Asciminib Hydrochloride

Nature Reviews Drug Discovery · 综述深度解读给细胞因子的“总闸”装上新阀门：JAK-STAT 通路的药物靶向——新概念与新适应症 Pharmacological targeting of the JAK-STAT pathway: new concepts and emerging indications Teemu P. Haikarainen、Anniina T. Virtanen、Benjamin F. Cravatt、Olli Silvennoinen（通讯：T. P. Haikarainen 与 O. Silvennoinen，坦佩雷大学） Nature Reviews Drug Discovery, 25 (2026) 268–289 · 2026-01-05 在线 · DOI: 10.1038/s41573-025-01336-9 题目：Pharmacological targeting of the JAK-STAT pathway: new concepts and emerging indications（JAK-STAT 通路的药物靶向：新概念与新适应症） 期刊：Nature Reviews Drug Discovery, 25 (2026) 268–289（2026-01-05 在线；DOI: 10.1038/s41573-025-01336-9） 作者单位：坦佩雷大学医学院与健康技术学院、Fimlab 实验室（芬兰坦佩雷）；Scripps 研究所（美国拉霍亚）；赫尔辛基大学 HiLIFE 生命科学研究所（芬兰赫尔辛基） 文章脉络：这是一篇重磅综述——15 个 JAK 抑制剂已获批上市、STAT 抑制剂却无一上岸，作者系统盘点了这条通路的药物开发现状：从 I 型抑制剂的“选择性错觉”，到 II 型抑制剂、假激酶域变构、PROTAC 降解剂等新概念，再到 1 型糖尿病、神经炎症、癌症等新适应症的临床进展。 📌 一句话看懂 约 60 种细胞因子把信号从膜外传进细胞核，靠的是 4 个 JAK + 7 个 STAT 的接力——这条通路一旦失调，从自免疫病到骨髓增殖性肿瘤都会找上门。如今 15 个 JAK 抑制剂已经上市，但黑框警告（重大心脏事件、血栓、肿瘤风险）把它们的应用卡住了脖子；STAT 抑制剂更是至今无一获批。这篇综述讲的就是“下一代药”怎么破局：别再死磕 ATP 口袋——II 型抑制剂锁死非活性构象、变构抑制剂掐住假激酶域、PROTAC 直接把蛋白拆掉；STAT 一侧，SH2 与 DNA 结合域双线开战，STAT3/5/6 降解剂已率先冲进临床试验。 ▍本综述行文路线图 起点：JAK 抑制剂叫好不叫座——疗效显著却背着黑框警告，STAT 抑制剂 20 年无一上岸；新药开发必须换思路 ▼ 通路与武器库 约 60 种细胞因子 × 4 JAK × 7 STAT抗体 / 小分子 / 降解剂 / 肽四类模态结构域逐一盘点可成药位点 JAK 抑制剂进化 15 个上市药 + 400 余项在研试验I 型选择性质疑 → II 型 / 假激酶域变构PROTAC 降解剂另辟蹊径 STAT 与新适应症 SH2 与 DBD 双战场 + 降解剂破局T1D / 乳糜泻 / 神经炎症 / 癌症瘙痒性皮肤病 / JDM / 巨细胞动脉炎 ▼ 结论：跳出 ATP 口袋——变构、假激酶域与蛋白降解是下一代 JAK-STAT 药物的三大主线；新适应症的关键在于匹配疾病特异的细胞因子环境与药物选择性 1研究背景：一条通路撑起的药物版图 I/II 型细胞因子受体自己没有激酶活性，全靠挂在受体胞内段上的 JAK 家族（JAK1、JAK2、JAK3、TYK2）接力：细胞因子结合 → 受体二聚化 → JAK 反式磷酸化激活 → 受体酪氨酸被磷酸化、招募 STAT → STAT 二聚化入核启动转录。大约 60 种细胞因子与激素走这条“总闸”进核，掌管免疫、造血、增殖与凋亡。 • 通路失调的代价巨大：JAK2 V617F 突变驱动 95% 的真性红细胞增多症和过半的原发性血小板增多症/骨髓纤维化；JAK1 功能获得突变导致 JAACD 综合征（自身免疫、特应性、结肠炎、皮炎）；STAT3/STAT5 是多种肿瘤的致癌驱动； • 药物端的战果：15 个 JAK 抑制剂已获批，覆盖 MPN、移植物抗宿主病、自免疫病、特应性皮炎、斑秃乃至新冠，另有十余个抑制剂在 400 多项临床试验中推进； • 但天花板也很明显：自身免疫病患者仅约半数获得长期缓解，血液科适应症也达不到分子缓解；FDA 已就感染、心血管事件、血栓与肿瘤风险发出黑框警告（MPN 适应症暂不适用）； • STAT 一侧更艰难：转录因子缺乏明显的抑制剂结合口袋，二十年开发至今无一获批——但降解剂等新模态正带来转机。 