CTGF x NF-κB

治疗肺结节早期人体研究中期报告会 普利制药 会议 2024年7月10日上午，治疗肺结节早期人体研究中期报告会在浙江龙传生物医药科技有限公司顺利召开，会上进行了中期报告实验数据的交付仪式，总结了在治疗肺结节的临床试验中显示出潜在的治疗效果，这为肺结节的临床治疗提供了新的可能性。 01 治疗肺结节临床试验 2024年7月10日上午，治疗肺结节早期人体研究中期报告会在浙江龙传生物医药科技有限公司（以下简称“龙传生物”）顺利召开，相关专家和领导等受邀出席会议。 会议的核心议题是回顾和总结在治疗肺结节方面的临床试验成果。龙传生物作为此次临床实验的主导单位，提供了详细的实验数据和分析报告。数据显示，在治疗肺结节的临床试验中显示出潜在的治疗效果，这为肺结节的临床治疗提供了新的可能性。普利制药的代表在会上发表了讲话，对的临床研究成果表示肯定。会议期间，与会专家就的作用机制、治疗效果以及未来研究方向进行了深入讨论。专家们普遍认为，虽然目前的研究结果令人鼓舞，但仍需要更多的临床试验来验证的长期疗效。 会议最后，主办方对所有参会的专家和领导表示感谢，并强调了继续开展科学研究、推动医药创新的重要性。通过此次会议的顺利召开，普利制药、龙传生物、杭州临床医院等专家的共同努力，争取治疗肺结节临床试验早日获得国家相关部门的批准，确保治疗方案的科学性和规范性，推动治疗肺结节尽快应用于临床，造福患者。 02 肺结节 01 肺结节不等于肺癌，肺癌可能以肺结节的形式出现 如今肺癌是世界上发病率和死亡率首位的癌症，总体五年生存率并不乐观。治疗肺癌最关键的一个环节是早发现早治疗。随着CT技术的普遍应用，肺结节的检出率越来越高，临床上肺癌发现时多已属晚期，其中仅15%的患者有手术机会，术后5年生存率只有15%，而筛查肺内结节检出的肺癌中早期肺癌率高达80%，其中80%～90%术后5年生存率可近100% 。因此，肺部结节的早期检出、精准诊断，可提高肺癌的治愈率，降低病死率。[1] 02 肺结节流行病学 中国到底有多少人有肺结节？多项小样本的流行病学调查显示，不同人群的肺结节检出率在10%-40%之间[2-4]，国内一项多中心肺癌研究筛查研究表明，低剂量螺旋CT检查的胸部CT，在不同人群中的肺结节总检出率达29.89%[5]。我国健康人群体检时肺部结节的检出率呈现逐年上升趋势，尤其新冠疫情爆发之后，发现肺结节的比例也增加了。新冠病毒对肺部的影响主要是通过引起炎症反应来实现的。在感染新冠病毒后，肺部会出现炎症细胞浸润和肺泡损伤，这些炎症反应可能会导致肺部组织的修复和纤维化，从而形成肺结节。 03 积雪苷治疗肺结节机制 积雪草临床使用历史悠久，据药典记载，中药积雪草具有清热利湿、解毒消肿的功效，现代药理研究发现积雪草具有抗溃疡、抗菌、消炎、镇痛、抑制瘢痕增生及修复皮肤损伤等作用[6-7]。积雪苷提取于积雪草，是天然的中草药成分，临床常用于促进伤口愈合，用于治疗外伤、手术创伤、烧伤、疤痕疙瘩及硬皮病。 01 抗纤维化机制 积雪草苷具有抗纤维化作用，可减轻肺、肝、肾及心脏等多种组织器官的纤维化程度，其作用机制与下调TGF-β1、CTGF、ALT、积雪草苷T、Hyp的表达有关。积雪苷可作用于成纤维细胞的细胞核 ，使核分裂相减少，核仁变小或缺失，随着用药浓度的增加，细胞内DNA合成减少，细胞生长呈抑制状态，提示积雪草苷的作用机制是阻断成纤维细胞的增殖，从而减少胶原蛋白的合成，抗纤维化[8-9] 。其机制也是积雪苷可用于治疗肺结节的药理机制，为积雪苷的新适应症提供可能。 02 抗炎机制 积雪草苷可改善多种炎症反应，其作用机制与下调NF-κB通路中IL-6、IL-1β、TNF-α的表达，抑制氧化应激等有关。研究发现，一方面，积雪草苷可通过抑制 NF-κB 信号通路，下调一氧化氮（NO）、TNF-α、IL-6的表达，从而发挥抗炎作用；另一方面，积雪草苷也可通过调控血红素加氧酶1（HO-1）信号通路，抑制促炎因子的产生以及过氧化物酶的活性，从而发挥抗炎作用。积雪草苷可通过抑制NF-κB/p38信号通路来减轻低氧条件引起的炎症反应，可通过下调微小核糖核酸-155（miR-155）的表达，上调细胞因子信号传导抑制蛋白 1（SOCS1）的表达来减轻高氧条件引起的炎症反应。