Asciminib Hydrochloride

尽管治疗1型强直性肌营养不良症的候选药物del-desiran在关键性3期研究中失败，导致诺华第三季度净利润同比下滑70%，公司仍上调了全年核心营业利润指引。 诺华表示，重点品牌和新上市产品的增长抵消了仿制药带来的销售侵蚀，叠加生产效率提升，推动了季度业绩表现。 10月27日，诺华公布，delpacibart etedesiran（del-desiran）上月在1型强直性肌营养不良症（DM1）患者中开展的关键性研究未能取得成功，导致公司在第三季度计提19亿美元减值费用。受此影响，公司当季净利润同比下降70%，至12亿美元。https://mp.weixin.qq.com/s/IhxfNzJB8kkKbsGzgTwIxA 同期，诺华整体销售额同比增长4%，达到145亿美元，主要受重点药物表现推动。 诺华首席执行官Vas Narasimhan表示，尽管del-desiran在DM1研究中的结果未达预期，但数据中仍显示出临床活性，公司正在评估该药后续的开发路径。他解释称，此次减值反映了将del-desiran推向市场所需的额外时间和资源。 Narasimhan表示，不应过度解读这些数字，公司目前仍认为，最终要让患者用上这款药物，可能还需要开展另一项III期研究，但具体时间安排尚未确定。 del-desiran是诺华通过以120亿美元收购Avidity Biosciences获得的三款抗体-寡核苷酸偶联物（AOC）药物之一，此前被视为具有重磅药物潜力的候选产品。 该药在3期HARBOR研究中未能成功后，诺华股价下跌13%。此后，一名主要股东呼吁改组公司董事会，以改善公司治理，尤其是并购交易方面的治理机制。诺华仍看好Avidity收购及并购战略 尽管del-desiran遭遇挫折，Narasimhan仍对诺华的收购战略保持信心。他指出，Avidity交易还包括用于治疗杜氏肌营养不良症和面肩肱型肌营养不良症的潜力AOC疗法。 Narasimhan表示，公司不需要改变并购战略，并指出药物研发过程中出现挫折并不罕见。他认为，部分市场参与者对del-desiran研究失败的反应过度。上调全年核心营业利润指引 诺华同时上调了全年核心营业利润指引。目前，公司预计全年核心营业利润按固定汇率计算将实现低个位数增长。此前，公司预计该指标将出现低个位数下降。 公司维持此前对全年销售额的预测，即按固定汇率计算实现低个位数增长。 Narasimhan解释称，第三季度重点品牌和新上市产品的表现超过了仿制药带来的销售侵蚀；结合生产效率提升，公司实现了强劲的利润表现，因此上调全年指引。多款重点药物实现双位数增长 第三季度，诺华多款重点药物销售额实现增长： Kisqali（瑞波西利）： 销售额同比增长37%，达到18亿美元。 Kesimpta（奥法妥木单抗）： 销售额同比增长21%，达到15亿美元。 Scemblix（阿思尼布）： 销售额同比增长66%，达到5.93亿美元。 Leqvio（英克司兰）： 销售额同比增长64%，达到5.06亿美元。 来源：诺华 #抗体寡核苷酸偶联物 #诺华

撰文丨易 激酶抑制剂是最早也是最大的靶向抗癌药物家族之一，自2001年伊马替尼获批治疗BCR::ABL1融合基因驱动的慢性粒细胞白血病以来，已有数十种药物进入临床。然而，传统抑制剂依靠单一高度保守的ATP结合口袋内的有限分子相互作用发挥效力，效力与选择性此消彼长，脱靶毒性与耐药突变始终限制其临床价值。以ABL1为例，第三代抑制剂普纳替尼（ponatinib）能克服包括T315I在内的多数单点耐药突变，却因脱靶抑制VEGFR与FGFR等激酶而带有心血管事件的黑框警告；变构抑制剂阿西米尼（asciminib）选择性优异，但对耐药突变效力偏弱，且对E255V/T315I等复合突变无效。双位点（bitopic）抑制剂通过连接臂把两个配体拴在一起，同时占据同一靶蛋白的两个位点，理论上可凭借亲合力效应兼得效力与选择性，但其设计参数如何决定活性，此前缺乏系统认识。 近日，美国加州大学旧金山分校的Kevan M. Shokat与Kevin Lou团队在Nature期刊发表题为A design approach for bitopic kinase inhibitors”的研究论文，以ABL1与EGFR为模型系统梳理了双位点抑制剂的设计原则，并据此开发出双位点ABL1抑制剂PonatiLink-2，该分子在保持对耐药突变强效抑制的同时显著扩大了治疗窗口，在BCR::ABL1驱动的白血病小鼠模型中优于现有临床方案。 