和CD3的潜在“first-in-class”双特异性T细胞衔接蛋白（BiTE）。作为一款BiTE，Tarlatamab可以将T细胞募集到小细胞肺癌细胞附近，激活T细胞杀伤肿瘤细胞。 Tarlatamab的获批是基于II 期临床 DeLLphi-301 研究结果。在I/II期研究中，Tarlatamab在既往接受过小细胞肺癌治疗的患者中表现出持久的抗癌活性和可控的安全性。 2024年5月，安进（Amgen）双特异性T细胞结合器（BiTE）Tarlatamab获美FDA加速批准，用于治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）成人患者。他们在接受化疗时或之后出现疾病进展。值得一提的是，Tarlatamab是目前首个获批用于治疗侵袭性肺癌的DLL3靶向双特异性T细胞接合剂疗法。 2025年1月6日，Amgen宣布英国MHRA已授予IMDYLLTRA®有条件上市许可，用于治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）三线治疗。英国有条件上市许可是基于2期开放标签、多中心研究DeLLphi-301的结果，该研究评估了tarlatamab在接受过两线或多线既往治疗后失败的ES-SCLC患者中的疗效。试验结果显示，接受Imdylltra治疗的患者的总缓解率为40%，其中完全缓解率为2%，中位缓解持续时间为9.7个月。安进称，一项名为DeLLphi-304的3期试验目前正在进行中。 到了2024年，与DLL3相关的明星产品和管线，逐步将其推到了浪潮之上。而中国药企在这次“盛宴”中大放异彩。 2023年底，诺华以1亿美元预付款、超10亿美元的里程碑付款拿下了传奇生物DLL3 CAR-T疗法LB2102的全球权益，彼时LB2102正在美国开展I期临床。 2024年初，默沙东通过收购Harpoon Therapeutics获得了DLL3三抗MK-6070（HPN328），8月份就该药物的全球开发又与第一三共达成了合作。 2025年初，恒瑞与信达旗下连续2款出海国产DLL3 ADC的交易总额均超过了10亿美元，吸引更多目光聚焦在“DLL3”这一风口上。除恒瑞与信达外，再鼎医药的ZL-1310是首个公布临床数据的国产DLL3 ADC。 ZL-1310是一款靶向DLL3潜在的同类最优的新一代ADC。在2024年ENA大会上，公布了ZL-1310 全球 Ia 期让人惊艳的临床研究数据，至少接受过一次治疗后评估的患者客观缓解率ORR达到了74%，疾病控制率达到了90%，这对于小细胞肺癌来说，是一个历史性的突破。 总结 尽管这个赛道尚处于早期发展阶段，但从当下的竞争格局，再结合过去两年的交易趋势来看，不难推演出DLL3靶点未来的发展潜力。作为一个新兴的治疗靶点，DLL3有望在肿瘤免疫治疗领域开辟新的突破口。 产品列表 数据展示 GM-C12896  H_DLL3 HEK-293 Cell Line使用Anti-H_DLL3 hIgG1 Antibody(Rovalpituzumab)稳定性验证结果 GM-C25970 H_DLL3 CHO-K1 Cell Line使用Anti-H_DLL3 hIgG1 Antibody(Rovalpituzumab)稳定性验证结果 GM-C25971  Cynomolgus_DLL3 CHO-K1 Cell Line使用Anti-H_DLL3 hIgG1 Antibody(Rovalpituzumab)流式验证结果 联系我们 吉满生物助力药物研发，紧随前沿靶点资讯，储备几百株现货细胞，覆盖GPCR、细胞因子、免疫检查点、TAA等多领域，截止当前已布局近300个热门靶向药靶点，1000余株细胞系，旨在助力、加速大分子早期研发，做到进口细胞的国产替代。同时可根据客户需求提供细胞系服务。 扫码咨询 扫码找现货

