Asciminib Hydrochloride

前沿：高频修饰并非孤立存在，而是在同一个赖氨酸残基上形成竞争（乙酰化与泛素化、SUMO化与泛素化），构成蛋白质的“修饰代码”。未来，基于修饰组学的“修饰指纹”将像基因检测一样常规，这不仅是癌症治疗，更是生命科学从“阅读”走向精确“书写”修饰代码的里程碑。 十大高频多肽修饰。 在蛋白质组学中，翻译后修饰是赋予蛋白质功能多样性的核心机制。以下十种修饰因其出现频率高、调控作用广而成为研究的焦点。我将结合结构生物学、信号转导与疾病关联，为您提炼每一类修饰的独特意义与前沿思考。一、磷酸化 修饰位点： 丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸 关键见解： 磷酸化是细胞信号转导的“通用货币”，可逆性强、动力学快。它不只是简单的电荷标记——磷酸基团的四面体几何构型能引发构象变构，或直接生成SH2、14-3-3等域的对接位点。深度解读的要点在于位点的时空特异性：同一激酶在不同支架蛋白上的定位，决定了磷酸化波动的下游专一性。如今，磷酸化蛋白质组学正从定性走向绝对定量，挑战在于如何在单细胞水平分辨激酶—底物的动态网络。二、乙酰化 修饰位点：赖氨酸 关键见解： 曾被视为组蛋白专属的表观遗传标记，如今已知线粒体代谢酶中大规模存在非组蛋白乙酰化。乙酰化中和赖氨酸的正电荷，通过改变疏水界面或抑制泛素化来调控蛋白稳定性。我尤其关注代谢中间体乙酰辅酶A作为乙酰基供体的非酶促反应，这暗示乙酰化可能是细胞能量状态的直接传感器。这一概念重塑了我们对营养感知与疾病（如癌症代谢重编程）关系的理解。 三、泛素化 修饰位点：赖氨酸 关键见解： 泛素远非简单的降解信号。泛素自身的7个赖氨酸残基可形成多聚泛素链，其拓扑结构（K48链→蛋白酶体，K63链→信号传导、DNA修复）构成了“泛素密码”。深度解读需强调去泛素化酶的编辑功能，它们从复杂的链结构中切除特定分支，实现信号的精确终止。靶向泛素—蛋白酶体系统（如蛋白降解靶向嵌合体）是新药研发的热潮，但如何选择性地降解致病蛋白而不扰乱整体平衡，仍是巨大挑战。四、甲基化 修饰位点： 赖、精氨酸 见解： 乙酰化的电荷改变不同，甲基化改变电荷，而是增加空间位阻和疏水表面。精氨酸甲基化常参与RNA结合蛋白的相分离，形成应激颗粒。我们正看到一种范式转换：甲基化缓慢但持久的调节，特别适合维持细胞记忆（如组蛋白甲基化在发育中的印记）。而赖氨酸甲基化的去甲基酶发现较晚，其催化机制依赖自由基反应，是酶学中的精巧例外。五、N-连接糖基化 修饰位点：天冬酰胺（保守序列Asn-X-Ser/Thr 关键见解： 在内质网中共翻译添加的核心聚糖，不仅是蛋白质折叠的“质量控制标签”，更是细胞表面识别的基础。我强调其微观不均一性——即使是同一糖基化位点，聚糖结构也呈现出多种形式，这生成了一个远超基因组的信息层。糖基化在抗体依赖性增强中扮演双刃剑角色，这也解释了为何糖基化工程是下一代抗体药物的关键策略。六、SUMO化 修饰位点： 赖氨酸 关键见解： 小泛素样修饰物（SUMO）与泛素化结构相似，但功能上更倾向于改变蛋白—蛋白相互作用或亚细胞定位，尤其是进入PML核体。SUMO化常发生在$ \Psi $KXE基序。其深度学习价值在于群体修饰：在热激或DNA损伤时，整组蛋白质被同时SUMO化，形成保护性屏障。去SUMO化酶的特异性被认为是细胞响应压力阈值的决定因素。七、棕榈酰化 修饰点： 半胱氨酸（硫酯键） 关键见解： 唯一完全可逆的脂修饰。它赋予外周膜蛋白高度动态的膜锚定能力。我称之为“脂质开关”——棕榈酰化往返循环驱动信号蛋白（如Ras、Src家族激酶）在质膜与内膜系统间快速穿梭，控制信号的分室化。其可逆性由DHHC棕榈酰转移酶APT1等硫酯酶催化，是神经元突触可塑性的速度限制步骤，也是神经疾病潜在干预靶点。八、羟基化 修饰位点：脯氨酸、天冬酰胺、赖氨酸 关键： 脯氨酰羟化酶催化HIF-1$ \alpha $的氧依赖性降解，使细胞感知氧气浓度，这已是经典。但现在发现核糖体蛋白、Argonaute2也存在羟基化，表明其调控范围广泛。深度解读应聚焦于代谢物2-酮戊二酸作为共底物的中心角色，它将三羧酸循环与基因表达直接偶联，为肿瘤代谢和免疫提供了新靶点。但酶的选择性差，使理性药物设计复杂化。九、二硫键形成 修饰位点： 半胱氨酸 关键见解： 二硫键是分泌蛋白和胞外结构域结构刚性的共价锁链。动态二硫键交换不仅在蛋白质折叠（PDI酶）中起作用，还参与氧化还原信号传导。当前热点是非典型二硫键异构体，例如在氧化应激下形成“错配”二硫键，诱导蛋白聚集或获得新功能。这一领域迫使我们将二硫键从静态结构元件重定义为动态氧化还原开关。十、脂酰化 修饰位点：甘氨酸（肉豆蔻酰化）或半胱氨酸（戊二烯化） 关键见解： 这些不可逆脂修饰为蛋白提供永久膜亲和力。肉豆蔻酰化与一个碱性的聚合法协同完成稳固膜锚定。我特别关注其变构调控理念：在钙传感器恢复蛋白中，钙离子触发肉豆蔻酰基从蛋白疏水口袋中弹出，从而与膜结合。