小结：疗效够、安全性不够、STAT 无药可用——这就是 JAK-STAT 药物开发的现状，也是这篇综述要回答的三个问题。 2一张图看懂通路与四类抑制模态 综述第一张主图把“能下手的部位”全部标了出来：从胞外抗体、到胞内 JAK 小分子与降解剂、再到核内 STAT 抑制剂，四个层级各有各的打法： • 抗体层：tocilizumab（IL-6R，类风湿关节炎）、ustekinumab（IL-12/23，银屑病与克罗恩病）、dupilumab（IL-4Rα，特应性皮炎与哮喘）——单点精准但只能堵一种细胞因子； • JAK 小分子层：口服、胞内、一次封锁多条细胞因子信号——“广谱”是疗效来源也是副作用来源； • 降解剂层：PROTAC 把 JAK 与 E3 连接酶拉到一起，泛素化后送进蛋白酶体直接销毁； • STAT 层：直接抑制或降解转录因子本身，绕开上游的所有代偿。 小结：JAK 的四个成员分工明确——JAK1 管炎症免疫、JAK2 管髓系造血、JAK3 管淋巴细胞发育、TYK2 管炎症信号；谁被抑制、抑制多深，决定了疗效与副作用的整个盘子。 图 1 ｜ JAK-STAT 通路及其抑制。a 经 JAK-STAT 通路的信号转导与不同抑制模态。b 信号转导中的细胞因子-JAK 配对。c JAK 与 STAT 的结构域总览及针对两者的抑制剂设计，不同抑制剂模态的研发阶段与靶向结构域均已标注。DBD，DNA 结合域；KD，激酶域；LD，连接域；PKD，假激酶域；TAD，反式激活域；TYK2，酪氨酸激酶 2。 315 个上市药的批准时间线：一条不断加速的赛道 从 2011 年 ruxolitinib 为骨髓纤维化打响第一枪，到 2024 年一年之内 4 个新药获批，JAK 抑制剂的批准节奏越来越快： • FDA 线：2011 ruxolitinib（JAK1/2，MF）→ 2012 tofacitinib（JAK1/3/2，RA）→ 2018 baricitinib（JAK1/2，RA）→ 2019 upadacitinib 与 fedratinib → 2021 filgotinib、abrocitinib → 2022 pacritinib 与 deucravacitinib（TYK2，首个假激酶域变构抑制剂）→ 2023 ritlecitinib（JAK3，共价结合）与 momelotinib → 2024 deuruxolitinib（斑秃）； • EMA 线节奏略后但基本同步；中国在 2024 年批准了 golidocitinib（JAK1 高选择性）用于外周 T 细胞淋巴瘤——这也是首个获批用于实体/淋巴系统恶性肿瘤的 JAK 抑制剂； • 括号里的靶点标注都是基于体外评估的主要 JAK 靶点——这正是下文“选择性错觉”的伏笔：体外选择性 ≠ 临床行为。 小结：15 个上市药的靶点组合几乎覆盖了 JAK 家族的全部排列组合——但“多靶点广谱”与“单靶点精准”的路线之争，才刚刚开始。 图 2 ｜ JAK 抑制剂的 FDA/EMA 批准时间线。Golidocitinib 仅在中国获批。括号内为基于体外评估的主要 JAK 靶点。AA，斑秃；AD，特应性皮炎；AS，强直性脊柱炎；CD，克罗恩病；GCA，巨细胞动脉炎；GVHD，移植物抗宿主病；JIA，幼年特发性关节炎；MF，骨髓纤维化；PsA，银屑病关节炎；PV，真性红细胞增多症；RA，类风湿关节炎；SpA，脊柱关节炎；EMA，欧洲药品管理局；FDA，美国食品药品监督管理局；TYK2，酪氨酸激酶 2；UC，溃疡性结肠炎。 4I 型抑制剂的“选择性错觉”：结构看着像，临床差得多 15 个上市药里 14 个靶向激酶域（KD）的 ATP 口袋、属于 I 型抑制剂。晶体结构显示各 JAK 的 ATP 口袋高度保守，选择性天然受限：tofacitinib 与所有 JAK 的结合姿态几乎一模一样；peficitinib 虽在 JAK1 中发生翻转，铰链区氢键仍完全相同。唯一的例外是 ritlecitinib——它利用铰链末端一个非保守半胱氨酸（Cys909）共价结合，几乎不抑制其他 JAK。 Box 1 配图 ｜ JAK 激酶域抑制剂的结合模式。tofacitinib 与 peficitinib 同全部 JAK 激酶域（KD）复合物的结构洞察证明了口袋的高度保守性、凸显了 KD 靶向抑制剂实现高选择性的困难：tofacitinib 与所有 JAK 形成相同的结合姿态（结构叠合展示），peficitinib 因与结合位点取向的差异逐个展示。铰链区非保守残基已高亮。 更麻烦的是，体外选择性和临床行为并不对应。