OTC2024类器官前沿应用与3D细胞培养论坛圆满落幕，点击图片可查看会后报告，咨询OTC2025类器官论坛请联系：王晨 180 1628 8769。 结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）是全球范围内致死率极高的恶性肿瘤之一。CRC的发展过程体现了从正常细胞到浸润性、转移性癌细胞的逐步转变，这一过程被称为腺瘤-癌序列（adenoma-carcinoma sequence）。在这个过程中，一系列的基因突变累积导致细胞恶性转化，其中最著名的模型是Vogelgram，它描述了从良性腺瘤到侵袭性腺癌的逐步遗传变化。这些变化涉及的基因包括APC、TP53、KRAS、SMAD4和PIK3CA等。 在结直肠癌的研究中，微卫星不稳定性（Microsatellite Instability, MSI）是一个关键的概念。MSI是指由于DNA错配修复（Mismatch Repair, MMR）系统功能缺陷导致微卫星区域的DNA序列长度发生改变的现象。MSI-high（MSI-H）的肿瘤具有高度突变的特性，这与遗传性林奇综合征（Hereditary Lynch Syndrome, LS）或散发性的MMR基因突变有关。MSI-H CRC的常见驱动基因突变与染色体不稳定性（Chromosomal Instability, CIN）的CRC有所不同，常见的MSI-H相关突变包括ACVR2A、TGFBR2、AXIN1、AXIN2、BMPR2和BRAF等。 尽管已有研究通过CRISPR-Cas9基因编辑技术在正常人类肠道类器官中引入CRC驱动基因突变，模拟了CRC的腺瘤-癌序列，但这些研究大多集中在特定基因的编辑上。然而，对于MSI-H CRC，特别是那些与MMR缺陷相关的肿瘤，我们对其在体外条件下如何通过自然选择和突变累积来模拟肿瘤发展的理解仍然有限。此外，现有的研究往往缺乏对肿瘤微环境和免疫反应的考量，这些都是肿瘤发展和治疗响应中的重要因素。 本研究的价值在于，它通过长期培养MMR缺陷的人类结肠类器官，并结合Wnt信号通路因子的逐步撤除，模拟了MSI-H CRC的自然突变累积过程。这种方法不仅能够揭示MSI-H CRC特有的突变谱和肿瘤发展路径，还可能为未来的肿瘤治疗提供新的靶点和策略。研究中，通过选择性压力诱导的四重信号通路突变类器官，展示了从单一MMR基因突变干细胞发展为完全恶性表型的全过程，这在以往的研究中是未曾实现的。这一成果不仅填补了MSI-H CRC体外模型的空白，也为理解肿瘤微环境和免疫反应在肿瘤发展中的作用提供了新的视角，这对于开发新的治疗策略具有重要意义。 在探讨结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）的发病机制和肿瘤进展过程中，研究者们面临着一个核心问题：如何在体外模拟并研究MSI-H CRC的自然发展过程？基于此，研究者们提出了一个猜想或假说，即通过长期培养错配修复缺陷（Mismatch Repair-Deficient, MMR-D）的人类结肠类器官，并逐步撤除Wnt信号通路因子，可以模拟MSI-H CRC中自然发生的突变累积和肿瘤进展。为了验证这一假说，研究者们采用了一种创新的研究思路，即通过体外培养MLH1基因敲除（KO）的结肠类器官，并在培养过程中逐步撤除Wnt信号通路因子，如Wnt3a和R-spondin 1，以及通过添加小分子p53抑制剂Nutlin-3来选择性地富集携带特定突变的类器官。 通过这种方法，研究者们成功地从MLH1KO类器官中筛选出了携带AXIN1和AXIN2突变的子克隆，这些突变在Wnt信号通路中起到了关键作用，并在MSI-H CRC中频繁出现。进一步的，通过连续的突变选择，研究者们在MLH1KO类器官中又筛选出了携带TP53、ACVR2A和BMPR2突变的子克隆，这些突变分别涉及p53信号通路和BMP信号通路。最终，通过长期的培养和选择，研究者们获得了四重信号通路突变的类器官，这些类器官在体外移植后能够形成实体肿瘤。 结果分析与阐述表明，这些四重信号通路突变的类器官在基因表达模式上与CRISPR-Cas9介导的四重信号通路突变类器官相似，显示出所有四个信号通路的激活。此外，这些类器官在免疫缺陷小鼠中移植后能够形成具有血管化的实体肿瘤，这进一步证实了它们具有肿瘤形成能力。这些发现不仅在体外模拟了MSI-H CRC的自然发展过程，而且还揭示了MSI-H CRC中特定突变的累积和肿瘤进展之间的直接联系。 