这是精细分子机器受控于局部离子浓度的完美范例，也为开发变构药物提供了灵感。十种高频多肽修饰在癌症治疗中的具体案例和前沿进展，1. 磷酸化 应用案例：小分子激酶抑制剂是最成熟的干预手段。慢性髓系白血病中的BCR‑ABL抑制剂伊马替尼，直接靶向异常激活的酪氨酸激酶；非小细胞肺癌中的EGFR抑制剂（吉非替尼、希替尼）针对突变激酶的磷酸化活性。 前沿进展： 靶向“不可成药”磷酸酶：此前认为磷酸酶难以成药，而目前通过变构调节策略，如SHP2别构抑制剂（TNO155、RMC‑4630）已进入临床试验，可阻断RAS‑MAPK信号。 磷酸化‑降解偶联：利用磷酸化特异性PROTAC（Phospho‑PROTAC）仅降解磷酸化激活形式的癌蛋白。 激酶活性的单细胞动态跟踪：结合CyTOF或单细胞磷酸化蛋白质组学，指导适应性联合用药，应对肿瘤内异质性。 个人意见：磷酸化抑制剂的最大瓶颈是耐药克隆的快速出现。未来的真正突破可能在于学会“阅读”磷酸化网络的动态拓扑，利用时间顺序疗法预先阻止代偿通路的激活。2. 乙酰化 案例：组蛋白去乙酰化（HDAC）抑制剂伏立诺他（SAHA）、罗米地辛已获批用于皮肤T细胞淋巴瘤。在白血病中，它们重新激活肿瘤抑制基因。 前沿进展： 代谢导向的抗乙酰化策略：由于乙酰辅酶A是乙酰基供体，靶向乙酰辅酶A羧化酶（ACC）或ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）的药物可间接降低全局组蛋白乙酰化，影响癌基因表达。 选择性BET溴结构域抑制剂（如JQ1）通过阻止乙酰化组蛋白识读，抑制MYC等驱动基因，已进入多种实体瘤和血液肿瘤的临床试验。 非组蛋白乙酰化靶向：例如，抑制p53乙酰化位点突变或增强去乙酰化酶SIRT1的正被探索用于恢复p53功能。 个人意见：乙酰化调控过于全局性，容易产生泛毒性。未来的精准性在于发展“乙酰化位点特异性调节分子”，如针对特定赖氨酸的抗体或小分子，而非简单地抑制酶整体活性。3. 泛素化 应用案例： 蛋白酶体抑制剂：硼替佐米、卡非佐米阻断泛素化蛋白质的降解，造成未折叠蛋白堆积，是骨髓瘤和套细胞淋巴瘤的一方案。 靶向E3连接酶：来那度胺重新定向CRBN E3连接酶，降解转录因子IKZF1/3，用于骨髓瘤和骨髓增生异常综合征。 前沿进展： PROT与分子胶：是当前最火热的抗癌策略。ARV‑110（雄激素受体PROTAC）、BTK PROTAC正在临床试验，可降解传统抑制剂难以靶向的支架功能蛋白。 去泛素化酶（DUB）抑制剂：抑制USP7可稳定p53，抑制USP14/UCHL5可增强蛋白酶体应激，已进入实体肿瘤探索。 泛素链拓扑干预：例如，阻止K63连锁泛素链形成，可抑制RAS‑MAPK信号复合体的组装。 个人意见：PROTAC的挑战在于化学性质不佳和脱靶降解风险。但泛素化系统最迷人之处在于其E3连接酶的极度多样性，未来“E3连接酶组”将被系统开发成药靶，实现任意靶蛋白的选择性清除。4. 甲基化 应用案例：组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂——他泽司他（tazemetostat）已获用于EZH2突变的滤泡性淋巴瘤和上皮样肉瘤。EZH2的致癌突变会导致H3K27me3异常升高，沉默肿瘤抑制基因。 前沿进展： 精氨酸甲基化靶向：PRMT5抑制剂（GSK3326595）在实体瘤和血液瘤中试验，尤其对剪接体突变依赖的甲基化敏感癌症（如骨髓增生异常综合征）效果显著。 去甲基化酶LSD1抑制剂：在急性髓性白血病中，LSD1抑制剂可重启分化程序，与ATRA联用产生协同。 化诱导蛋白的液‑液相分离干扰：针对含有Tudor、PHD等阅读域的分子，可破坏致癌的凝聚体。 个人意见：甲基修饰是一个相对稳定的“表观遗传记忆”，尤其适合治疗依赖“癌前记忆”维持的肿瘤。最大的障碍是正常干细胞的甲基化相似性，导致治疗窗窄。开发亚型特异性抑制剂的思路值得继续。5. N‑连接糖基化 应用案例：目前尚无直接靶向修N‑糖的小分子抗癌药上市，但糖基化工程已成功应用于抗体药物：如去岩藻糖的曲妥珠单抗可增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用在癌症疫苗中，靶向肿瘤特异性糖抗原（如MUC1的Tn抗原）的疫苗正在开发。 前沿进展： 内质网糖基化通路抑制剂：抑制N‑糖基转移酶复合体（如STT3A）可破坏受体酪氨酸激酶（如EGFR）的折叠和膜定位，尤其对糖基化高度依赖的胰腺癌有效。 糖基化依赖性PD‑L1调控：发现PD‑L1的高糖基化可逃避泛素化降解，使用糖基化抑制剂联合免疫检查点阻断可增强T细胞活性。 点击化学引导的精准靶向：将带有非天然糖标记的肿瘤蛋白，利用生物正交反应递送毒性分子，实现高选择性的前药激活。 个人意见：糖基化的微观不均一性正是区分癌细胞与正常细胞的关键。未来的杀手锏可能是“糖基化位点特异性抗体”，它能识别特定癌蛋白上特定的异常聚糖结构，真正实现精准轰炸。6. SUMO化 应用案例：仍在早期阶段，主要靶向SUMO E1酶（如TAK‑981，一种SUMO活化酶抑制剂）。