可以减轻肺部损伤，对于肺结节的发生具有预防作用。积雪苷的抗炎机制支持了积雪苷在肺结节防治中的潜力。[10-11] 普利制药牵手龙传生物、临床医院开展治疗肺结节的小规模临床试验。该试验旨在探究对肺结节患者的潜在治疗效果，为肺结节的临床治疗提供新的治疗选择。 04 普利制药 海南普利制药股份有限公司1992年成立于海口，是中国医药制剂国际化先导企业和国家工信部智能制造示范企业，已被国家工信部纳入工业转型升级中国制造2025年儿童药重点项目企业。2017年在创业板上市后，短短3年已成为中国上市公司科技创新百强企业。公司从事药品国际化开拓以来，至今已获得了150多个国际制剂上市许可，产品远销世界各地。 浙江普利药业是海南普利制药的全资子公司，建有片剂、胶囊剂、颗粒剂、干混悬剂、软膏剂、凝胶剂、口服液、糖浆剂、注射剂（水针、冻干）、滴眼剂、预充针等多剂型的生产线，剂型丰富。拥有国内优秀的制剂开发、工业化转化及生产制造的组织体系和能力，具有科学、完备的质量管理体系，已多次顺利通过中国、欧盟、美国的GMP认证。已形成完备的国际化制造及质量控制体系，并具有高效研发、国际注册的优秀团队。 未来，普利制药将一如既往地实施“先进高端制造, 面向国内国际”的全球战略，持续不断研发更多更好的药物；走向世界，为民族医药工业的强大持续作出贡献，让中国老百姓用上出口欧美的高品质健康品。 文献来源 [1]李国仁,戴建.我国肺部结节精准诊断的现状及研究进展.[J]中华胸心血管外科杂志, 2019,35(9) : 566-572. [2]张勇，洪群英，施伟斌．低剂量螺旋CT在肺癌筛查中的应用价值[J]．中华医学杂志， 2013，93(38)：3011-3014. [3]张晗，王郑芳，李凤卫，等. 8777例航天从业人员肺部结节的筛查结果分析[J]．广西医学杂志， 2016，38(10)：1416-1418. [4]顾秀瑛，顾晓芬，朱俊宇，等. 2014-2016年乌鲁木齐市9265例城市居民肺癌筛查结果分析[J]．实用肿瘤学杂志， 2017，31(3)：242-245 [5]Zeng, H., Zheng, R., Guo, Y., et al. (2015) Cancer Survival in China, 2003-2005: A Population-Based Study. Interna tional Journal of Cancer, 136, 1921-1930. https://doi.org/10.1002/ijc.29227. [6]蔡金星.积雪苷的临床应用[J].海峡药学，2007,（09）:92-93. [7]刘志峰，赵慧男，聂绍良.积雪草苷药理作用及其机制的研究进展[J].广东医学，2009,30（04）：649-651. [8]谢举临, 利天增, 祁少海,等. 积雪草甙对体外培养的成纤维细胞的作用[J]. 中山大学学报(医学科学版), 2001, 22(001):41-43. [9]刘志锋, 赵慧男, 聂绍良. 积雪草苷药理作用及其机制的研究进展[J]. 广东医学, 2009, 30(4):3. [10]ChenYJ,DaiYS,ChenBF,et al.The effect of tetrandrine and extracts of Centella asiatica on acute radiation dermatitis in rats.[J].BiolPharm Bull，1999，22(7)：703—706． [11]Ye W J , Zhu X C , Wang X B ,et al.Asiaticoside attenuates bleomycin-induced interstitial pulmonary fibrosis[J].Chinese Journal of Pharmacology and Toxicology, 2016.  DOI:10.3867/j.issn.1000-3002.2016.01.005.

