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点击蓝字 关注我们 编者按 2025年1月3日至5日，第五届中国血液学科发展大会（2025 CASH）在津盛大召开。本届会议以“大血液、大卫生、大健康”为主题，邀请国内外血液学领域顶尖专家学者，深入探讨血液学科的最新进展和未来趋势。《肿瘤瞭望-血液时讯》特别邀请到苏州大学附属第一医院陈苏宁教授，就2024年度急性髓系白血病（AML）领域的重磅进展进行专访，以期深入了解这些新治疗策略将如何改变临床实践，并为我国AML患者带来新的治疗希望。 《肿瘤瞭望-血液时讯》 近年来AML领域重磅进展不断涌现，您的团队在2024年ASH上展现了多项重要研究，如维奈克拉联合地西他滨用于新诊断AML患者的诱导治疗、阿伐替尼在伴KIT基因突变的核心结合因子-急性髓系白血病（CBF-AML）患者中的应用。请问您认为这些新治疗策略将如何改变临床实践，并为我国AML患者带来哪些新的希望？ 陈苏宁教授：在2024年的美国血液学年会（ASH）上，多项具有里程碑意义的研究成果得以展示，其中苏州大学附属第一医院血液科亦展现出了不俗的实力，共有31项研究入选口头报告和壁报交流环节。在5项入选的口头报告中，有两项研究出自我们课题组。 第一项研究为对照试验，旨在比较维奈克拉联合地西他滨（VEN-DEC）与去甲氧柔红霉素（12 mg/m²）联合阿糖胞苷（IA-12）方案在年轻且体能状态良好的AML患者诱导治疗中的疗效（摘要号：971）。研究结果显示，VEN-DEC方案与IA方案在总体疗效上相当。然而，在年龄超过40岁以及中危和高危遗传学亚组的患者中，VEN-DEC组展现出更高的反应率。值得注意的是，RUNX1::RUNX1T1亚组对IA-12的反应更好（88% vs 44%）。安全性方面，与IA-12组相比，VEN-DEC组在第一周期诱导治疗期间的整体安全性显著提升，且输血需求和感染风险均明显降低。因此，该研究提示我们，在适合接受强化疗的年轻成人AML患者中，诱导治疗的标准或许不再局限于传统的“7+3”方案，维奈克拉联合去甲基化药物有望成为这部分患者的标准治疗方案。此外，未来化疗与以维奈克拉为代表的泛靶向药物以及特异性靶向药物的整合治疗将成为一种趋势。 第二项研究则聚焦于阿伐替尼在CBF-AML患者中的应用（摘要号：222）。研究显示，对于已接受至少一个巩固治疗但分子融合基因仍为阳性的患者，加用阿伐替尼后，一个周期内约有60%至70%的患者融合基因水平转阴或至少下降一个对数级。这一发现预示着阿伐替尼在未来可能成为伴有KIT突变的AML患者诱导和巩固治疗的重要武器之一。 《肿瘤瞭望-血液时讯》 站在全球视野，您认为AML领域的年度突破与进展有哪些？结合您的团队研究和国内外最新进展，您认为未来AML治疗的研究方向将如何发展？ 陈苏宁教授：在2024年AML领域研究进展中，靶向药物的应用无疑是最为引人注目的亮点，其中最具代表性的当属Menin抑制剂。2024年11月中旬，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首个Menin抑制剂进入临床应用，该药物源自美国Syndax制药公司。此前，Menin抑制剂Revumenib单药治疗在临床试验中已展现出显著的疗效，相关成果已在《Nature》上发表。在2024年EHA及ASH上，Menin抑制剂相关的临床试验数据也纷纷发布，其中也涵盖了来自中国烨辉医药的口服Menin抑制剂BN104，这些研究成果共同表明了Menin抑制剂有望成为AML领域下一个重大的突破性进展。 苏州大学附属第一医院血液科也开展了多个关于Menin抑制剂的临床试验，包括一项注册研究和一项由研究者发起的临床试验。总体而言，Menin抑制剂对于携带KMT2A重排、NUP98重排的患者，以及HOXA家族基因过表达的患者而言，可能会成为一种非常重要的治疗手段。