在临床前模型中，TAK‑981诱导I型干扰素信号，促进抗肿瘤免疫，已进入多发性骨髓瘤和实体瘤的I期试验。 前沿进展： 致癌融合蛋白的SUMO依赖性：例如，急性早幼粒细胞白血病中的PML‑RARA融合蛋白依赖SUMO化维持功能，去SUMO化酶抑制剂可诱导其降解。 DNA损伤修复中的SUMO化：抑制SUMO化可阻断BRCA1及RAD51的修复复合体组装，对BRCA缺陷或PARP抑制剂耐药肿瘤有合成致死效应。 免疫微环境中的SUMO化：树突状细胞中SUMO化对免疫耐受起关键作用，抑制SUMO化可增强免疫原性细胞死亡和抗原呈递。 个人意见：SUMO化修饰一度被低估，但它的应激响应特性和免疫调节潜能使其成为极具魅力的新靶点。核心瓶颈在于如何实现位点选择性——泛SUMO化抑制会有骨髓毒性，下一代需要开发“特定SUMO‑底物界面”抑制剂。7. 棕榈酰化 案例：直接靶向棕榈酰化的抗癌药尚未上市，但多个DHHC棕榈酰转移酶被证明在癌中是必需的。例如，在NRAS驱动的黑色素瘤中，HC9/18介导的NRAS棕榈酰化是其膜锚定和信号传导的前提。 前沿进展： DHHC家族的小分子抑制剂：已筛选出可抑制DHHC20的药物，阻断EGFR棕榈酰化，克服头颈鳞癌对西妥昔单抗的耐药。 去棕榈酰化APT1/2抑制剂：Palmostatin B可阻止RAS去棕榈酰化循环，使其在膜上产生错误定位，从而削弱其信号输出。 脂质代谢与棕榈酰化的交叉：发现高脂饮食或脂代谢紊乱可通过增加棕榈酰辅酶A水平，全局性增强特定癌蛋白的棕榈酰化，提示饮食可能是影响治疗反应的一个变量。 意见：棕榈酰化的“脂质开关”特性提供了快速动态的调控窗口，这是其它不可逆修饰无法提供的。未来巧妙利用“开关频率”的差异，可能设计出对频繁穿梭的癌蛋白有选择性杀伤的疗法。. 羟基化 应用案例经典靶点是缺氧诱导因子（HIF‑$ \alpha $）的脯氨酰羟化酶（PHD）。PHD抑制剂如罗沙司他并非癌症药物，它通过稳定HIF‑$ \alpha $治疗肾性贫血。在癌症中，利用类似逻辑：在血管生成不足的肿瘤中可暂时性开放正常化血管，辅助化疗。 前沿进展： 在癌症中抑制HIF‑$ \alpha $：采用HIF‑$ 2\alpha$拮抗剂（belzutifan）已在VHL综合征相关的透明细胞肾癌中获得FDA批准，直接结合并阻断HIF‑$ 2\alpha$二聚化。 靶向胶原羟基化：肿瘤基质中的胶原羟化酶（如LOX，赖氨酰氧化酶）交联胶原，促进转移前龛形成。LOX抑制剂（如simtuzumab）在胰腺癌和纤维化型肿瘤中测试。 核糖体羟基化与肿瘤生长：最近发现核糖体蛋白uL2的羟基化可调节翻译保真度，其突变或抑制可能使癌细胞对翻译应激敏感。 个人意见羟基化传感氧气与代谢物的双重特性，提示这一通路可能是将肿瘤的能量状态与表观基因组直接联系的桥梁。最令人兴奋的可能是将PHD抑制剂与免疫检查点阻断联用，人为创造局部“低氧增强免疫”的微环境。 9. 二硫键形成 案例：尚无经典癌症药物。但靶向蛋白质二硫键异构酶（PDI）已在癌症中开展研究。PACMA31是一种小分子PDI抑制剂，在卵巢癌模型中显示出抑制生长和增加内质网应激的效应。 前沿进展：  - 二硫键重组与免疫原性细胞死亡：表面的蛋白二硫键重组可暴露钙网蛋白，作为“eat me”信号促进树突状细胞吞噬。PDI抑制剂或氧化还原调节剂可增强该免疫原性。 靶向分泌性癌蛋白的正确折叠：如Wnt配体需要特殊氧化折叠酶（如PORCN）的棕榈油酰化及二硫键催化。PORCN抑制剂已在Wnt依赖性胃癌中开发。 错配二硫键作为新抗原：氧化应激下形成的非天然二硫键可产生异常构象，成为肿瘤特异性新表位，被适应性免疫识别，有望开发成定制疫苗。 个人意见：二硫领域在癌症中仍属蓝海。我尤其看好靶向错误折叠蛋白的氧化还原“纠错”机制，将其与免疫原性死亡桥接，可能开辟出“氧化还原‑免疫”疗法的新维度。10. 酰化（肉豆蔻酰化戊二烯化） 应用案例： 戊二烯化转移酶抑制剂：法尼基转移酶抑制剂（如tipifarnib）虽然此前因KRAS的替代戊二烯化而失败，但在HRAS突变头颈鳞癌中获得突破性疗法认定，因其只有一种戊二烯化酶。 肉豆蔻酰化靶向：SRC‑ABL肉豆蔻酸结合位点变构抑制剂——阿西米尼（asciminib）已获批用于耐药CML，它锁定激酶的非活性构象，不与ATP竞争。 前沿进展： N‑肉豆蔻酰基转移酶（NMT）抑制剂：NMT1/2的小分子抑制剂（如IMP‑1088）可全局性阻断肉豆蔻酰化，在黑色素瘤、白血病模型中显示活性，尤其与氧化应激诱导剂联用协同致死。 戊二烯化依赖的蛋白‑蛋白界面：靶向RAS与戊二烯基结合蛋白PDE$ \delta $的相互作用（如deltarasin），干扰RAS的膜定位和信号传输。 脂质修饰与免疫检查点：发现PD‑L1存在戊二烯化，使其定位于膜脂筏区域，抑制戊二烯化可降低PD‑L1，增强抗肿瘤免疫。 个人意见：脂化代表了不可逆膜锚定的“地址标签”。