总结与结论中，研究者们强调了这一发现的重要性：通过体外培养MMR-D的结肠类器官，他们成功地模拟了MSI-H CRC的自然发展过程，并揭示了MSI-H CRC中特定信号通路突变的累积对肿瘤进展的影响。这一成果不仅为理解MSI-H CRC的发病机制提供了新的见解，而且为未来的肿瘤治疗提供了潜在的新靶点。 新延伸问题和下一步实验的引出，研究者们提出了未来研究的方向，包括进一步探索这些类器官在模拟肿瘤微环境和免疫反应中的作用，以及这些类器官在药物筛选和个性化医疗中的应用潜力。这些研究将有助于更全面地理解MSI-H CRC的复杂性，并为开发更有效的治疗策略提供科学依据。 在文中提及的关键图表，如图1a展示了通过Wnt信号通路因子撤除策略成功筛选出AXIN1和AXIN2突变类器官的流程，以及图1e中的Venn图展示了在存活克隆中发现的基地替换和插入/缺失突变的数量，这些图表为研究结果提供了强有力的证据性支撑。图1a和图1e中的数据显示了突变累积和选择过程的直接证据，这些结果对于理解MSI-H CRC的分子机制至关重要。 在这项研究中，类器官的培养步骤和应用目的构成了实验设计的核心部分。类器官，源自于干细胞技术，是模拟人体器官结构和功能的三维细胞培养物，它们在疾病模型研究和药物筛选中具有重要应用。 培养步骤： 起始材料获取： 类器官的培养起始于健康的捐赠者结肠组织或结直肠癌患者的正常组织样本。这些组织通过内窥镜检查或手术切除获得。 组织消化： 获得的组织样本被消化成单个细胞或细胞团，这一步骤通常涉及使用酶类物质如Trypsin或Collagenase。 类器官形成： 将消化后的细胞在含有生长因子和营养物质的培养基中培养，这些培养基能够支持干细胞的自我更新和分化，从而形成类器官。 培养基更换： 类器官培养过程中，需要定期更换培养基以维持适宜的生长环境，并添加或撤除特定的生长因子，以模拟体内微环境的变化。 传代培养： 当类器官生长到一定大小后，需要进行传代，即通过物理或化学方法将类器官分散成小块，以便于进一步的扩增和实验操作。 应用目的： 模拟疾病进程： 在本研究中，类器官被用来模拟结直肠癌的发展过程，特别是在错配修复缺陷（MMR-D）背景下，通过逐步撤除Wnt信号通路因子，研究者们试图模拟MSI-H CRC的自然突变累积和肿瘤进展。 药物筛选： 类器官因其保留了原始肿瘤的遗传和表型特征，被用于测试不同药物的疗效，以预测药物在患者中的反应。 研究肿瘤微环境： 类器官可以用于研究肿瘤与其微环境之间的相互作用，包括与免疫细胞的相互作用，这对于理解肿瘤免疫逃逸机制至关重要。 个性化医疗： 利用来自患者的类器官进行个性化治疗测试，可以帮助医生为每位患者选择最合适的治疗方案。 通过这些培养步骤和应用目的，研究者们不仅能够更深入地理解结直肠癌的发病机制，还能够为患者提供更精准的治疗策略。 这项研究的特色与创新之处主要体现在以下几个方面： 模拟MSI-H CRC的自然发展过程： 该研究通过长期培养错配修复缺陷（MMR-D）的结肠类器官，并逐步撤除Wnt信号通路因子，成功模拟了微卫星高度不稳定（MSI-H）结直肠癌的自然发展过程。这种方法允许研究者观察到肿瘤发展中的突变累积和路径依赖性，这是以往研究中难以实现的。 四重信号通路突变类器官的构建： 研究者们通过连续的突变选择，首次在体外构建了携带Wnt、EGF受体、p53和BMP四个主要信号通路突变的类器官。这些四重信号通路突变类器官完全独立于干细胞生态位因子，并且能够在移植后形成实体肿瘤，为研究结直肠癌的肿瘤发生和进展提供了新的模型系统。 体外选择压力模拟体内肿瘤发展： 该研究利用体外选择压力模拟体内肿瘤发展的过程，通过撤除特定的生长因子和添加小分子抑制剂，诱导类器官获得特定的基因突变。这种方法提供了一种新的体外实验手段，用以研究肿瘤如何在体内响应微环境变化并累积驱动肿瘤发展的突变。 揭示MSI-H CRC特有的突变谱： 通过全基因组测序（WGS）和全外显子测序（WES），研究揭示了MSI-H CRC特有的突变谱和突变特征，包括单碱基替换（SBSs）和插入/缺失（indels）。