然而，必须明确的是，单一药物很难治愈所有患者，或仅有极少数患者能够依靠单一药物实现长期生存。因此，未来的重点将是Menin抑制剂与常规的化疗方案、异基因造血干细胞移植，以及其他泛靶向药物的整合应用。我相信，这种整合治疗策略将为患者带来更为显著的临床获益，并推动血液病治疗领域的重要进展。 《肿瘤瞭望-血液时讯》 最后，您作为中华医学会血液学分会第十二届委员会副主委，请问在未来的工作中，您有哪些具体的发展计划和着力点，特别是在我国AML领域，您希望推动哪些方面的进步？ 陈苏宁教授：我个人的未来工作重心将聚焦于两大核心领域。首要关注的是诊断领域，特别是血液病的分子诊断，这一领域不仅是我的专长所在，也是我持续深耕的方向。我期望推动中国血液病领域在分子诊断或整合诊断技术上的进一步革新，使未来的诊断技术能够更加迅速、全面且精确，为患者从诱导治疗开始直至整个治疗过程中，提供持续且具有临床价值的诊断信息。 当前，我们课题组已成功开创了一种急性白血病诊疗的新模式，实现了72小时内测序报告的发布。这一创举意味着，每位急性白血病患者在接受诱导治疗前，临床医生均已能够精准地掌握其白血病细胞内涉及的关键遗传信息，包括突变、融合基因等。依据国内外的危险度分层标准，对患者进行精确分层，并据此评估是否存在特异性的靶向治疗药物及潜在的治疗靶点。展望未来，我们将矢志不渝地致力于推广这一高效且精准的诊断技术，以期造福更广泛的血液病专科医师与患者群体。 其次，在急性白血病的治疗领域，小分子靶向药物与免疫治疗药物的研发日新月异。在急性髓系白血病的治疗中，各类小分子靶向药物，如早期应用的艾伏尼布、恩西地平、维奈克拉等，以及当前备受瞩目的Menin抑制剂，正逐步重塑疾病的治疗格局。而在急性B淋巴细胞白血病的治疗中，新型免疫治疗药物如CAR-T细胞疗法、贝林妥欧单抗等，也极大地提升了这类疾病的治疗效果。此外，三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）以及STAMP抑制剂等药物，未来可能为费城染色体（Ph）或ABL-class Ph阳性的急性淋巴细胞白血病患者开辟新的治疗途径。同时，针对T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）的CD7 CAR-T细胞治疗也取得了显著的阶段性成果。 因此，我的第二个工作重点是探索如何将这些新兴的小分子靶向药物或免疫治疗手段与传统的化疗或异基因造血干细胞移植进行更为有机地整合，期望通过这种综合性的治疗策略，能够减轻患者的治疗负担，提升治愈率，并显著改善患者的长期生存质量。 陈苏宁 教授 苏州大学附属第一医院 博士、主任医师 江苏省医学会血液学分会主任委员 江苏省血液研究所副所长 中华医学会血液学分会委员 中国病理生理学会实验血液学分会常委 中国康复医学会血液病康复专业委员会副主任委员 （来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

编者按 2024年12月7日至10日，第66届美国血液学会（ASH）年会在美国圣迭戈隆重召开，全球血液学专家学者齐聚一堂，共同对血液领域最新研究进展进行深入探讨与交流。为深入了解慢性髓性白血病（CML）领域的最新研究成果，《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀四川大学华西医院朱焕玲教授进行深度解读。 盘点CML领域六项前沿进展 朱焕玲教授 在本次ASH会议的CML专场（632：慢性髓性白血病—临床实践中的新型药物）中，共有六项口头报告，其内容之丰富和研究成果之显著，均令人印象深刻。 首先，关于asciminib的研究占据了三项。首项研究呈现了asciminib一线治疗的数据，去年公布了48周的治疗结果，而今年ASH会议进一步更新了96周的数据（O475）。