综述用整个 Box 2 罗列原因：KD 同源性太高、JAK 常以异二聚体工作（抑制一个等于动多条通路）、选择性随剂量漂移、细胞类型背景各异、检测方法本身就能改变结论——最终，安全性与疗效由药代、细胞因子环境和患者遗传背景共同决定。 另一些“脱靶”反而成了治疗优势：fedratinib 兼制 FLT3 与 BRD4（都参与 MF 发病）；momelotinib 与 pacritinib 都抑制 ACVR1——下调铁调素、改善铁动员与红细胞生成，因此合并贫血的 MF 患者有了针对性选择；pacritinib 因骨髓抑制轻，还适用于血小板低的 MF 患者。 小结：在 JAK 抑制剂的世界里，“更选择性”未必等于“更好药”——真正要匹配的是疾病的细胞因子环境，而不是激酶面板上的数字。 5新概念一：跳出 ATP 口袋——II 型抑制剂与假激酶域变构 综述把“下一代”路线分成两条：换结合模式与换结构域。 • II 型抑制剂：同样锚在铰链区、但伸进 DFG 基序翻转后暴露的毗邻疏水口袋，把激酶锁在非活性构象——能逆转 I 型抑制剂诱导的 JAK2 信号持久化、降低突变等位基因负荷。十年前就有概念验证（BBT594 → CHZ868），如今 Ajax Therapeutics 的 AJ1-11095 已进入 MF 的 I 期临床； • 假激酶域（PKD）变构：JAK 的 PKD 也有 ATP 口袋、且致病突变高度富集于此。deucravacitinib（TYK2 PKD，Ki 0.02 nM）是唯一上市样本——疗效好、感染率低、无黑框警告；它的成功引爆了赛道：Takeda 的 zasocitinib（TAK-279，3.8 pM 级亲和力、不结合 JAK1）正推进 PsA/CD/UC 的 III 期； • 共价变构：半胱氨酸导向的化学蛋白质组学发现了 JAK1 C817 / TYK2 C838 这对 JAK2/JAK3 没有的半胱氨酸，先导物 VVD-118313 高选择性地抑制 JAK1 而对 TYK2 是“沉默配体”——变构口袋与 BCR-ABL 的 asciminib 口袋结构同源，提示变构策略或可推广到整个激酶家族； • 此外，激酶抑制剂按结合方式分为六型（Box 4）：I 型（活性构象 ATP 口袋，例 tofacitinib）、II 型（DFG-out，例 AJ1-11095）、III 型（ATP 口袋旁变构）、IV 型（远端变构，例 VVD-118313）、V 型（双价，JAK 暂无）、VI 型（共价，例 ritlecitinib）。 Box 4 配图 ｜ 激酶抑制剂的分类。I 型：结合活性构象的 ATP 口袋（例 tofacitinib）；II 型：结合非活性构象并伸入 DFG-out 毗邻疏水口袋（例 AJ1-11095）；III 型：结合 ATP 口袋旁的变构位点；IV 型：结合远离 ATP 口袋的远端变构位点（例 VVD-118313）；V 型：双价抑制剂同时结合两个位点（JAK 家族暂无）；VI 型：共价不可逆结合（例 ritlecitinib）。图中显示激酶域（KD）的抑制剂结合口袋与激活环构象。 小结：deucravacitinib 证明了“假激酶域可成药”且安全性更好；II 型、共价变构紧随其后——JAK 抑制剂的下一个十年，比拼的是结合模式，而不只是亲和力。 6新概念二：别抑制了，直接拆掉——JAK 降解剂与联合疗法 I 型抑制剂有个老大难：停药后的“ruxolitinib 停药综合征”——细胞因子风暴卷土重来；长期用药还会锁定 JAK2 激活环的磷酸化活性态。降解剂提供了釜底抽薪的选项：PROTAC 一头连 JAK 配体、一头连 E3 连接酶配体，把 JAK 拉去蛋白酶体销毁。 • 首个概念验证用 ruxolitinib/baricitinib 做弹头、连接 CRBN 配体（pomalidomide/thalidomide），所得 PROTAC 高效降解 JAK2、抑制 Ph-like ALL 细胞系与异种移植瘤生长； • 换用苯基戊二酰亚胺（PG）连接臂可显著减少 GSPT1/IKZF1 脱靶降解，得到 JAK2/3 选择性降解剂；外用制剂在特应性皮炎模型中优于 ruxolitinib 乳膏； • momelotinib、deucravacitinib 衍生的降解剂也已见报道，但尚无一个 JAK 降解剂进入临床——先导化合物到成药的转化仍是硬骨头； • MPN 的另一条务实路线是联合疗法（Box 3）：ruxolitinib 联 BET 抑制剂 pelabresib（MANIFEST-2 III 期，脾体积与骨髓纤维化逆转更优）、联 XPO1 抑制剂 selinexor（XPORT-MF-034）、联 MDM2 抑制剂 navtemadlin（POIESIS III 期）——毕竟单药治疗 3 年内超过 70% 的患者会耐药。 