我认为最可能成功的策略并非直接抑制修饰酶，而是利用类似阿西米尼的变构思路，开发“脂酰化感应”的分子胶，破坏特定癌蛋白的膜运输，这将显著提高选择性。 总体进展概览 从以上梳理可见，多肽修饰的干预已从单一的酶活性抑制，走向降解技术、变构调控、生物正交前药、免疫微环境重塑的交叉融合。未来，基于修饰组学的“修饰指纹”将像基因检测一样常规，用于实时指导上述疗法的动态组合。这不仅是癌症治疗，更是生命科学从“阅读”走向精确“书写”修饰代码的里程碑。总结性意见 这些高频修饰并非孤立存在，而是在同一个赖氨酸残基上形成竞争（乙酰化与泛素化、SUMO化与泛素化），构成蛋白质的“修饰代码”。生命科学的下一个突破在于整合多组学，利用人工智能从海量数据中解析这些修饰组合如何协同决定细胞命运。我们正从描述性修饰组学走向功能性修饰组设计，这将是理解复杂疾病并实现精准干预的关键钥匙。 。

美国著名医药分析师 Umer Raffat 深度对话亚盛医药管理层 时间： 2026-07-09 Evercore ISI 董事总经理、华尔街著名生物医药分析师 Umer Raffat 长期跟踪全球创新药企赛道，多次登顶机构投资者全美分析师榜单。Umer Raffat 日前邀请亚盛医药董事长兼首席执行官杨大俊博士、首席财务官 Veet Misra 博士开展了一场深度对话。本次交流围绕血液肿瘤领域巨大未满足临床需求，详细解读了公司核心产品奥雷巴替尼、利沙托克拉的全球注册临床进展、差异化竞争优势与申报规划，并同步探讨新一代BTK降解剂长期战略潜力。整场交流充分展现了亚盛医药在全球血液肿瘤领域的前瞻布局与核心竞争力。 Umer Raffat：大家好，感谢参加今天的交流！正如我之前提到的，这次交流最主要的目的是，希望在当前行业并购交易频发的背景下，我们需要充分了解行业内处于临床早、中、后期阶段的在研管线与项目。今天这家企业亚盛医药深耕血液肿瘤领域。我最初关注到它，是源于其在慢性髓系白血病（CML）领域的研发成果。此前我们深度研究过 Terns、Enliven 等同类企业。而亚盛医药的管线价值远不止于此。下面我们直接进入正题，请杨博士先开场介绍。 杨大俊：谢谢。各位早上好，感谢 Umer 给我们这次交流的机会。我认为大家今天可以重点关注以下三个要点：首先亚盛医药将确立在高危骨髓增生异常综合征（HR-MDS）领域的核心地位，公司有望针对这一全球未满足临床需求，带来该疾病领域的同类最优药物。第二，我们目前正在开展针对费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）的POLARIS-1研究，这是奥雷巴替尼一线治疗该适应症的全球注册III期临床试验。此前我们已经披露的包括美国在内的全球临床数据显示，奥雷巴替尼的MRD阴性CR率可达到泊那替尼（ponatinib）的两倍。就在几周前的ASCO年会上，我们的PI Elias Jabbour 博士，还以口头报告形式公布了奥雷巴替尼联合贝林妥欧单抗（blinatumomab）的更多临床数据。第三，另一项令人振奋的全球注册III期临床试验POLARIS-2聚焦CML。 整体来看，我们预计明年递交三项新药上市申请（NDA），分别是POLARIS-1、POLARIS-2研究的适应症，以及HR-MDS。此外，以利沙托克拉作为核心基石资产，后续的商业机会将呈数倍增长，这当中也包括我们的BTK蛋白降解剂APG-3288。 Umer Raffat：好的，我想先从CML靶向药物聊起。能否先给大家介绍一下，这款产品具体属于二代还是第三代BCR-ABL抑制剂？核心创新点是什么？ 杨大俊：我们这款针对CML的创新药是第三代BCR-ABL抑制剂，对T315I突变的抑制效果尤为突出——这也是第三代BCR-ABL抑制剂的核心特征。同时它还是一款多激酶抑制剂，作用谱很广，可抑制BCR-ABL的多种突变，其中也包括复合突变。 Umer Raffat：你们公布过针对T315I突变人群的相关临床数据吗？ 杨大俊：有的，针对T315I突变，包括含T315I的各种复合突变，我们这款产品可以说是目前疗效最好的药物。 Umer Raffat：那针对T315I突变患者的主要分子学反应（MMR）率是多少？ 杨大俊：MMR率会根据不同疾病以及既往治疗线数有所不同，我们的数据大概在50%到60%左右。Umer，如果您不介意的话，我想先简单介绍一下公司的整体情况。 亚盛医药是一家全球化布局的商业化阶段的血液肿瘤企业。我们的使命始终是聚焦全球未满足的临床需求，为全球患者带来新的治疗选择。我们非常自豪的是目前已经拥有两款获批上市的创新药，分别是奥雷巴替尼和利沙托克拉。 我们六年前在香港完成上市，现在是首家先港股、后美股双重主要上市生物医药企业。目前，公司在全球已拥有500余项授权专利，另有1000余项专利申请；拥有7个处于全球临床开发阶段的创新化合物，获得美国FDA批准的临床试验申请超过30项。更重要的是，我们围绕7个创新化合物展开了13项全球注册临床试验，，其中已完成4项，另外9项正在进行。 