无论是48周还是96周的数据均显示，asciminib在疗效上优于研究者选择的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），包括伊马替尼和达沙替尼等。在48周的数据中，asciminib相较于伊马替尼展现出显著的疗效优势，而与第二代TKI相比，疗效提升幅度仅约2%。然而，至96周时，疗效差距显著扩大至约15%。因此，总体而言，asciminib作为一线治疗药物展现出了良好的疗效，且不良反应相对较轻。值得一提的是，asciminib今年已在中国提交上市申请，未来其在一线治疗中的临床表现值得期待。 第二项研究聚焦于asciminib二线治疗（O479），研究对象为一线TKI治疗未达到满意疗效或治疗失败的患者。初始治疗剂量设定为80毫克每日一次，若半年内疗效未达预期，则将剂量增至200毫克每日一次，或从200毫克每日一次增至200毫克每日两次。研究结果显示，对于一线治疗反应不佳或失败的患者，asciminib二线治疗提升了总体疗效。 第三项为ASCEND研究（O476），旨在探讨一线asciminib单药治疗疗效不佳的患者，是否可以通过联合其他TKI来提高疗效。研究中的大部分患者在接受单一治疗后疗效尚可，仅有3例患者需接受联合治疗，这也在一定程度上反映了asciminib的疗效。研究还对疗效不佳的患者进行了基因分析，发现其突变位点与传统TKI的突变位点存在差异，如A337T突变等。尽管如此，接受其他TKI治疗后仍能获得病情控制。 除了上述三项研究外，江倩教授主导的TGRX-678-1001研究（O476）是一项Ia/Ib期研究，纳入了至少对伊马替尼、达沙替尼和尼洛替尼耐药/不耐受的患者，其中大多数为难治性病例，2/3处于慢性期（CP），1/3处于加速期（AP），部分患者曾接受过第四代TKI或STAMP抑制剂治疗。主要终点为确定最大耐受剂量（MTD），次要终点包括安全性与初步疗效。总体结果令人振奋，我们期待其II期临床研究能够取得更加丰硕的成果。 奥雷巴替尼当前在国内的唯一获批适应症为治疗携带T315I突变的患者。黎玮明教授的O480研究聚焦于奥雷巴替尼的临床应用，为我们呈现了二线治疗中使用奥雷巴替尼的真实世界数据，尽管目前仅入组42例患者，但已初步揭示出其在二线治疗中的积极疗效趋势，为临床实践提供了宝贵参考。 最后，普纳替尼（ponatinib）作为第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）中的佼佼者，其显著的疗效备受瞩目，然而，伴随而来的心血管不良反应亦成为临床应用中亟待解决的问题。O478研究旨在探索一种平衡策略，以期在保持普纳替尼疗效的同时，有效降低心血管不良事件的风险。该研究采取了一种创新的序贯治疗模式，即首先采用普纳替尼进行一线治疗，以期在半年内迅速且有效地降低肿瘤负荷，随后转换为伊马替尼进行巩固治疗。结果显示，普纳替尼一线治疗可实现肿瘤负荷的显著降低，而后续的伊马替尼巩固治疗则可有效维持疗效，更为重要的是，这一治疗策略显著减少了心血管不良事件等不良反应的发生，为普纳替尼的临床应用提供了新的思路与方向。 解锁无治疗缓解（TFR）相关生物标志物新突破 朱焕玲教授 目前，关于无治疗缓解的研究已积累了相当广泛的学术成果，且TFR已成为 CML治疗中追求的理想目标。在本次大会上，Shaun D. Patterson等研究者基于DESTINY研究的数据，深入探讨了能够预测TFR的关键生物标志物（O994）。 该研究纳入了处于MR4/MR3的慢性期CML患者，通过为期12个月的TKI减量阶段后，若患者仍能保持MR3则停用TKI，并继续随访24个月。在此期间，部分患者出现了疾病复发，而另一部分患者则成功维持了TFR状态。对复发患者的标本进行分析后发现，骨髓中来自共同淋巴祖细胞（CLP）比例下降的患者，其TFR维持率较低，且mTORC1通路靶基因表达下调。 