CTGF

【导读】 转录酶DDX21对于核糖体的生成至关重要，在结直肠癌（CRC）中表达上调，但DDX21的失调机制以及其在CRC中促进肿瘤形成的机制尚不为人所知。 9月17日，上海交通大学刘辰莹/杜鹏研究团队在期刊《Oncogene》上发表了题为“The RNA helicase DDX21 activates YAP to promote tumorigenesis and is transcriptionally upregulated by β-catenin in colorectal cancer”的研究论文，本研究中，研究人员发现DDX21是β-catenin的一个直接转录靶基因，并介导了β-catenin在结直肠癌中的促癌功能。结直肠癌组织中DDX21的表达与β-catenin的表达及活性相关，DDX21高表达与结直肠癌患者的不良预后相关。DDX21的缺失导致细胞质易位和YAP转录活性降低，抑制结直肠癌细胞的增殖和迁移，而YAP的重新激活可部分挽救这一作用。研究人员还发现核糖体应激可能通过ZAKα-MKK4/7-JNK轴上调DDX21的表达，诱导LATS的下调和YAP的激活。 总之，本研究揭示了结直肠癌中DDX21的转录激活机制以及核糖体应激反应中YAP的激活，表明了涉及诱导核糖体应激和YAP抑制的联合治疗的潜力。 https://www.nature.com/articles/s41388-024-03160-8#Abs1 背景知识 01 DEAD-box RNA解旋酶调节RNA结构的形成，在各种生物过程中发挥重要作用，包括核糖体的生物发生，转录和翻译。DDX21是核仁DEAD-box RNA解旋酶家族成员，并首先被鉴定为c- jun依赖转录的转录辅因子。近年来的研究阐明了DDX21协调基因转录和核糖体RNA加工的机制，揭示了DDX21在核糖体生物发生的多个步骤中的关键作用。此外，DDX21可解析基因组R环，并在基因转录过程中协同SIRT7维持基因组稳定性。尤其是，DDX21只有在适当的表达水平才能促进双链断裂(DSB)修复。DDX21的异常高表达延迟了同源重组(HR)修复，导致基因组不稳定和随后的肿瘤发生。癌症分析表明，DEAD-box RNA解旋酶DDX21的表达在CRC的mRNA水平显著上调，促进CRC的转移和肿瘤生长。然而，在结直肠癌中，DDX21 mRNA表达上调的转录激活机制以及DDX21的下游效应分子在肿瘤发生和进展中的作用仍不清楚。 Hippo通路是一个保守的信号通路，参与哺乳动物的器官大小控制和组织稳态。转录共激活因子YAP/TAZ是Hippo通路的主要下游效应因子。YAP/TAZ的异常激活导致多种肿瘤的发生和侵袭表型，包括CRC。YAP/TAZ可以调控基因转录和细胞行为以应对多种细胞刺激和胁迫，如渗透胁迫、能量胁迫、内质网应激、氧化应激和热应激。核糖体应激(RQC)又称核糖体毒性应激(ISR)，是指核糖体功能和生物发生的损害，最终导致各种应激信号的激活，包括P53、核糖体毒性应激反应(RSR)、核糖体相关质量控制RQC)和综合应激反应(ISR)。RSR是一种由MAP3K20激酶ZAKα启动的丝裂原活化蛋白(MAP)激酶信号级联，并激活与应激相关的MAP激酶p38和JNK。然而，RSR和Hippo通路之间的生物学相关性以及ZAKα在CRC中对YAP活性的调节作用仍然不清楚。 DDX21促进YAP在结直肠癌发生中的致癌功能 02 之前的研究已经表明，作为7SK snRNP的重要组成部分，DDX21可以调节RNA的二级结构和核糖体RNA（rRNA）的合成，并促进转录延伸。为了探究DDX21在结直肠癌细胞中的转录效应，研究人员对敲除和对照HCT-116细胞进行了RNA-seq分析。与对照细胞相比，DDX21敲除HCT-116细胞中下调了69个基因，上调了118个基因（log2FC>1, p<0.05）。尤其是，基因集富集分析（GSEA）揭示，YAP靶基因集在DDX21敲除HCT-116细胞中的差异表达基因中富集。qPCR分析进一步证实，DDX21敲除HCT-116和RKO细胞中经典的YAP靶基因（如CTGF、CYR61、THBS1和AXL）的mRNA水平降低。