研究团队合成了三个系列的双位点ABL1抑制剂，分别以达沙替尼或普纳替尼为活性位点配体、以阿西米尼为变构位点配体，用不同长度的PEG连接臂拴接，系统变化活性位点配体选择、连接位点向量与连接臂长度三个参数。为解释系列间的效力差异，团队用NanoBRET方法在活细胞中测量活性位点配体对变构位点荧光示踪剂结合的影响，发现不同配体与阿西米尼之间存在从负到正的协同性谱，普纳替尼的负协同性明显弱于达沙替尼，这解释了普纳替尼系列双位化合物效力更强的原因。此外，团队用全原子分子动力学模拟量化结合状态下连接臂的构象涨落，发现连接臂涨落幅度与效力正相关，说明足够长且取向合理的连接臂能让双位点抑制剂在同时占据两个位点的同时保持连接臂相对自由，降低结合的熵代价；连接臂过长则损害细胞渗透性，生化效力与细胞效力之间存在权衡。 为验证该思路的普适性，团队将同样的策略用于EGFR，把共价抑制剂奥希替尼与变构抑制剂RO7304898用溶剂暴露的长连接臂连接。完整蛋白质谱显示，连接臂短到无法同时占据同一位点两个口袋的化合物标记EGFR更慢，而长度足够的化合物标记更快，优化连接化学后的OsimertiLink-2在EGFR突变驱动的H1975细胞中表现出比奥希替尼更大的最大抑制幅度，而对KRAS突变驱动的A549细胞几乎没有毒性，证明单蛋白上的双位点结合是此类分子活性的关键。 针对临床耐药问题，研究团队构建了覆盖BCR::ABL1 SH3、SH2与激酶域几乎全部单氨基酸替换的饱和突变细胞池，普纳替尼或阿西米尼单药在临床可达浓度下均无法抑制突变池生长，两药联合可以，而PonatiLink-2在1 μM浓度下即可抑制突变池生长。在单个临床耐药突变细胞系中，E255V/T315I与T315M使普纳替尼的半数抑制浓度分别升高79倍与33倍，却只使PonatiLink-2升高5.8倍与4.7倍；对阿西米尼高度耐药的V468F也只使PonatiLink-2升高4.4倍，只有同时破坏两个结合位点的复合突变才能让PonatiLink-2失效，说明其按预期机制靶向ABL1。 在386种人源激酶的选择性筛选中，普纳替尼与阿西米尼联合用药抑制了39种激酶，包括被认为介导普纳替尼血管毒性的FLT、VEGFR、PDGFR与FGFR家族，而PonatiLink-2除其本身也靶向的ABL2外没有任何脱靶激酶被抑制超过38%。在覆盖数百种癌细胞系的PRISM筛选中，PonatiLink-2对非ABL1依赖细胞系几乎无毒性，最高浓度下的中位细胞活力为97%，而普纳替尼仅26%。在人脐静脉内皮细胞模型中，PonatiLink-2相对白血病细胞的治疗窗口达到9100倍，而普纳替尼仅为120至140倍；对人外周血单个核细胞14天的处理中，PonatiLink-2在最高测试浓度仍表现出极低的造血毒性。 最后，团队在两种小鼠模型中检验疗效。在野生型BCR::ABL1移植瘤模型中，达沙替尼单药停药后仅使8只小鼠中的4只获得持久缓解，联用PonatiLink-2后8只全部持久缓解；在普纳替尼耐药的E255V/T315I模型中，大剂量普纳替尼不能显著延长到达肿瘤终点的时间，PonatiLink-2则在整个给药期内没有小鼠到达终点。药代动力学显示PonatiLink-2的谷浓度超过其对耐药细胞半数抑制浓度的250倍，而普纳替尼的谷浓度低于其半数抑制浓度，提示PonatiLink-2以更高且持续的系统暴露换取扩大的治疗窗口。唯一一例在治疗中生长的耐药肿瘤携带阿西米尼结合位点的双重新发突变，提示逃逸路径存在但单个位点的突变仍不足以抵抗双位抑制。 综上所述，这项工作把双位点抑制剂的设计从经验推向原则，明确了配体协同性与连接臂构象熵这两个可操作的设计维度，并产出在效力、耐药覆盖与安全性上优于现有联合方案的候选药物PonatiLink-2，为BCR::ABL1驱动的白血病以及更广泛的激酶靶点提供了新的药物设计范式。 原文链接： https://doi.org/10.1038/s41586-026-11056-8 制版人： 十一 学术合作组织 （*排名不分先后） 战略合作伙伴 （*排名不分先后） · 推荐直播 · 转载须知 【原创文章】BioArt原创文章，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，所刊登的所有作品的著作权均为BioArt所拥有。BioArt保留所有法定权利，违者必究。 BioArt Med Plants 人才招聘 点击主页推荐活动 关注更多最新活动！