这些发现有助于理解MSI-H CRC的分子机制，并可能为早期诊断和治疗提供新的生物标志物。 药物敏感性和肿瘤微环境研究： 该研究不仅关注了类器官的肿瘤形成能力，还对四重信号通路突变类器官的药物敏感性进行了评估，为未来药物筛选和个性化治疗提供了实验基础。此外，研究还探讨了类器官在模拟肿瘤微环境和免疫反应中的潜力，为理解肿瘤-宿主相互作用提供了新的视角。 这些特色和创新点不仅推动了结直肠癌研究的进展，也为未来的肿瘤生物学研究和临床治疗提供了新的思路和工具。 尽管这项研究在模拟MSI-H结直肠癌的自然发展过程方面取得了显著进展，但也存在一些不足之处，具体包括： 肿瘤微环境的模拟限制： 该研究主要关注了纯上皮细胞成分的类器官培养，未能充分模拟肿瘤微环境的复杂性，包括肿瘤与基质细胞、免疫细胞的相互作用。这限制了对肿瘤发展中微环境影响的深入理解。 免疫反应的缺失： 由于类器官培养系统主要包含上皮细胞，缺乏免疫细胞成分，因此无法完全模拟MSI-H肿瘤中异常免疫环境对肿瘤发展的影响，这是结直肠癌研究中一个重要的未解决的问题。 长期培养的稳定性问题： 虽然长期培养MMR-D类器官可以模拟肿瘤的发展，但长期培养过程中可能会出现非肿瘤特异性的遗传不稳定性，这可能影响类器官的代表性和研究结果的准确性。 药物筛选的局限性： 尽管研究对四重信号通路突变类器官的药物敏感性进行了初步评估，但药物筛选的范围可能有限，未能涵盖所有潜在的治疗靶点和药物，限制了对肿瘤治疗响应全面性的评估。 个体化治疗的普适性问题： 该研究虽然为个性化医疗提供了新的模型系统，但基于少数个体样本的类器官可能无法全面代表所有结直肠癌患者的肿瘤特征，这限制了研究结果在更广泛患者群体中的普适性。 这些不足之处提示了未来研究的方向，包括改进类器官培养系统以更好地模拟肿瘤微环境，以及扩展药物筛选和个性化治疗的研究范围。通过解决这些问题，未来的研究可以更全面地理解和应对结直肠癌的复杂性。 从临床角度评价Hans Clevers的这项研究成果，我们可以关注以下几个关键的可供参考的点： 疾病模型的创新性：Clevers的研究提供了一种新的结直肠癌（CRC）疾病模型，即利用错配修复缺陷（MMR-D）的类器官来模拟MSI-H CRC的自然发展过程。这种模型能够更准确地反映肿瘤的遗传异质性和微环境变化，为临床研究提供了一个更接近实际情况的实验平台。 个性化治疗的潜力：通过在体外培养和筛选特定基因突变的类器官，这项研究为个性化医疗提供了新的可能性。临床上，这意味着可以利用患者衍生的类器官来测试不同治疗方案的疗效，从而为每位患者定制最佳的治疗策略。 药物敏感性测试：研究中对四重信号通路突变类器官的药物敏感性进行了评估，这为临床预测患者对特定药物的反应提供了参考。通过这些测试，医生可以更好地选择有效药物，避免无效治疗，减少药物副作用，并提高治疗效率。 早期诊断和预后评估：研究中发现的特定基因突变和信号通路改变可能作为早期诊断和预后评估的生物标志物。临床上，这可以帮助医生及早识别高风险患者，进行早期干预，并根据肿瘤的分子特征预测患者的预后。 肿瘤微环境的理解：虽然这项研究尚未直接涉及肿瘤微环境，但其发现为未来研究肿瘤与免疫系统的相互作用提供了基础。临床上，这有助于开发新的免疫治疗策略，提高对肿瘤微环境的调控能力。 治疗靶点的发现：研究揭示了MSI-H CRC中特定的基因突变和信号通路激活，这些发现为开发新的治疗靶点提供了科学依据。临床上，这可以引导开发针对这些特定靶点的新型治疗药物，如靶向疗法和免疫疗法。 综上所述，Hans Clevers的这项研究成果在临床应用上具有重要的参考价值，特别是在疾病模型建立、个性化治疗、药物敏感性测试、早期诊断和预后评估以及新治疗靶点的开发等方面。随着这些研究成果的进一步验证和转化，有望显著改善结直肠癌的临床诊疗效果。 这项研究通过创新性地模拟MSI-H结直肠癌的自然发展过程，不仅在体外成功构建了携带关键信号通路突变的类器官模型，为理解肿瘤的分子机制和药物敏感性提供了新的视角，而且其发现对于揭示结直肠癌的发病机理、开发新的治疗策略以及推动个性化医疗的发展具有重要的科学价值和临床意义。 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 OTC2024类器官前沿应用与3D细胞培养论坛圆满落幕，点击图片可查看会后报告，咨询OTC2025类器官论坛请联系：王晨 180 1628 8769