相反，稳定过表达DDX21增加了YAP靶基因的表达。与上述结果一致，蛋白质免疫印迹实验分析显示，DDX21敲除细胞中磷酸化YAP-Ser127的水平升高。研究人员还观察到DDX21敲除HCT-116细胞胞质中出现弥散的YAP染色，这反映了YAP的胞质转位。值得注意的是，研究人员没有检测到DDX21与YAP/TAZ/TEAD复合物的相互作用（未显示数据）。因此，尽管有报道表明YAP控制转录延伸，但DDX21可能不直接参与YAP/TEAD靶基因的转录调控。YAP激活在多种癌症中常见，包括结直肠癌。因此，研究人员探讨了YAP是否介导了DDX21在CRC中的促癌效应。为此，研究人员建立了DDX21敲低HCT-116细胞，并过表达了恒定活性的YAP5SA。正如预期的那样，DDX21敲低抑制HCT-116细胞的增殖、克隆形成和细胞迁移的作用被过表达恒定活性的YAP5SA逆转。此外，研究人员建立了DDX21过表达的HCT-116和HIEC-6细胞，并进行了YAP敲低。正如预期的那样，YAP敲低消除了DDX21过表达诱导的YAP靶基因的上调表达。持续观察发现，DDX21过表达可显著增强HCT-116和HIEC-6细胞的增殖、克隆形成和细胞迁移能力，而YAP敲低则可显著降低上述效应。综上所述，这些数据表明DDX21在结直肠癌中发挥促癌作用，可能通过激活Hippo通路下游效应分子YAP来实现。 DDX21会增强YAP的活性，促进结直肠癌的发生 研究小结 03 综上，本研究揭示了β-catenin在结直肠癌中转录激活DDX21, YAP/TEAD在响应核糖体应激时被激活，强调了靶向结直肠癌核仁DDX21和YAP/TEAD的联合策略的治疗潜力。 【参考资料】 https://www.nature.com/articles/s41388-024-03160-8#Abs1 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会 🕓 上海｜11月15日-16日 ▶ 2024第一届中国类器官转化医学大会 点击对应文字 查看详情

特发性肺纤维化（IPF）是一种慢性、进展性的间质性肺疾病，主要症状为进行性加重的呼吸困难，肺功能下降，持续性干咳、胸闷、疲劳等，急加重时可出现低氧血症和急性呼吸衰竭。 IPF预后较差，从诊断开始中位生存期仅2~3年。虽然IPF被认定为“罕见”疾病，但亚洲地区的发病率已达每年每10万人1.2~4.16例，欧洲和北美地区每年每10万人2.8~19例），全世界大约已有300万例IPF患者。 遗憾的是，IPF由于发病机制复杂，目前全球范围内仅有吡非尼酮和尼达尼布被批准用于治疗。其中吡非尼酮是一种多效性的吡啶化合物，可调节转化生长因子-β(TGF-β)、结缔组织生长因子(CTGF)、血小板源生长因子(PDGF)和肿瘤坏死因子(TNF-α)，具有抗炎、抗氧化及抗纤维化的作用。非尼酮能够显著地延缓用力呼气肺活量下降速率（FVC），可能在一定程度上降低病死率。 尼达尼布是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制血小板衍化生长因子受体、血管内皮 生长因子受体（VEGFR）及成纤维细胞生长因子受体。尼达尼布能够显著地减少IPF患者FVC下降的绝 对值，一定程度上缓解疾病进程。 由于两款药物都会产生显著不良反应，从而限制临床给药及其疗效潜力发挥，因此抗IPF药物治疗手段仍亟待开发。目前，研发主要集中于以下靶点。 PDE是一个酶家族，由11个家族亚型成员，其主要负责催化第二信使环状核苷酸（cAMP和cGMP）水解，进而对细胞代谢发挥重要作用。 研究发现，细胞内cAMP水平过低与呼吸系统疾病以及以免疫系统失调为特征的疾病（包括银屑病和其他慢性炎症）的发病机制有关。而细胞内的cAMP水平主要受腺苷酸环化酶（AC）和磷酸二酯酶4（PDE4）的活性控制。受到刺激时，AC通过将ATP转化为cAMP来提高cAMP水平。因此，开发PDE4抑制剂开始受到重视。 勃林格殷格翰开发的一款口服PDE4B抑制剂BI 1015550已处于临床III期，拟开发适应症为IPF。BI 1015550对PDE4B具有优先的酶促抑制作用。