小结：抑制是“踩刹车”，降解是“拆发动机”——后者顺带解决了非催化的骨架功能与停药反弹，但成药性仍是最大门槛。 图 3 ｜ JAK 抑制剂与降解剂。a 已批准 JAK 抑制剂在 ATP 口袋中的取向（仅展示已有 X 射线晶体结构解析的药物），虚线为将化合物锚定于激酶铰链区的氢键。b 蛋白酶体靶向嵌合体（PROTAC）降解 JAK 的策略：PROTAC 为异双功能分子，由 JAK 结合部分连接 E3 连接酶结合部分，拉近 JAK 与 E3 连接酶后促发泛素转移、经蛋白酶体降解。c 两种 JAK 降解剂的化学结构：基于 ruxolitinib 的 JAK2 降解剂连接 CRBN 配体泊马度胺（左）；基于 baricitinib 的 JAK2 降解剂连接 CRBN 结合部分沙利度胺（右）。G-loop，富甘氨酸环。 7靶向 STAT：从“不可成药”到 SH2 与 DBD 双战场 STAT 是转录因子，历史上被视为“不可成药”——没有深深的口袋，要拆的全是蛋白-蛋白与蛋白-DNA 相互作用。二十年摸索下来，真正能下手的结构域只剩两个：SH2 域的磷酸酪氨酸口袋（阻断二聚化）与 DNA 结合域 DBD（直接掐断转录）。 图 4 ｜ 用小分子靶向 STAT。a STAT 二聚体 DNA 结合模式概览：STAT6 可结晶核心片段与双链 DNA 结合 [PDB:4Y5W]，一个 STAT 单体为灰色、另一个按各结构域着色。b 经 SH2 域抑制 STAT 的结构基础：STAT3（品红）-小分子抑制剂（青色）复合物 [PDB:6NUQ] 与 STAT6 SH2 二聚体（黄色）[PDB:4Y5W] 叠合——化合物占据磷酸酪氨酸口袋、阻止 STAT 二聚化（上）；化合物结构，非可裂解的磷酰二氟甲基以橙色标注（下）。c STAT6 肽模拟物前药结构：膦酸根的负电荷由羧酸酯酶可裂解的特戊酰氧甲基（POM；橙色）遮蔽，入胞后水解释放。d 靶向 STAT3 DNA 结合域（DBD）的抑制剂结构。ND，N 端域；CCD，卷曲螺旋域；DBD，DNA 结合域；LD，连接域；SH2，SH2 域；TAD，反式激活域。 • SH2 前线：早期 STAT3 膦酸肽前药证明了原理；小分子阵营里 Otsuka 的 OPB 系列止步 I 期（疗效与毒性受限），最靠前的是虚拟筛选得到的 TTI-101——I 期实体瘤单药耐受良好（12% 部分缓解、41% 疾病稳定），肝癌 II 期在跑；Recludix 的 REX-8756（STAT6 SH2 高选择性）在过敏炎症模型里拿出“生物制剂级”疗效、正走向临床； • DBD 前线：decoy 寡核苷酸模拟 STAT3 应答元件Competitively 抢占启动子，环化版本改善了稳定性；小分子 inS3-54 → inS3-54A18 在肺癌模型里压制 STAT3 靶基因与转移；Vividion 的 VVD-130850 结合一个未公开的变构口袋、直接抑制 DNA 结合，已进入 I 期（NCT06188208）； • 非常规靶点：niclosamide（FDA 批准的驱虫药）阻断 STAT3 磷酸化与入核但不占 SH2 口袋；WP1066（咖啡酸衍生物）正做胶质母细胞瘤 II 期；最“资深”的 napabucasin 走过多个 III 期却在 BRIGHTER 试验里未改善总生存——机制与人群选择的教训写进了整段讨论； • SH2 路线的天花板：STAT 家族 SH2 域同源性高、人类蛋白质组还有 120 多个 SH2 域等着脱靶；更根本的是——未磷酸化的单体 STAT 仍有转录活性（经 NF-κB 或直接调控 MET/MRAS），只堵二聚化未必够用。 小结：SH2 管“经典功能”、DBD 管“包括非经典在内的一切”——两条战线互补，才可能把 STAT 按死。 8STAT 降解剂：二十年来最被看好的新模态 既然磷酸化状态靠不住，那就把蛋白整个删掉。PROTAC 给 STAT 靶向带来了范式转变——同时清除磷酸化与非磷酸化两种形态，绕开代偿信号： • STAT3：结构导向设计的 SD-36（连接 CRBN 配体来那度胺）在 AML 与间变大细胞淋巴瘤模型里实现完全持久的肿瘤消退；基于天然产物川楝素的 TSM-1 纳摩尔亲和降解 STAT3；最靠前的 Kymera 的 KT-333 已完成 I 期（淋巴瘤、T 细胞白血病与实体瘤，NCT05225584）； • STAT5：AK-2292 由高亲和力 SH2 配体衍生，对其他 STAT 与数千种非 STAT 蛋白几乎无脱靶，慢性髓系白血病异种移植模型剂量依赖性缩瘤； • STAT6：首个高选择性 STAT6 降解剂 AK-1690 达到纳摩尔降解效力，与 STAT6 的共晶结构给后续优化提供了蓝图； • DNA-PROTAC：把降解配体接在 STAT3 特异双链寡核苷酸上，借 STAT3 自己的 DNA 结合序列定位——两项近期研究均实现选择性 STAT3 降解并压制异种移植瘤； • 综述判断：STAT 降解剂是 STAT 靶向最有希望的治疗模态，在肿瘤学与免疫学中的潜力正在快速兑现。 