下一页的信息比较多，不过我想强调的重点是，我们拥有一条全球化创新、高度去风险化、且处于后期开发阶段的产品管线。 我们的第一个产品奥雷巴替尼（耐立克®）的名字寓意着“克服耐药”，我们有时也简称它为Oliver。它是一款第三代BCR-ABL抑制剂，自2021年起已在中国获批用于治疗CML-CP。目前，我们已经积累了数千例患者的真实世界数据，充分彰显了其疗效和安全性，尤其是在长期安全性方面，部分患者的随访时间已经接近10年。此外，针对CML和Ph+ ALL的全球注册临床试验也均已获得美国FDA和欧洲EMA批准开展。 第二个商业化产品利沙托克拉是一款Bcl-2选择性抑制剂，去年7月单药获批用于经BTK抑制剂治疗的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者。它是全球第二个上市的Bcl-2选择性抑制剂，但在单药治疗BTK抑制剂经治CLL/SLL这一适应症上，则是全球首个获批产品。利沙托克拉采用独特的每日剂量递增方案，在大幅提升安全性的同时也降低了药物相互作用风险。目前，利沙托克拉还有两项分别获美国FDA、欧洲EMA批准开展的全球注册临床试验正在进行。 正如大家所见，公司管线布局十分丰富，覆盖多个全新创新靶点。其中多个品种如果研发顺利，将有望成为First-in-Class药物，包括MDM2-p53抑制剂、Bcl-2/Bcl-xL双靶点抑制剂，以及PRC2/EED抑制剂APG-5918。我们自主研发的BTK降解剂（APG-3288）也已于今年年初在美国和中国进入Ⅰ期临床试验。 Umer Raffat：了解了。下面我想继续聊一聊 BCR-ABL，也就是CML这一块。目前奥雷巴替尼已经在中国获批上市，那么它目前在中国的市场份额大概是多少？另外，美国上市注册申报所需的Ⅲ期临床研究数据预计什么时候读出？进展符合公司目前的整体规划吗？ 杨大俊：首先，奥雷巴替尼是中国首个获批上市、且唯一获纳入国家医保药品目录的第三代BCR-ABL抑制剂。目前我们积累了数千例患者的真实世界数据。在过去三年里，我们一直是中国市场唯一获批上市的第三代BCR-ABL抑制剂。直到去年，泊那替尼（ponatinib）和阿思尼布（asciminib）才相继在中国获批，但均未纳入医保。因此，目前奥雷巴替尼仍然是中国唯一可医保报销的第三代BCR-ABL抑制剂。 全球层面，我们与MD安德森癌症中心合作约五年前开展了一项桥接试验，由 Hagop Kantarjian 博士、Elias Jabbour 博士牵头。研究进展已在《JAMA Oncology》发表，展示了奥雷巴替尼在美国患者中的临床数据，研究对象均为重度经治患者。我们观察到了非常好的MMR率，无论是既往接受过泊那替尼治疗失败的患者、接受过阿思尼布治疗失败的患者，甚至对这两种药物均治疗失败的患者，我们都取得了非常好的MMR率。这些数据此前已在ASCO年会和ASH年会上进行了口头报告，并发表于《JAMA Oncology》。更重要的是，对于携带T315I突变的患者，我们同样取得了非常好的结果。正如我刚才提到的，这些患者大多已经接受了四线、五线治疗，属于重度经治患者，包括既往接受泊那替尼、阿思尼布或两者均治疗失败的患者，奥雷巴替尼均可实现可观的MMR缓解。 Umer Raffat：好的，再请您讲一下全球注册Ⅲ期临床研究预计什么时候完成？ 杨大俊：针对CML的全球注册Ⅲ期临床试验，也就是POLARIS-2研究目前已在20多个国家、100多家研究中心开展。我们的目标是在今年年底或明年年初完成这项针对CML-CP患者的全球临床研究。 Umer Raffat：是指POLARIS-2这项试验吗? 杨大俊：是的。POLARIS-2是针对CML的，将以6个月MMR率作为支持加速批准的主要研究终点。公司计划明年下半年递交NDA。 Umer Raffat：我记得在ClinicalTrials.gov上看到，这项研究原本预计应该在2025年12月完成。您能否再给我们介绍一下POLARIS-2这项研究的具体设计？ 杨大俊：ClinicalTrials.gov上的信息尚未同步更新，还是旧的信息。正如我刚才提到的，POLARIS-2已获得美国FDA、欧洲EMA以及多个国家监管机构批准开展，数据来自于美国以及全球。这是一项随机Ⅲ期临床研究，按照美国FDA的要求必须做随机对照试验，以博舒替尼作为对照组，按照2:1的比例随机分组。试验组入组190例患者，对照组入组95例患者。还有一点对入组患者帮助很大，去年年底美国FDA同意在研究中设置交叉给药方案，极大加快了我们的入组进度。 Umer Raffat：我想了解公司对MMR缓解率的预期。该试验分为非T315I、T315I两个队列，针对T315I突变人群，预期MMR率大概多少？ 杨大俊：这项试验的对照组使用的是博舒替尼，而它对T315I突变并没有抑制活性。因此POLARIS-2的Part B为仅针对T315I突变患者的单药单臂研究，共计划入组约48例。根据我们此前的临床数据推算，这组患者的MMR率大约能够达到50%；针对T315I突变以及各类复合突变，奥雷巴替尼可能是目前同类最优的药物。 