肺纤维化是一种严重的进行性肺部疾病，通常伴随着过量的细胞外基质（ECM）沉积，导致肺功能逐渐丧失。现有的治疗方法，如吡非尼酮和尼达尼布，虽然能缓解症状，但无法逆转疾病进程。因此，寻找新的治疗策略，尤其是那些能促进肺泡再生的方案，是当前研究的重点。 Wnt/β-连环蛋白（Wnt/β-catenin）信号通路是组织再生的重要驱动力，特别是在肺泡上皮干细胞（AT2细胞）再生中发挥着核心作用。然而，长期的Wnt信号激活会导致成纤维细胞增殖和纤维化，甚至有致癌风险。因此，实现短暂且特异性的Wnt信号激活，是治疗肺纤维化的关键。 近日，上海科技大学生命科学与技术学院席莹教授团队在Molecular Therapy杂志（IF=12.4）发表题为“CasRx-based Wnt activation promotes alveolar regeneration while ameliorating pulmonary fibrosis in a mouse model of lung injury”的研究论文。报道了一种基于CasRx的基因编辑系统，可靶向降解Wnt信号的负调控因子Axin1和Axin2，从而激活Wnt信号通路。实验结果表明，CasRx介导的Wnt激活不仅促进了AT2细胞的增殖，还在博来霉素诱导的肺纤维化模型中表现出显著的抗纤维化效果。 01  CasRx系统选择性激活肺上皮中的Wnt信号 实验用腺相关病毒6型（AAV6）载体递送CasRx系统，特异性靶向肺上皮细胞。结果显示，CasRx系统有效敲低了Wnt信号的负调控因子Axin1和Axin2，从而显著激活了Wnt/β-catenin信号通路。 02  激活Wnt促进AT2细胞的增殖和再生 研究表明，CasRx介导的Wnt激活不仅能够促进体外培养的肺泡类器官形成，还在小鼠体内显著增加了受损肺泡区域AT2细胞的增殖和分化，进一步恢复了肺泡结构（图1）。 图1  CasRx介导的Wnt激活促进了博来霉素损伤后的AT2细胞增殖 03  激活Wnt可有效抑制博来霉素诱导的肺纤维化 在博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中，CasRx介导的Wnt激活抑制了关键纤维化基因（如Collagen和Fibronectin）的表达，减少了成纤维细胞积累，并显著降低了肺纤维化的严重程度（图2）。 图2  肺上皮特异性Wnt激活可改善博来霉素诱导的肺纤维化 04  长期安全性评估 研究团队对小鼠进行了为期12个月的观察，结果显示CasRx系统的Wnt激活没有引发显著的毒性反应，也没有导致肿瘤形成，表明该策略具有较好的安全性。 本研究展示了一种基于CasRx的创新治疗策略，通过在肺上皮中特异性、可逆性地激活Wnt信号，成功实现了肺泡再生并有效缓解了小鼠肺纤维化的进展。该技术为肺纤维化的再生治疗提供了新的思路，同时在其他急性和慢性肺损伤疾病的治疗中也展现出潜在的应用前景。派真生物有幸为本研究提供了AAV病毒包装服务，助力肺纤维化研究。派真CRO&CDMO一站式服务平台，可提供从基因合成、载体构建，到病毒包装的整体解决方案，全面支持您的基因编辑研究。我们还提供多种现货AAV产品，欢迎后台留言或点击文末“阅读原文”了解详情。 本篇文章AAV的导入方式： 实验动物 8-12周龄C57BL6小鼠, Ai9小鼠 血清型 AAV6, AAV5, AAV9 启动子 CMV, U6 注射方式 气管内注射 注射剂量 1 x 10^11 vg，总体积50μL 检测时间 感染后4周 参考文献： Shen et al., CasRx-based Wnt activation promotes alveolar regeneration while ameliorating pulmonary fibrosis in a mouse model of lung injury, Molecular Therapy (2024). 关于派真生物