小结：对“不可成药”的转录因子，降解给了第二次机会——KT-333 们能否把 STAT 靶向第一次带过上市终点线，是未来几年最值得盯的事件。 9新适应症巡礼：从 1 型糖尿病到巨细胞动脉炎 JAK 抑制剂的下一个战场是“老药新用”——关键是把疾病的细胞因子环境与药物的选择性画像对上号。综述以七个方向为主线： • 1 型糖尿病（T1D）：干扰素与 IL-6 家族细胞因子参与 β 细胞的自身免疫攻击；TYK2 敲低/失活变异（P1104A）降低 T1D 风险、deucravacitinib 保护 β 细胞系；baricitinib 48 周治疗在新发 T1D 中保留了 β 细胞功能（C 肽水平），abrocitinib 与 ritlecitinib 的 II 期在跑； • 乳糜泻（CeD）：IFNγ 与 IL-15 驱动的肠病；ritlecitinib 在斑秃/白癜风患者中降低了 CeD 血清学指标、CeD II 期在推进；难治性 CeD II 型（RCDII）常带 JAK1 功能获得突变、五年生存率仅 50%，ruxolitinib 与 tofacitinib 的病例系列与开放标签研究显示出组织学与症状学改善； • 神经炎症：帕金森、阿尔茨海默病、ALS、多发性硬化与癫痫都挂钩 JAK-STAT，但现有药入脑能力差可能是过去大型人群分析看不到神经保护信号的原因；BHV-8000（JAK1/TYK2）早期帕金森 II/III 期已启动，baricitinib 用于神经退行性变的 I/II 期在测脑脊液药浓，Neuron23 的入脑而外周受限的变构 TYK2 抑制剂在多发性硬化模型中显示保护； • 癌症：实体瘤单药战绩平平（肿瘤异质性），联合疗法反而亮眼——ruxolitinib+nivolumab 在复发/难治霍奇金淋巴瘤里做到 2 年无进展生存 46%、最佳总缓解 53%；itacitinib+pembrolizumab 在初治 NSCLC 里中位 PFS 23.8 个月、缓解率 67%；golidocitinib 成为中国首个获批用于实体瘤的 JAK 抑制剂（NSCLC 与 NK/T 细胞淋巴瘤 II 期在跑）； • 瘙痒性皮肤病：IL-31/IL-4/IL-13 驱动的顽固瘙痒——ruxolitinib 乳膏（结节性痒疹 III 期）与 upadacitinib、abrocitinib 均显示快速强效止痒，头对头研究确认 JAK 抑制剂在难治性结节性痒疹中起效快于 dupilumab； • 幼年皮肌炎（JDM）：干扰素驱动的罕见儿科自免疫病；baricitinib、ruxolitinib、tofacitinib 的回顾性与队列研究在 anti-MDA5/anti-NXP2 亚群里效果突出，baricitinib II 期在跑； • 巨细胞动脉炎（GCA）：35 例复发性 GCA 的多中心研究中三个 JAK 抑制剂维持缓解率 57%；SELECT-GCA III 期确认 upadacitinib 优于安慰剂，2025 年 4 月 EMA 批准 upadacitinib 成为 GCA 首个口服先进疗法。 小结：Table 1（非肿瘤，20 余个适应症）与 Table 2（肿瘤）合计上百项试验——共同规律是：细胞因子画像匹配得越准，赢面越大；单药在实体瘤里最难过关，联合免疫检查点抑制剂反而屡有惊喜。 10结论与未来方向：选择性、递送与机制理解 作者在结尾给出了三个层面的展望： • 选择性：I 型抑制剂仍占主流，但 JAK1 选择性（如 IBD 获益）已现价值；MPN 的终极目标是突变选择性抑制剂——只杀 JAK2 V617F、不伤正常造血，甚至可能治愈；deucravacitinib 与 VVD-118313 一同证明了在原生细胞环境中做筛选（表型或化学蛋白质组学）对发现变构抑制剂的独特价值； • 降解与递送：PROTAC/分子胶能同时清除蛋白的活性与非活性形态，对 STAT3/STAT5 这类有非经典功能（线粒体、染色质重塑）的靶点尤其关键；新适应症需要配套的递送策略——入脑要穿透 BBB，皮肤病要局部给药； • 基础机制缺口：多数细胞因子受体用的是两个不同的 JAK 异二聚体，各成员在激活与信号转导中的层级分工仍不清楚——这直接影响抑制剂在特定通路上的临床解读；长期用药的适应性耐药（代偿通路激活、克隆演化）也需要组合疗法或降解剂来应对。 一句话总结：JAK-STAT 药物开发的下半场，不再是“谁结合 ATP 口袋更紧”，而是“谁能用对的结合模式、对的递送方式，去匹配对的疾病细胞因子环境”。 