Veet Misra：是的。如果达到这样的结果，我们的产品就将会成为目前疗效最强的产品之一。即便放到非T315I突变患者中来看，MMR率本身也是相当有竞争力的。 Umer Raffat：是的，我觉得这点非常关键。另外我们也关注到其他同行在 T315I 突变上的表现，比如Terns目前公开的数据其实还非常有限。我想问一下，你们目前入组的T315I突变患者，是不是都接受过阿思尼布治疗？ 杨大俊：并不是全部。不过，我们确实纳入了接受过阿思尼布治疗的患者。此前我们已经公布过美国患者的数据，其中包括既往接受过阿思尼布治疗，以及既往同时接受过泊那替尼和阿思尼布治疗的患者。这些数据表明，我们能够满足这部分患者尚未满足的临床需求，并取得了良好的疗效以及MMR率。 Umer Raffat：另外，我知道你们给出的预期MMR率在50%左右，但其实未必非要达到这么高才算有竞争力？我想请教行业参照标准：达到多少缓解率才算具备竞争力？针对T315I突变的药物，25% MMR率是否有竞争力？ 杨大俊：我个人认为，对于泊那替尼和阿思尼布治疗失败的患者，25%的MMR率就足够了，毕竟这是高度未满足的临床需求。但如果是仅单药治疗失败的人群，比如说阿思尼布治疗失败，若MMR率能够达到30%或40%，我认为已拥有显著优势。 Umer Raffat：了解。我知道这是一项开放标签研究。对于正在进行的全球注册Ⅲ期临床试验，目前有没有一些初步迹象表明，之前观察到的MMR率在Ⅲ期研究中也能够重现？ 杨大俊：这一点目前还很难判断，毕竟这项注册临床试验还在推进中。但基于MD安德森癌症中心PI牵头的研究结果，我们对这些数据非常有信心，也认为我们的产品处于同类最优水平。尤其在当前的临床环境下，越来越多患者会在一线治疗中使用阿思尼布，我们的优势会更加凸显。阿思尼布无论在临床前研究还是临床应用中，针对T315I突变都需要使用约5倍的剂量，相应治疗成本也增加约5倍。而且阿思尼布仅能覆盖约40%的后线慢粒患者，本身的靶点抑制活性并不算强。 Umer Raffat：再确认两个剂量相关问题：奥雷巴替尼目前中国获批的剂量是多少？另外，T315I突变患者和非T315I突变患者分别采用什么剂量？ 杨大俊：中国获批剂量是40毫克隔日一次（QOD）。根据美国FDA “剂量优化计划”（Project Optimus）的要求，该全球注册III期临床试验的试验组的患者起始剂量定为30毫克隔日一次；应答不佳的患者，可上调至40毫克剂量。对于T315I突变患者，起始剂量为40毫克QOD；若该剂量可实现MMR率，也可下调至30毫克维持治疗。 Umer Raffat：和竞品差异很大。阿思尼布常规剂量 40 毫克，针对 T315I 突变需提升至 200 毫克。你们不用为了T315I突变提高给药剂量？ 杨大俊：我们不用提高剂量，常规剂量即可实现强效抑制。 Umer Raffat：也就是说，即使不考虑疗效，仅从剂量来看，由于（奥雷巴替尼）针对T315I突变患者使用的剂量要低得多，因此耐受性应该也会有比较明显的优势，对吗？ 杨大俊：没错。 Umer Raffat：那反过来说，针对T315I突变你们不提高给药剂量，会不会损失一部分疗效？ 杨大俊：我们认为完全没有必要加量。此前ASCO年会口头报告的二线治疗数据显示：在一线治疗中接受第二代TKI治疗的患者，使用奥雷巴替尼可获得更高MMR缓解率。 Veet Misra：这也回应了您刚才问的、正在进行的III期试验MMR率数据的问题。我们的真实世界数据也显示，随着治疗周期延长，MMR率始终保持在较高水平，并且还在持续提升。这点也刚好回应您关于III期MMR数据的疑问。 Umer Raffat：这些信息很有参考价值。下面我们快速切换到Bcl-2。很多投资者都是通过维奈克拉了解这个靶点，百济神州也在布局Bcl-2管线，并着力与其BTK抑制剂组成固定治疗方案。所以我第一个问题是，目前利沙托克拉的研发进展处于什么阶段？您认为相比维奈克拉，它的差异化优势体现在哪里？同时对比百济Bcl-2产品，竞争力如何？ 杨大俊：这个问题非常好。我们对标维奈克拉最核心的差异化优势在于，第一我们从药物设计之初就采用了每日剂量递增方案。大家都知道，维奈克拉早期临床试验中出现了肿瘤溶解综合征风险，因此其获批说明书采用的是五周剂量递增（five-weekly dose ramp-up）方案。而索托克拉的剂量递增方案实际上更加复杂。它起始剂量1毫克，目标剂量320毫克，整个剂量递增过程长达9周。 Umer Raffat：能否请您再说一下索托克拉的具体给药剂量是多少？ 杨大俊：索托克拉采用每周剂量递增的方案，起始剂量1毫克，也就是每日1毫克、连续服用一周。它的Ⅱ期推荐剂量（RP2D）是320毫克，所以1毫克逐步递增到320毫克一共设置了9个剂量组。因此在临床研究中整个剂量递增过程需要9周，也就是约两个月。在索托克拉获批说明书里，他们把这个过程压缩到了5周。做法是每周内拆分两个剂量梯度：比如3天用1毫克，剩余4天用2毫克，然后逐步递增至320毫克。