PDE4B在控制钙诱导的钙释放过程方面发挥作用，优先抑制PDE4B可维持治疗肺纤维化的疗效，同时避免某些不良事件。II期临床研究表明，BI 1015550在12周治疗的临床试验中表现出较好的潜力，延缓了IPF患者的肺功能下降率。在延缓IPF患者肺功能下降速度方面，BI 1015550优于安慰剂的概率超过98%。 国内海思科的HSK44459刚于近日获得临床试验默示许可。HSK44459是一种高选择性PDE4B抑制剂，可以通过抑制炎性因子的渗出和成纤维细胞的增殖活化，达到抗炎和抗纤维化的作用。HSK44459预期在保留抗炎效果的基础上，能减少胃肠道、中枢神经等不良反应。 研究发现，LPA1能促进肺泡上皮细胞凋亡，并诱导成纤维细胞趋化至损伤部位，增强其增殖和胶原蛋白分泌以及对细胞凋亡的抵抗力。LPA1水平的升高和LPA1的激活与肺纤维化的发病机制相关。一项临床前研究发现，拮抗LPA1的作用可能有利于治疗肺损伤和肺纤维化。因此业界将LPA1定位为IPF和其他纤维化疾病有前景的治疗靶点。 BMS的BMS-986278是一种潜在FIC小分子LPA1拮抗剂，目前正作为一种新型抗纤维化治疗药物在IPF患者中进行评估。研究结果显示，与安慰剂相比，每天服用两次60 mg的BMS-986278并持续26周，可以让IPF患者的预测用力肺活量百分比（ppFVC）降低69%。 CTGF是1991年Bradham等首先在人脐静脉内皮细胞的条件培养基中发现的，CTGF对成纤维细胞具有促细胞增殖、迁移及分化等作用。研究发现，IPF患者的CTGF明显增加，因此，抗CTGF抗体药物可以通过中和结缔组织生长因子，达到治疗IPF的目的。 Pamrevlumab是由Fibrogen（珐博进）研发的一种全人源单克隆抗体，是一种CTGF抑制剂。Pamrevlumab用于治疗IPF的III期临床研究正在进行中。 目前，IPF整体疾病认知率较低，早期鉴别诊断困难，确诊后中位生存期仅2~3年，被誉为“不是癌症的癌症”，令人遗憾的是，由于具体的病因至今尚未明确，在过去数年里，针对IPF的治疗方法几乎没有新的突破和创新，传统药物并不能逆转肺纤维化进程，只能延缓或稳定疾病进展，改善肺功能，且有一部分患者因不良反应无法耐受治疗。IPF新疗法的开发，已到了十分迫切的程度。 参考来源： 1、Herrmann FE et al. (2022) BI 1015550 is a PDE4B Inhibitor and a Clinical Drug Candidate for the Oral Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Front Pharmacol. doi: 10.3389/fphar.2022.838449. 2、Schaefer CJ et al. Antifibrotic activities of pirfenidone in animal models. Eur Respir Rev 2011;20: 85–97. 3、Bristol Myers Squibb’s Investigational LPA1 Antagonist Reduces Rate of Lung Function Decline in Progressive Pulmonary Fibrosis Cohort of Phase 2 Study，Retrieved Sep 12, 2023 fromhttps://www.businesswire.com/news/home/20230908930377/en/. 4、Esther SK, Gillian MK. Pirfenidone: A review of its use in idiopathic pulmonary fibrosis. Drugs. 2015;75:219–30. 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