进一步利用体外OP9/OP9-DL1共培养模型探索显示，在分子复发的患者中，从骨髓中分离的CD34+单核细胞（MNCs）向T细胞（CD3+CD19-）分化的能力更高，但向NK细胞（CD3-CD56+）或B细胞（CD3-CD19+）分化的能力无显著差异。同时，与TFR患者相比，随后复发患者中naïve B细胞（CD3-CD19+IgD+CD27-CD38low）减少，而转换记忆B细胞（CD3-CD19+IgD-CD27+CD38lowIgMlow）增加。 综上所述，该研究识别了四个与TFR率降低密切相关的生物标志物：1) CLP数量下降；2) CLPs中mTORC1通路靶基因下调；3) 干细胞向T细胞的分化倾向；4) naïve B细胞数量下降。我们期待这些发现能在更多、更深入的研究中得到进一步验证，以便为预测CML患者的TFR提供更加可靠、精准的生物标志物，从而优化患者的治疗策略，提升治疗效果。 骨髓中的共同淋巴样祖细胞和B细胞亚群可预测慢性髓系白血病无治疗缓解的情况 O994 Common Lymphoid Progenitors and B Cell Subpopulations in the Bone Marrow Are Predictive of Treatment-Free Remission in Chronic Myeloid Leukemia 【滑动查看研究内容】 背景：DESTINY临床试验（NCT01804985）纳入了处于分子缓解期（MR4和MR3）的慢性期慢性髓性白血病（CP-CML）患者174名，这些患者正在接受伊马替尼、尼洛替尼或达沙替尼治疗，并尝试达到无治疗缓解（TFR）。该试验包括一个为期12个月的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）减量阶段，如果患者在减量后仍保持MR3，则随后停用TKI，并继续随访24个月。在36个月的终点时，MR4组和MR3组患者的TFR率分别为72%和36%。尽管已提出CML免疫特征的多项指标，但至今尚未确定能够准确预测TFR成功的生物标志物。 目的：利用DESTINY试验中TKI减量前即刻采集的患者骨髓（BM）单核细胞（MNCs），我们旨在量化多种干细胞/前体细胞和免疫效应细胞类型，识别能够预测TFR成功的免疫特征，并为尝试TFR的CP-CML患者开发预测性生物标志物。 方法：使用流式细胞术对DESTINY患者的BM-MNCs进行特征分析，以量化一系列免疫表型细胞群体。以复发/TFR作为二分类结局，构建单变量逻辑回归模型，并通过迭代将p<0.1的模型用于构建多变量逻辑回归模型。所有统计分析均使用RStudio（v.2023.09.0）和GraphPad Prism（v.9.4.1）进行。为评估分化能力，从BM-MNCs中分离的CD34+细胞与OP9或OP9-DL1基质细胞以及促进T、B或NK细胞分化的生长因子进行体外共培养。 结果：与持续TFR的患者（n=17；padj=0.005）相比，DESTINY试验中复发的患者（n=16）BM-MNCs中常见淋巴样祖细胞（CLPs；Lin-CD34+CD10+）的比例降低。然而，其他祖细胞群体，包括粒细胞-巨噬细胞祖细胞（GMPs）、共同髓系祖细胞（CMPs）和巨核细胞-红细胞祖细胞（MEPs），在Lin-群体中的数量未发生改变。对分离的CLPs（复发4例，TFR 4例）进行RNA测序，并通过基因集富集分析发现，与TFR患者相比，分子复发患者CLPs中mTORC1通路靶基因下调（FWER=0.04）。 此外，使用体外OP9/OP9-DL1共培养模型，我们发现DESTINY患者BM中分离的CD34+ MNCs在分子复发的患者中向T细胞（CD3+CD19-）分化的能力更高（P=0.049），但向NK细胞（CD3-CD56+）或B细胞（CD3-CD19+）分化的能力无显著差异。 