所以表面看是5周的剂量递增方案，但本质上仍然是9个剂量组的递增过程。而这是我们的第一点核心优势，不仅患者用药便利性大幅提升，而且我们的产品与BTK抑制剂联用时，完全不需要设置导入期。 第二我认为更关键的是，我们的半衰期更短。这对Bcl-2这类药物至关重要，因为这类药物的疗效由药峰浓度（Cmax）驱动，同时也属于短时作用（hit-and-run）机制。利沙托克拉的半衰期大约为5至6小时，而维奈克拉长达25至30小时。更短的半衰期可以转化为更好的安全性特征和耐受性。我们的数据已证明，利沙托克拉的不良事件（AEs）发生率更低，尤其是3级或4级中性粒细胞减少、血小板减少、发热性中性粒细胞减少症，以及与晚期感染相关的严重不良事件（SAEs）。 第三个核心差异化优势是药物相互作用（DDI）方面，在三款已获批上市的Bcl-2抑制剂中，我们的DDI风险最低。利沙托克拉不是P-gp或BCRP的底物，这是非常关键的产品特性。因为多数血液肿瘤患者年龄较大，往往需要联合用药，例如BTK抑制剂（如伊布替尼）、抗真菌药物等，此前联用维奈克拉需大幅下调联用药物剂量，存在用药限制。而以上这些，正是我们的差异化价值所在。 更重要的是，我们目前正在开展两项已获美国FDA和欧洲EMA批准的全球注册临床试验，分别是GLORA研究和GLORA-4研究，我们对这两项研究的前景非常看好。其中GLORA-4研究的全球临床价值尤其值得重点说明。 首先我们需要认识到，目前全球还没有针对HR-MDS的靶向药物获批。针对急性髓系白血病（AML）的靶向药已有十余款，但HR-MDS领域仍是空白。我们正在开展的是全球唯一一项针对HR-MDS的注册临床试验。百济的索托克拉也没有布局HR-MDS适应症。正如您刚才提到的，他们的注册试验围绕CLL开展，是和自己的泽布替尼的联合方案，完全没有涉足AML和MDS领域。此外，艾伯维维奈克拉针对MDS的VERONA III期试验去年宣告失败。因此我们目前在HR-MDS赛道处于全球领先位置。这一点非常重要。这是一项针对一线患者的注册临床试验，且目前完全没有竞品。Verona研究已经失败，索托克拉也没有进入MDS领域。 我们是唯一开展该适应症全球注册Ⅲ期临床试验的企业。在刚刚结束的EHA年会期间，我们召开了一次非常成功的顾问委员会会议。大多数MDS领域专家都对这项研究非常期待，都希望能帮助全球MDS患者。目前入组进展十分顺利，推进速度很快。因此，我们预计有望在今年年底或明年年初完成试验，并计划在2027年递交NDA上市申请。 Umer Raffat：了解了，2027年可能递交NDA。还有几项研究我想确保我们都能聊到，我们一项项来。首先，能否请您介绍一下利沙托克拉在HR-MDS中的临床数据？可以看下对应的幻灯片。说明下入组患者的既往治疗线数、治疗持续时间、样本总量、完全缓解（CR）数据，以及是否观察到骨髓抑制？ 杨大俊：这些数据我们都有发表过，两年前就在ASCO年会上做过口头报告，都是来自美国和澳大利亚的患者数据。这里有两项非常重要的数据。首先单看HR-MDS，在新诊断MDS患者中，我们观察到总缓解率（ORR）达80%， CR率约为40%。我认为这是一组非常不错的数据。 第二，我们还纳入了维奈克拉治疗失败的AML患者。对于初治患者，我们观察到的疗效大致相当；但更重要的是，在维奈克拉治疗失败的AML患者中，我们仍然获得了约31.8%的ORR。这个结果其实相当出人意料，毕竟两款药物靶向同一个靶点、作用于同一条通路，为什么利沙托克拉能在维奈克拉治疗失败的AML患者身上依然起效？ 从作用机制来看，我们需要明确，绝大多数Bcl-2抑制剂耐药并不是由于新的靶点突变，而是由于Mcl-1以及Bcl-xL表达上调所致。也就是说，真正导致耐药的是下游通路的变化。因此，我们分别用维奈克拉和利沙托克拉处理耐药细胞株，并进行了全谱表达分析。结果发现，两者对下游通路的调控模式并不完全一致。这或许能够解释为什么利沙托克拉联合阿扎胞苷（AZA）在维奈克拉治疗失败的患者中仍然能够发挥作用。 但我们认为，在真实世界中的疗效还有进一步提升的空间。这也是我们正在开展利沙托克拉联合奥雷巴替尼的临床研究的原因，因为奥雷巴替尼是一种多激酶抑制剂，同样能够下调MCL-1的表达水平。我们已经获得了非常亮眼的临床数据，包括上周在EHA年会公布的儿童Ph+ ALL研究结果。初步数据显示，奥雷巴替尼联合利沙托克拉具有良好的安全性，并且也展示出非常良好的疗效。 Umer Raffat：我想确认一下，目前正在进行的Ⅲ期临床试验采用的是利沙托克拉联合AZA方案，对吗？我们现在看到的这些数据也是联合AZA的数据。那么，能否请您介绍一下，如果是利沙托克拉单药治疗与联合AZA相比，大概会是什么样的表现？ 杨大俊：利沙托克拉治疗AML的总体CR/CRi率约为72%。 Umer Raffat：AML单药治疗的CR率就能达到70%到72%？ 杨大俊：治疗AML必须联合AZA用药，AZA是AML/MDS领域的标准治疗方案。 Umer Raffat：那么， MDS可以单药治疗吗？ 