裁员仍在持续。 据药研网统计，8月宣布减员的药企数量仍高达22家，与去年持平。 其中，不仅有因主要候选药物临床失败而裁员过半的多家生物药企，更有CRISPR基因编辑先驱张锋两位学生创立但迅速陨落新型基因编辑公司。 2024年8月裁员汇总 新型基因编辑公司的迅速陨落 8月23日，据马萨诸塞州政府官网，基因编辑公司Tome Biosciences 将于11月裁员 131人。该公司员工数正好超过130 人，但发言人未对裁员一事发表评论。 Tome Biosciences 由CRISPR基因编辑先驱—张锋教授的2位学生于2021年创立，8个月前筹集了 2.13 亿美元的两轮融资，但这家初创公司却已经耗尽资金，用于支持其IND的C轮融资困难。目前，该公司表示将停止实验室工作，专注于寻找收购方或合作伙伴以继续开发基因编辑技术。 首席执行官Kakkar将这归因于投资者对整个基因编辑公司的情绪普遍恶化。据PitchBook的数据，细胞和基因治疗领域的投资情绪低迷。自2024年初以来，专注于CRISPR基因编辑的六家生物技术公司的股价下跌了25%至65%。 临床加速无望，研发人员遭裁撤80% 8月22日，精准肿瘤公司Aadi Bioscience宣布，将裁员80%研发人员，将现金运行时间延长到2026年下半年。其核心管线白蛋白结合型西罗莫司的II期临床数据未达到批准所需疗效阈值。将暂停TSC1或者TSC2基因突变的实体瘤患者的白蛋白结合型西罗莫司试验PRECISION1。 放射治疗药物公司破产清算 8月14日，专注于放射治疗药物的Galera Therapeutics公司宣布，董事会已批准一项破产清算计划，停止所有临床试验活动和候选产品的开发，将解雇22名员工，占总数的70%。 Grail大规模裁员 6月底从Illumina剥离后，Grail于8月13日发布Q2财报时宣布重组，将更新产品战略，专注于核心多癌早期检测业务，集中开发Galleri产品。同时调整公司的架构，进行大规模裁员约 350人（比例高达30%），预计调整后现金将支持运营至2028年。 核心管线失败，FibroGen解雇75%美国员工 8月13日，据悉，FibroGen在核心管线Pamrevlumab后期试验失败后，终止该项目，实施成本削减，预计在2025年Q1前裁减美国员工127人（75%）。 Pamrevlumab是一款靶向CTGF的first-in-class抑制剂。其两项临床皆未能达到预先指定的总生存期主要终点：一项为pamrevlumab联合吉西他滨用于转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）患者的一线和二线治疗的II/III期试验，另一项为评估pamrevlumab联合吉西他滨或 folfirinox 治疗胰腺癌的III期试验。 百时美施贵宝继续执行裁员计划 百时美施贵宝正在执行今年春天宣布的裁员 2,200 名员工的计划，在新泽西州劳伦斯维尔解雇 117 名员工 。这是继今年3月和5月裁员之后进行的最新一轮裁员。   UniQure 8月2日，基因治疗公司 UniQure宣布将裁员65%，共计 300 人，包括首席运营官 Pierre Caloz。该公司将此次裁员归因于：将马萨诸塞州工厂出售给Genezen。  HilleVax 8月1日，从武田分拆出来的HilleVax周三宣布，将裁员 41 名员工，约占员工总数的40%。该公司表示，此次减产“旨在保留现金，继续探索核心产品诺如病毒疫苗潜力。 7月份该公司已宣布, 二价诺如病毒疫苗婴儿2b期临床NEST-IN1试验未能达到主要或次要疗效终点，将终止HIL-214在婴儿的临床试验，继续进行HIL-214、HIL-216在成人群体的临床探索。 End 声明：本公众号所有发文章(包括原创及转载文章)系出于传递更多信息之目的，且注明来源和作者。本公众号欢迎分享朋友圈或大群，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。 转载/商务/投稿 | 联系微信 wfj_GM 商务合作 稿件征集 点击了解详情 往期回顾 1 5月| 20家药企裁员（附名单） 2 18亿美元，ADC又出海! 宜联生物宣布新授权 3 2024 ASCO| 默沙东/科伦TROP2 ADC、信达、礼新CLDN18.2 ADC数据公布