关键词Pamrevlumab；DMD；研究进展杜氏肌营养不良症（DMD），又称假肥大肌营养不良症，是一种由X隐形基因突变遗传病，由编码肌营养不良蛋白的基因发生改变或突变引起。肌营养不良蛋白是正常肌肉功能所必需的一种蛋白质。肌营养不良蛋白的缺乏导致肌肉无力、肌肉萎缩、纤维化和炎症。DMD患者通常在6-13岁进入卧床状态，出行需要依赖轮椅，其渐进性肌肉无力可能导致与呼吸和心肌相关的严重医学问题。已获批的DMD药物目前，DMD仍无法治愈，但全球已批准多款治疗药物（详见下表），包括4款反义寡核苷酸（ASO）疗法、1款蛋白质修复疗法和1款皮质类固醇疗法。全球已获批的DMD疗法来源：公开资料Translarna是一种蛋白质修复疗法，能够与核糖体相互作用，使核糖体能够通过mRNA上的过早无义停止信号，允许细胞产生全长的功能性蛋白质，旨在治疗肌营养不良蛋白基因中无义突变引起的DMD。Emflaza是全球获批治疗DMD的首个皮质类固醇药物，通过减少炎症和降低免疫系统的活性起作用。Exondys 51、Vyondys 53等 ASO疗法通过与mRNA前体的特定序列结合，改变mRNA的剪接过程，被批准用于治疗特定类型的DMD患者。在研DMD药物此外，目前全球还有多款在研DMD疗法已进入临床试验阶段，详见下表。其中Vamorolone和SRP-9001已申请上市。全球部分已进入临床试验阶段的DMD疗法来源：公开资料Vamorolone是一款首创的游离型类固醇疗法，它结合的受体与糖皮质激素相同但改变了其下游活性，能够有选择性地激活类固醇的某些信号通路，且在引发抗炎症效果的同时，具潜力避免传统类固醇所带来的安全性顾虑与副作用。在关键临床试验VISION-DMD中，与安慰剂相比，Vamorolone组在治疗24周后达到主要终点——由卧位至站立所需时间（TTSTAND）与安慰剂组相比差异有统计学意义。同时，Vamorolone表现出良好的安全性和耐受性。2022年10月，Vamorolone完成在美国的新药上市申请，预计有望于今年下半年获批。SRP-9001是一种基因转移疗法，旨在通过在肌肉组织中靶向产生抗肌萎缩蛋白的功能成分来解决 DMD 的根本原因。2023年5月，Sarepta Therapeutics宣布FDA咨询委员会专家以8：6的投票结果支持SRP-9001通过加速批准通道上市，治疗DMD。药物类型上，在研DMD疗法类型多样，还涉及细胞疗法、多肽寡核苷酸偶联物、抗体偶联寡核苷酸药物等。CAP-1002是一种用于治疗晚期DMD的同种异体细胞疗法，已公布的2期临床试验数据表明其可以将上肢骨骼肌功能的功能损失减缓多达70%。PGN-EDO51是基于增强递送寡核苷酸（EDO）平台开发而成的一种多肽-寡核苷酸偶联物，主要由EDO肽和寡核苷酸组成，其中EDO肽实现对寡核苷酸的有效递送，寡核苷酸则通过跳跃外显子51（13%DMD患者的既定治疗靶点）来恢复开放阅读框并产生一个较小的功能性抗萎缩蛋白以治疗DMD。2022年PGN-EDO51在治疗DMD的1期临床试验中达到主要终点，安全性和耐受性良好。DYNE-251是针对携带51号外显子跳跃突变的DMD患者开发的抗体偶联寡核苷酸药物，由磷酸二酰胺吗啉寡聚物（PMO）与Fab片段结合组成。DYNE-251可以靶向结合目标肌肉组织中高度表达的转铁蛋白受体1（TfR1），通过促进外显子的跳跃，使肌肉细胞产生短且具有功能的肌肉营养不良蛋白，从而阻止或逆转疾病的进程。临床前研究表明，DYNE-251治疗可使mxd模型小鼠基因发生跳跃的能力强劲持久，诱导骨骼肌和心肌中的肌肉营养不良蛋白表达从而减少肌肉损伤、增加肌肉功能。2022年11月，DYNE-251被FDA授予快速通道资格认定，用于治疗51号外显子跳跃突变的DMD患者。此外，在研治疗DMD化学药的作用靶点的愈发多样。Givinostat是一种组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，通过改变细胞中 DNA的三维折叠来阻止蛋白翻译的酶。研究发现DMD患者高于正常水平的HDAC活性可能会阻止肌肉再生并引发炎症。