杨大俊：MDS 同样必须联合AZA给药，这是临床标准方案。对于MDS的治疗来说，与AZA的联合治疗方案实际上可以视作一种单药治疗方案。 Umer Raffat：你们有没有开展过单药研究？ 杨大俊：临床上并不允许这样做。因为对于AML和HR-MDS而言， AZA属于基础治疗药物，即便它本身的ORR率和CR率并不高。尤其是HR-MDS，临床研究必须采用阿扎胞苷联合方案。 Umer Raffat：明白了。那目前正在进行的Ⅲ期研究 GLORA-4，采用的是AZA联合利沙托克拉对比AZA单药治疗。您预计对照组使用AZA单药能达到怎样的主要终点结果？而试验组又预计能够达到什么水平？ 杨大俊：这是一个非常好的问题。根据既往临床研究以及真实世界数据， AZA单药治疗MDS的ORR率约为30%， CR率约为15%。这一结果在不同国家的数据中都比较一致。而我们已经证明，利沙托克拉联合AZA治疗后的ORR率可以达到80%，CR率可以达40%。简单来说，联合方案疗效是AZA单药的两倍以上。 Umer Raffat：不过，这项研究的主要终点是总生存期（OS）。那么明年你们能够读出OS数据吗？ 杨大俊：好问题。FDA要求所有AML和MDS研究都需要提供OS数据。不过，我们此前已经与FDA进行了沟通，去年他们同意将CR率设定为双主要终点之一，因此，该试验的CR率可以作为申请加速批准的依据。我认为这是一个非常重要的好消息。当然，获得完全批准仍然需要OS数据。之所以我们说明年计划提交加速批准的NDA，正是以明年读出的CR率数据作为申请的核心依据。 Umer Raffat：明白了。也就是说利沙托克拉联合AZA治疗的CR率有望达到AZA单药的两倍以上，这样理解对吗？也就是说，至少可以达到30%以上，而您预计大约是40%。哪怕最终只达到30%，也已经是单药CR率的两倍，ORR率同样是翻倍。那么，对于OS而言，当CR数据公布时，您预计早期的风险比会达到什么水平？我知道那时数据还不成熟，但如果当死亡率累计达到10%、20%或30%的时候，您预计会看到怎样的治疗效果？ 杨大俊：现阶段难以预判。我认为，我们还是先聚焦于双主要终点，也就是CR率和OS率。其中， CR数据将用于申请加速批准，而OS率则用于支持完全批准。更重要的是，我们需要认识到，HR-MDS领域过去20年一直没有任何靶向药物获批上市，研发难度非常大，可以说几乎和胰腺癌一样具有挑战性。 Umer Raffat：理解。最后还有一个问题。上一次你们公布HR-MDS数据是在2025 ASCO年会对吗？那么今年EHA年会上有没有新的进展？ 杨大俊：本次EHA年会并未更新GLORA-4试验数据，但公布了MDS/AML真实世界队列数据；同时更新了奥雷巴替尼联合利沙托克拉用于Ph+ ALL、奥雷巴替尼单药治疗Ph+ ALL的数据，奥雷巴替尼单药治疗可将MRD阴性缓解率翻倍。此外，奥雷巴替尼联合贝林妥欧单抗治疗的数据显示，ORR接近 100%，MRD阴性率达到 80%以上。回到MDS/AML领域，我们再次补充了真实世界数据，包括既往接受维奈克拉治疗失败的HR-MDS患者，以及包含了用于CAR-T桥接治疗的临床应用数据。 Umer Raffat：非常好。那么， CR数据预计是明年年中公布吗，还是明年年底？时间节点大概是什么时候？ 杨大俊：希望是在明年年中。 Umer Raffat：最后一个简短问题，会议时间即将结束，我们快速聊下BTK蛋白降解剂。何时能读出临床数据？您为什么认为它不会像其他产品那样出现较明显的出血风险？ 杨大俊：首先，我们目前已经分别在美国和中国开展Ⅰ期临床研究。另外，从Pre-IND到IND获FDA批准，我们只用了约 8 个月时间。临床前数据横向对比百济、Nurix同类分子，我们化合物的分子选择性更高、靶点活性更强。现阶段我暂时无法给出出血风险的明确结论，但从临床前数据来看，更高靶点选择性大概率是控制这类风险的核心因素。另外，我们计划将这款降解剂与具有同类最优潜力的Bcl-2抑制剂利沙托克拉联用。目前市场上已经有多种BTK抑制剂和在研BTK降解剂，但针对固定疗程治疗的CLL、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）等适应症，BTK降解剂联合更具优势的Bcl-2抑制剂的方案，有望带来显著的临床效果，为患者提供更优的治疗选择。 Umer Raffat：非常好！Veet，我想确认一下我们有没有遗漏什么要点。 Veet Misra：作为公司CFO，我想补充一点。我认为，目前市场对公司价值存在低估。希望通过杨博士今天的介绍，大家能够更好地了解公司目前的管线进展以及整体布局。目前我们已经是一家颇具规模的创新药企，拥有820多名员工，其中美国团队有130余人。我认为我们已经在美国建立了一支非常强大的临床开发团队，并且拥有长期、高效的执行能力。可以说，除了商业化版块外，我们在美国的整体布局已经基本完善，这也是公司下一阶段重点布局方向。 Umer Raffat：了不起。感谢二位今天百忙之中抽出时间，也非常感谢大家的分享。