11团队与作者简介 本综述由芬兰坦佩雷大学医学院与健康技术学院领衔，联合 Fimlab 实验室、美国 Scripps 研究所与赫尔辛基大学 HiLIFE 生命科学研究所完成。第一作者兼共同通讯 Haikarainen 与通讯作者 Silvennoinen 长期从事 JAK 激酶的结构药理学研究（JAK2 假激酶域配体鉴定、JAK 抑制剂选择性评价等），第二作者 Virtanen 参与了本文引用的多项 JAK 选择性研究；共同作者 Cravatt（Scripps）是化学蛋白质组学领域的代表学者——本文报道的 JAK1 C817 共价变构配体 VVD-118313 正出自两个团队的联手。 ▎通讯作者 Teemu P. Haikarainen ✉️ 第一作者兼共同通讯作者｜坦佩雷大学医学院与健康技术学院 · Fimlab 实验室（芬兰坦佩雷） 本研究的第一作者与共同通讯作者，长期从事 JAK 家族激酶（尤其 JAK2 假激酶域）的小分子配体发现与结构表征，为本文引用的多项 JAK2 假激酶域研究的第一或通讯作者（邮件：teemu.haikarainen@tuni.fi）。 来源：本文作者单位、通讯信息与所引文献作者署名 Olli Silvennoinen ✉️ 通讯作者｜坦佩雷大学 · Fimlab 实验室 · 赫尔辛基大学 HiLIFE 生命科学研究所 本研究的通讯作者与资深作者，JAK-STAT 领域的代表性学者之一——假激酶域调控功能与 JAK 抑制剂选择性的多项奠基性研究（含 JAK2 激活机制、TYK2 PKD 药理稳定化）出自其实验室（邮件：olli.silvennoinen@tuni.fi）。 来源：本文作者单位、通讯信息与所引文献作者署名 主要参考文献（精选，期刊+年份格式） 1. Philips RL, et al. Cell, 2022;185:3857（JAK-STAT 通路 30 年全景综述——背景与框架）. 2. Glassman CR, et al. Science, 2022;376:163（JAK-细胞因子受体复合物结构，二聚体激活的结构基础）. 3. James C, et al. Nature, 2005;434:1144（JAK2 V617F 体细胞突变导致真性红细胞增多症——MPN 里程碑）. 4. Koppikar P, et al. Nature, 2012;489:155（JAK 异二聚体激活介导 I 型抑制剂持久性——停药反弹的机制）. 5. Meyer SC, et al. Cancer Cell, 2015;28:15（II 型 JAK2 抑制剂 CHZ868 逆转 I 型耐药）. 6. Tokarski JS, et al. J Biol Chem, 2015;290:11061（首个 TYK2 假激酶域药理稳定的机制证据）. 7. Wrobleski ST, et al. J Med Chem, 2019;62:8973（deucravacitinib/BMS-986165 变构抑制剂的发现）. 8. Burke JR, et al. Sci Transl Med, 2019;11:eaaw1736（TYK2 假激酶域稳定阻断自免疫通路——临床前药理）. 9. Telliez JB, et al. ACS Chem Biol, 2016;11:3442（JAK3 共价抑制剂 ritlecitinib 的发现与选择性）. 10. Song Y, et al. Lancet Oncol, 2024;25:117（JAK1 选择性 golidocitinib 的 JACKPOT8 II 期试验）. 11. Virtanen A, et al. Nat Rev Rheumatol, 2024;20:649（JAK 抑制剂选择性的系统评述——选择性错觉的依据）. 本文为 AI 大模型驱动的翻译与解读，不当之处欢迎在评论区友善讨论、批评指正！ 原文：Haikarainen TP, et al. Nat Rev Drug Discov, 2026;25:268-289. doi:10.1038/s41573-025-01336-9（Springer Nature 版权所有） 解读与编译：朝闻生命科学 往期精彩回顾 #多组学研究 #感染与免疫 #生物医药与生态环境研究 #科技资讯与学术诚信 点赞！分享！推荐！