2022年6月，Givinostat治疗DMD男孩的3期临床试验EPIDYS取得阳性顶线结果。Ifetroban是一种强效和选择性的血栓素-前列腺素受体（TPr）拮抗剂。Rimeporide是一种钠/质子交换剂第1类抑制剂（NHE-1抑制剂）。多款DMD药物研发不顺，近期Pamrevlumab 3期临床失败然而，DMD药物的研发并不顺利。2016年，诺华肌肉生长抑素靶向疗法Bimagrumab（BYM338）治疗DMD的3期临床惨遭失败。2018年，辉瑞肌肉生长抑素靶向疗法Domagrozumab（PF-06252616）治疗DMD的两项临床研究终止。2020年10月，Catabasis Pharmaceuticals NF-κB抑制剂Edasalonexent针对DMD的3期临床试验PolarisDMD错失主要终点。2021年，辉瑞PF-06939926治疗DMD的1b期临床试验被FDA叫停。近日，FibroGen Pamrevlumab治疗非卧床杜DMD 3期临床试验LELANTOS-1也进展不顺：与基线相比，Pamrevlumab联合皮质类固醇激素治疗患者并未在第52周达到上肢功能2.0（PUL 2.0）评分改善的主要终点。但Pamrevumab总体上安全性和耐受性良好，治疗中出现的不良事件大多为轻度或中度。Pamrevlumab是一款靶向结缔组织生长因子（CTGF）的单克隆抗体。CTGF是纤维化和增生性疾病中重要的生物介质，研究表明其可调控多种信号通路，造成细胞粘附和迁移、血管生成、肌成纤维细胞激活、细胞外基质沉积和重塑，共同导致组织重塑和纤维化。Pamrevlumab通过抑制CTGF活性以治疗特发性肺纤维化（IPF）、局部晚期不可切除胰腺癌（LAPC）和杜氏肌营养不良症（DMD），目前针对这三个适应症的临床试验均已进入3期临床。Pamrevlumab是一款靶向结缔组织生长因子（CTGF）的单克隆抗体。CTGF是纤维化和增生性疾病中重要的生物介质，研究表明其可调控多种信号通路，造成细胞粘附和迁移、血管生成、肌成纤维细胞激活、细胞外基质沉积和重塑，共同导致组织重塑和纤维化。Pamrevlumab通过抑制CTGF活性以治疗特发性肺纤维化（IPF）、局部晚期不可切除胰腺癌（LAPC）和杜氏肌营养不良症（DMD），目前针对这三个适应症的临床试验均已进入3期临床。针对DMD，早期试验数据显示Pamrevlumab可以减缓DMD非卧床青年的肺和心脏功能的下降，甚至改善以及保持他们的上肢表现和强度。此次，Pamrevlumab针对非卧床DMD患者的3期临床试验未达到主要终点，不知会不会对CTGF靶向药的开发造成影响。Pamrevlumab是进展最快的一款CTGF靶向药，目前全球还有多款在研CTGF靶向药，如恒瑞医药的SHR-1906、OliX Pharmaceuticals的OLX-10010 、Lemonex公司的LEM-S401。SHR-1906是国内首款获批临床的国产CTGF抗体，2021年7月在国内获批临床，用于治疗IPF。OLX101A是一种靶向CTGF的RNAi疗法，2023年4月OliX Pharmaceuticals宣布其治疗增生性疤痕的2a期试验取得积极结果，在第24周达到了患者和观察者疤痕评估量表（POSAS）评估的主要观察终点。LEM-S401是一款siRNA药物，研究表明其能够高度持久地敲低CTGF/CCN-2来治疗皮肤纤维化疾病。PRS-220是一款吸入性Anticalin蛋白，靶向CTGF，被开发用于治疗SARS-CoV-2感染肺纤维化（PASC- PF)。总结作为一种罕见病，DMD虽然获批已获批6款药物，但该领域还存在很大未满足的市场需求。目前，越来越多的药企瞄准DMD市场，并开发出多款DMD新疗法，值得一提的是，首款DMD基因疗法也有望出现，SRP-9001已获得FDA咨询委员会支持。不过，DMD药物的研发并不顺利，Catabasis于2020年停止了NF-kB抑制剂Edasalonexent的开发，FibroGen的Pamrevlumab在3期临床试验中未达到主要终点。END👇关注药渡数据媒体矩阵