然而，在DESTINY BM-MNCs中，总分化T细胞（CD3+CD19-）、NK细胞（CD3-CD56+）或B细胞（CD3-CD19+）的比例在结局组之间无差异（P=0.983、P=0.577和P=0.827，分别）。但结果表明，在随后复发的患者（复发12例；TFR 13例；padj=0.033）中，未成熟B细胞（CD3-CD19+IgD+CD27-CD38low）减少，而转换记忆B细胞（CD3-CD19+IgD-CD27+CD38lowIgMlow）与TFR患者相比增加（padj=0.031）。 单变量逻辑回归分析发现，BM中CLP的比例对TFR有正向预测作用（OR=1.73；P=0.048）。包含未成熟B细胞的群体（CD3-CD19+IgD+CD27-）和包含转换记忆B细胞的群体（CD3-CD19+IgD-CD27+）也具有预测价值（OR=8.71，P=0.051；OR=0.87，P=0.088；分别）。使用这些参数，通过迭代模型比较，开发了以包含未成熟B细胞的群体（OR=4.90）和CLPs（OR=1.61）为基础的多变量TFR预测模型；受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）=0.826（P=0.008）。 结论：数据表明，在接受TKI治疗并处于MR3/MR4时，BM中CLPs和IgD+CD27- B细胞数量的增加均是TFR成功的预测因素。此外，CLPs中mTORC1信号的下调与分子复发相关，并可能支撑CLP数量偏倚的生物学机制。为进一步了解尝试TFR的CML患者的免疫微环境，将进行更多的功能和转录组分析，以协助开发用于识别最有可能维持成功TFR患者的生物标志物。 朱焕玲 教授 四川大学华西医院血液科  主任医师，教授，硕士生导师 1985年毕业于华西医科大学，留校至今 加拿大哥伦比亚大学温哥华总医院访问学者，方向临床流式细胞诊断 中国免疫学会临床流式学会 常委 中国生物工程学会细胞分析专业委员会第一届常委 中国抗癌协会血液肿瘤专委会临床流式联盟第一届委员会委员 中华血液学会红细胞学组第七-九届委员 中华血液学会实验血液学组第十届委员 四川省血液医师协会 常委 四川省血液医疗质控中心第一届副主任 四川医学会第一届罕见病专业学组委员 成都市血液学会副主任委员 《中华血液学杂志》、《中华遗传学杂志》、《中华医学杂志》、《四川大学学报医学版》、《国际输血与血液学杂志》通讯编委。 中华食品药品监督管理局专家库成员 四川省、成都市医疗事故鉴定专家库成员 （来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

//   · 奥雷巴替尼连续7年入选ASH年会口头报告； · 克服TKI耐药的海外长期随访数据公开； · 奥雷巴替尼向更前线治疗挺进； · 首次公开奥雷巴替尼和APG-2575联合用药的数据； · 力图攻克维奈克拉未拿下的适应症。 作为国际权威学术会议的常客，在今年的美国血液学会（ASH）年会上，亚盛医药的2款拳头产品奥雷巴替尼（耐立克）和APG-2575各获一项口头报告。这是奥雷巴替尼的临床进展连续第7年入选ASH年会口头报告，在本土创新药中实属罕见，APG-2575则是连续第3年入选。此外，连同另外2款候选产品APG-2449和APG-5918，亚盛医药有多项临床和临床前进展入选并进行展示。 包括首次公开的奥雷巴替尼和APG-2575联合用药数据在内，多项海内外研究透露了亚盛医药管线开发的新进展，其针对血液疾病产品开发的全球化进程又迈进了一大步。 克服TKI耐药的海外长期随访数据 当前，在慢性髓细胞白血病（CML）治疗中，患者对TKI耐药和不耐受仍是全球性的挑战。而第三代BCR-ABL TKI产品奥雷巴替尼有望满足这部分患者的迫切需求。