《我不是药神》里，徐峥饰演的程勇，从一个经营印度神油店的小商人，变成了替白血病患者寻找便宜印度仿制药的人。那些患者明明有药可用，却有人吃空了积蓄，有人被迫中断治疗。 电影里的「格列宁」，现实中的对应药物，是伊马替尼，原研商品名为「格列卫」。它治疗的疾病，叫慢性髓性白血病，简称「慢粒」。 如今，电影人物原型陆勇，开始考虑告别每天吃药的生活。 据北京日报报道，连续服药24年、吃下3.5万多片药后，他准备在医生指导下尝试停药：先减量，再检查，结果理想才进入停药阶段。 图：陆勇计划在医生指导下减量，并根据检查结果评估是否停药。（图片来源：北京日报） 吃了 24 年药，陆勇终于有机会讨论停药。但慢粒新药的研发并未停下：2024 年，诺华阿思尼布一项纳入 405 名初治患者的Ⅲ期研究发表于《新英格兰医学杂志》；2025 年，国产奥雷巴替尼针对多种靶向药治疗后患者的Ⅰb 期研究发表于《JAMA Oncology》。[2][3] 已有药物能帮助许多患者长期生存，也有了便宜的仿制药，新药还要解决什么问题？ 答案就在研究人群里：帮助耐药患者找到下一步，与让初治患者在多种方案中选择自己，是两场不同的竞争。 一、当年的救命药，成了后来者必须面对的标准 在靶向药问世之前，慢粒患者的治疗选择有限。疾病可能从慢性期进展到难以控制的急变期，生存往往以几年计算。 伊马替尼抓住了这类疾病的关键弱点：异常的 BCR::ABL1 融合蛋白。它像一个持续发出增殖指令的开关，伊马替尼通过抑制其活性，帮助控制白血病细胞的增加。 随着伊马替尼及后续靶向药的应用，许多患者得以长期生存。部分患者经过持续治疗，疾病相关的分子信号长期维持在很低水平，还能在严格监测下尝试停药。 治疗最初争取的是活下来，后来，一些人开始有机会争取不再每天服药。 当然，停药需要条件。2025 年欧洲白血病网指南总结，多项研究中，经过筛选并尝试停药的患者，约 40%—50% 可以持续不服药。这个比例不能套用到全部患者，停药之后也仍需长期监测。[1] 图：停药研究结果的前提，是患者经过筛选，并接受规范的分子监测和随访。来源：2025年欧洲白血病网指南。 既然药物带来了如此大的变化，当年为什么又那么贵？ 创新药的价格受到研发投入、专利保护、竞争程度和支付体系等多重因素影响。伊马替尼上市初期，可替代的治疗选择有限，专利保护又限制了仿制竞争，原研药拥有较强的定价空间。患者需要长期服用，支出不断累积，高药价也就成了一道沉重的门槛。 研发投入是理解价格的一个因素，电影让人难过的，正是有效治疗与患者支付能力之间的距离。 此后，随着专利到期、获批仿制药进入市场，以及医保等支付政策的变化，伊马替尼有了更多可负担的选择。 于是，后来研发的药物，面对的是一个疗效经过长期验证、医生熟悉、又有价格竞争力的对手。 仿制伊马替尼，是围绕已有药物提供更多产品选择；开发新的慢粒靶向药，则要用新的分子或作用方式，证明自己能带来额外的临床价值。 伊马替尼的成功，把后来者的及格线抬高了。 二、有人可以讨论停药，有人还在寻找下一种有效的药 陆勇准备尝试停药，不代表所有慢粒患者都走到了这一步。有的人受到长期不良反应困扰，还有的人出现耐药，原来的方案已难以控制疾病。 对耐药患者而言，最迫切的问题是：还有没有有效的药？ 耐药的原因之一，是致病蛋白发生突变，让原本有效的药物难以继续发挥作用。T315I 就是一个重要例子，它能使伊马替尼及多种第二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）失去作用。 国产创新药奥雷巴替尼，就可以放在这个背景下理解。这款由亚盛医药旗下团队开发的药物，针对包括 T315I 突变在内的耐药问题，在中国获得相关适应证批准，为部分既往治疗失败的患者提供了新的选择。[1] 这也是中国创新药企业建立位置的一条路径：找到已有治疗解决不好的问题，用临床证据证明价值。 但难治人群中的价值，不能直接推及所有初治患者。已经经历多种治疗失败，与仍有多种成熟方案可选，对获益和风险的权衡不同。对药企来说，能为治疗失败的患者提供新选择，并不意味着能让刚确诊的患者优先选用这款药。 长期服药能否承受，同样影响治疗选择。 陆勇期待停药后水肿减轻、身体不再容易疲劳。疾病指标之外，这些日常感受也很重要：持续的不适可能影响工作、生活和按时服药，促使医生考虑减量或换药。 达沙替尼、尼洛替尼等后续药物扩展了选择，部分方案能带来更快、更深的缓解，但各有需要关注的风险。例如，达沙替尼需要关注胸腔积液，尼洛替尼则需要结合患者的心血管和代谢风险选择。[1] 老药的使用也在优化。对部分疗效良好、却受到不良反应困扰的患者，医生可能在监测下调整剂量。新产品需要与这些优化后的方案一起接受比较。 在一个可能服药十几年、二十几年的领域，耐受性绝不是疗效之后可以随手略过的小字。 三、进入一线之后，新药要回答更难的问题 进入初治患者的一线治疗，意味着有机会服务更多患者，也意味着更严格的比较。 这里的「一线」，指患者开始接受的初始治疗方案。与经历多种治疗失败之后相比，这时往往还有多种药物可选，新产品需要解释自己为什么值得优先考虑。 诺华开发的阿思尼布（asciminib），提供了一个案例。 