在国内，奥雷巴替尼是首个获批上市的第三代BCR-ABL抑制剂，已获批用于治疗任何TKI耐药、并伴有T315I突变的慢性期慢性髓细胞白血病（CP-CML）或CML加速期（AP-CML）成年患者，以及对一代和二代TKI耐药和/或不耐受的CP-CML成年患者。 在今年的ASH上，亚盛医药披露了奥雷巴替尼针对经深度治疗的CP-CML美国 Ib期临床研究1.5年随访的最新数据。数据显示，奥雷巴替尼在前期经过深度治疗的CP-CML患者中显示出显著、持久而稳定的抗白血病活性，并可克服患者对ponatinib和asciminib（STAMP抑制剂）的耐药/不耐受，同时具有良好的耐受性。 “取得这样的结果可能源于其对多种突变的广泛覆盖（泛BCR::ABL1激酶域）。在迄今为止的研究中，与其它已获批的TKI和asciminib相比，奥雷巴替尼对于存在复合突变的患者的敏感度更高，疗效也更佳。”该研究的主要研究者（PI）、美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心白血病科的Elias Jabbour教授解释说。 安全性方面，在TKI药物的治疗中，一些二代和三代TKI药物常会由于动脉闭塞事件（AOE）导致剂量受限。例如，ponatinib就曾因类似问题被FDA在说明书中增加了黑框警示。 而根据此次披露的奥雷巴替尼最新随访数据，与治疗相关的动脉栓塞的发生率较低，且均为轻度或中度（1或2级）。海外患者使用奥雷巴替尼后没有增加患者出现血管相关不良事件的概率。同时在ponatinib和asciminib不耐受/耐药患者中使用奥雷巴替尼，也不会对安全性造成额外影响。 该研究在起初样本量较小的时候，即入选了2022年ASH的口头报告。此次更大样本量的长期随访数据，进一步更新了对奥雷巴替尼克服TKI耐药潜力的认识。 今年11月，该研究结果在JAMA Oncology上发表，进一步体现国际血液学界对奥雷巴替尼在全球层面竞争潜力的认可。此外，今年1月，奥雷巴替尼还被美国国立综合癌症网络（NCCN）纳入其最新的CML患者治疗指南。 值得一提的还有，奥雷巴替尼获得了来自竞争对手武田的认可。今年6月，亚盛医药与武田就奥雷巴替尼签署了一项独家选择权事宜。一旦行使选择权，武田将获得开发及商业化奥雷巴替尼的海外权利许可。 目前，奥雷巴替尼针对反复经治的CP-CML的注册III期研究已获得美国FDA的批准，正在进行患者招募。ASH上这项研究结果的发布为后续注册III期研究的顺利进行奠定了良好基础。 向二线治疗挺进 在国内，奥雷巴替尼针对一代和二代TKI耐药和/或不耐受的CP-CML成年患者的新增适应症成功纳入了2024年新版国家医保药品目录。基于奥雷巴替尼在既往临床实践中展现的潜力，亚盛医药计划进一步将其向前线治疗推进。 目前，三代TKI二线治疗CP-CML的临床研究还比较少见。ASH年会上，华中科技大学同济医学院附属协和医院的黎纬明教授作为PI，口头报告了一项在国内开展的奥雷巴替尼二线治疗CP-CML患者的临床研究数据，该研究针对的是既往使用过一种TKI治疗后耐药或不耐受（包括伊马替尼、氟马替尼、尼洛替尼及达沙替尼等）的CP-CML患者。 黎纬明教授在ASH现场进行口头报告 研究结果显示，截至数据截止日期，74.1%（20/27）的患者达到了CCyR（完全细胞遗传学反应），40.6%（13/32）的患者达到了MMR（主要分子学反应）。在33例可评估疗效的患者中，一线接受二代TKI治疗的患者的CCyR率为78.9%（15/19），MMR率为43.5%（10/23）；一线接受伊马替尼治疗的患者的CCyR率为50%（4/8），MMR率为33.3%（3/9）。 该研究首次证实，奥雷巴替尼作为二线治疗药物，在治疗一线一代或二代TKIs耐药或不耐受的CP-CML患者中，展现出显著的疗效和良好的耐受性，其有望成为这些患者二线治疗的有效和安全选择。 黎纬明教授建议：“基于研究结果来看，对于一线治疗未能达到理想疗效的患者，尽早转换到三代TKI可能是合理选择。转换时机应考虑患者具体情况，包括耐药性发展速度、不良反应严重程度及整体健康状况。对于一线治疗后迅速出现耐药性或严重不良反应的患者，可能需要更早考虑转换到三代TKI。“ 同维奈克拉的研发竞赛 APG-2575是首个在国内提交NDA的国产原研Bcl-2抑制剂，其针对难治性/复发慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤新药上市申请于今年11月获CDE受理，并被纳入优先审评。目前针对该适应症的全球注册III期临床研究也正在入组中。 继维奈克拉之后，APG-2575有望成为全球第二个上市的BCL-2抑制剂。而双方的研发竞赛早已开始。 ASH年会上，梅奥医学中心的Sikander Ailawadhi教授作为PI，口头报告了一项APG-2575联合“泊马度胺+地塞米松”或“达雷妥尤单抗+来那度胺+地塞米松”用于复发/难治性多发性骨髓瘤或免疫球蛋白轻链（AL）淀粉样变性患者的I/II期临床研究。 Sikander Ailawadhi教授在ASH现场进行口头报告。 研究结果显示，在既往接受过多线治疗的36例可评估患者中，总缓解率（ORR）达63.9%，非常好的部分缓解（VGPR）率达30.6%，中位无进展生存期（PFS）高达9.7月。在安全性方面，APG-2575在800~1200mg剂量下与其他药物联用时仍呈现出良好的耐受性，且均未发生药物相互作用（DDI）。这是第一个Bcl-2抑制剂在高剂量下长时间使用的研究报告。 另一项在壁报中展示的研究结果显示，APG-2575联合阿扎胞苷在高危初治或复发/难治性骨髓增生异常综合征患者治疗中呈现良好的有效性和耐受性，ORR达75%，且没有病人因毒性不耐受出组。 而目前，维奈克拉尚未攻克骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤。 在Bcl-2的主战场慢性淋巴细胞白血病，维奈克拉的上市为治疗带来了重要突破，但为减轻肿瘤溶解综合征和DDI风险而进行的5周剂量剂量递增给药的治疗方式还有待优化。而由于APG-2575的半衰期更短，其可以做到每日剂量递增给药。 此次公布的研究数据也显示了APG-2575在复发/难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者中的单药和联合治疗潜力，尤其显示了APG-2575联合阿可替尼对既往接受过维奈克拉治疗的患者有效，包括在维奈克拉治疗中进展、不耐受及难治的患者。此外，在接受单药和联合治疗的患者中均未观察到DDI及新的安全性问题。 ASH年会上，亚盛医药还首次披露了奥雷巴替尼和APG-2575联合疗法的临床研究数据。该I期临床研究的初步数据表明，奥雷巴替尼联合APG-2575有潜力为复发/难治性费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（R/R Ph+ ALL）患儿提供一种安全且有效的治疗选择。该方案在无需强化疗或免疫治疗的情况下，实现了83.3%的CR率和71.4%的MRD转阴率。 以上提到的几种疾病，目前均存在较大的未满足临床需求。例如，高危MDS的标准治疗去甲基化药物（HMAs；阿扎胞苷和地西他滨）的临床疗效欠佳，HMA治疗失败/耐药的MDS患者的预后很差。许多AL淀粉样变性患者在接受标准的三联或四联疗法后会出现复发。而R/R Ph+ ALL儿童患者目前还没有有效的治疗选择。 总体来看，亚盛医药在此次ASH年会上展示的多项相关研究数据体现了其产品在国际血液肿瘤领域的差异化优势，将进一步助力其加快在海内外的上市和商业化进程。 编辑 | 姚嘉 yao.jia@PharmaDJ.com  总第2273期 访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看 www.PharmaDJ.com