伊马替尼等传统药物主要作用于 ATP 结合位点，阿思尼布则结合 ABL1 蛋白的另一处口袋。通俗地说，它换了一个作用位置，抑制同一个关键致病蛋白。 机制不同带来了研发机会，接下来仍要看患者使用后的结果。 在针对新诊断慢粒慢性期患者的 ASC4FIRST 随机研究中，阿思尼布组第 48 周达到主要分子学缓解的比例为 67.7%，研究者选择的 TKI 治疗组为 49.0%。[1][2] 「主要分子学缓解」，意味着疾病相关分子信号降到了规定的较低水平，是判断治疗反应的重要指标。研究显示，有更多使用阿思尼布的患者，在相同时间点达到了这一标准。 图：ASC4FIRST研究摘要。主要分子学缓解率不等同于停药成功率。来源：NEJM，2024。 比较对象也需要看清：对照组包含伊马替尼和第二代 TKI，整体结果不能解释成它对每一种现有药物都取得了相同幅度的优势。 耐受性方面，2025 年欧洲白血病网指南总结的 96 周数据显示，阿思尼布因不良事件而停止治疗的比例，低于研究中的伊马替尼组和第二代 TKI 组。[1] 这类因不良反应中断治疗，与疾病控制良好后主动尝试停药，是不同的结果。 这些数据说明，成熟领域仍然存在改进空间。不过，对希望将来停药的患者，还需要多问一步： 更多人达到停药条件，是否也意味着停药后更容易维持缓解？ 两者不能直接画等号。一种药可能帮助更多患者达到持续的深度缓解，从而有机会接受停药评估；但停药后能维持多久，仍需要后续研究和随访证明。 同样，更好的分子学反应，也不自动等于已经证明患者活得更久。欧洲白血病网指南指出，多项第二代 TKI 与伊马替尼的一线比较研究，在分子学反应等方面显示了优势，但尚未显示总体生存优势；有效的后续救治，是理解这一结果的重要背景之一。[1] 这并不削弱分子学改善的价值，而是说明：新药可能在某些方面更好，具体好在哪里，需要分开看。 对企业而言，一线市场更大的挑战也在这里。已有有效且可负担的方案，新药就需要把新增获益、长期风险和费用放到一起比较。 有些患者更看重尽快获得深度缓解，有些患者需要优先考虑合并疾病和长期安全性，还有些患者对持续治疗的费用更敏感。临床选择很难只靠一项指标决定。 从伊马替尼、尼洛替尼到阿思尼布，诺华自己的产品迭代，就不断面对此前建立的治疗标准。中国企业希望进入更早治疗线次，同样需要针对目标人群开展研究，证明相对于成熟方案的优势。 后线药物需要证明能帮助哪些治疗失败的患者；一线新药则需要说明，在已有多种选择时，为什么优先选它。 临床位置不同，研发和商业化要回答的问题也不同。 因此，慢粒患者总人数，并不等于某一款药的市场。适用人群、治疗线次、证据强度和支付条件，都会影响产品最终能服务多少人。 四、新药的机会，仍在患者没有解决的问题里 回头看陆勇的 24 年，3.5 万多片药，既记录了治疗带来的生存机会，也记录了每天服药的重量。 他期待停药后身体轻松一些。其他患者可能期待耐药后还有办法，期待长期不适少一点，也期待治疗费用能够承受。 这些愿望，解释了为什么伊马替尼之后，药物研发仍在继续。 一个成熟领域里的新药，价值往往需要说得更具体：帮助谁，把哪一个问题解决到什么程度，风险和费用是否值得。 《我不是药神》让人记住了患者为了吃上药付出的代价。陆勇准备尝试停药，则让人看见治疗进步之后，生活还能有怎样的可能。 对后来者而言，真正值得争取的，就是让更多患者拥有这样的选择。 参考资料： [1] Apperley JF, Milojkovic D, Cross NCP, et al. 2025 European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2025;39:1797–1813. https://doi.org/10.1038/s41375-025-02664-w [2] Hochhaus A, Wang J, Kim DW, et al. Asciminib in Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia. New England Journal of Medicine. 2024;391:885–898. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2400858 [3] Jabbour E, Oehler VG, Koller PB, et al. Olverembatinib After Failure of Tyrosine Kinase Inhibitors, Including Ponatinib or Asciminib: A Phase 1b Randomized Clinical Trial. JAMA Oncology. 2025;11:28–35. 题图来源：图虫创意