Asciminib Hydrochloride

亚盛医药-B(06855.HK)深度研报：细胞凋亡赛道的创新药孤勇者一、主营业务：创新药的“马拉松式”赚钱逻辑生意本质 亚盛医药是一家专注于肿瘤领域的全球创新药企业，核心商业模式是自主研发+全球授权+产品销售的三轮驱动。通俗地说，它靠三件事赚钱： 1. 产品销售：两款已上市药物耐立克®(奥雷巴替尼)和利生妥®(利沙托克拉)的销售收入，2025年分别达4.35亿元(+81%)和7058万元（仅5个月销售期） 2. License-out授权：将核心产品海外权益授权给武田、默沙东等国际药企，收取首付款、里程碑和销售分成(2024年武田授权带来6.78亿元收入) 3. 研发管线价值：推进在研产品临床，提升管线估值，通过融资和合作实现价值兑现 这门生意属于高风险高回报的“卖专利+卖药品”模式，不是卖苦力的代工，而是靠全球首创或最佳的药物专利和临床价值赚钱。产业链地位 在生物医药产业链中，亚盛医药处于价值链顶端的创新源头位置： • 对上游：与原料药供应商是平等合作关系，因是创新药项目，议价能力较强 • 对下游： • 与武田、默沙东等国际药企是授权合作，分享全球市场价值 • 在中国市场，通过与信达生物等合作商业化，同时自建销售团队 • 面对医保谈判，作为临床急需的创新药，有一定定价话语权，但需接受降价换取医保覆盖生意难度判断 这门生意越老越吃香，但前期极度艰难： • 研发周期长达10-15年，投入超10亿美元，失败率高达90%+ • 一旦成功上市并建立专利壁垒，将享受8-12年的市场独占期，形成稳定现金流 • 公司已进入商业化初期，2025年产品销售收入同比增长90%，随着管线丰富，未来规模效应将逐步显现二、护城河：细胞凋亡领域的“专利城堡”核心壁垒（三大护城河） 壁垒类型 具体表现 防御强度专利护城河 全球512项授权专利，374项海外授权，覆盖化合物、晶型、适应症、联合疗法等 ★★★★★技术壁垒 深耕细胞凋亡通路20余年，拥有全球领先的Bcl-2、MDM2-p53、IAP、BTK四大核心技术平台，多个First-in-class/Best-in-class产品管线 ★★★★☆临床数据壁垒 耐立克®是中国首个获批的第三代BCR-ABL抑制剂，对T315I突变(“无药可医”的耐药突变)疗效显著，ORR达70%+，数据全球领先 ★★★★☆全球化布局壁垒 同步推进10国40+临床试验，11项注册性研究，与全球顶尖机构合作，建立国际认可的临床数据体系 ★★★★☆行业格局 • 细胞凋亡领域：全球竞争格局分散，亚盛医药与艾伯维、罗氏等国际巨头在不同靶点形成差异化竞争 • BCR-ABL抑制剂：耐立克®是全球第三个获批的第三代产品，在中国市场处于领先地位，竞争对手包括诺华的Scemblix® • Bcl-2抑制剂：利生妥®是国内首个获批产品，国际上与艾伯维的维奈克拉竞争，亚盛医药在联合疗法上有差异化优势老手拷问：给对手100亿能抢走市场吗？ 几乎不可能。原因： 1. 核心产品已获全球专利保护，对手无法仿制，需重新研发全新结构，时间成本至少5-8年 2. 临床数据是不可复制的资产，耐立克®在T315I突变患者中的疗效数据已成为行业标杆 3. 公司已建立全球商业化网络，与武田等合作覆盖欧美市场，对手需重建渠道，成本极高 4. 研发管线丰富，除已上市产品外，还有APG-2575(BCL-2)、APG-3288(BTK降解剂)等多个潜在重磅产品，形成梯队防御三、财务排雷：创新药企业的“烧钱”阵痛期质量验证（创新药企业特殊视角） 1. 现金流状况： • 2025年经营性现金流净额-11.74亿元，净利润-12.43亿元，现金流/净利润≈0.95，略低于1，主要因研发投入和销售扩张导致 • 2024年经营性现金流-1.11亿元，净利润-4.06亿元，现金流状况相对较好，因含武田授权的一次性收入 • 作为商业化初期的创新药企业，现金流为负是行业常态，关键看现金储备和融资能力 2. ROE表现： • 近5年ROE均为负值（2022:-215.8%，2023:-131.1%，2024:-148.2%，2025:-93.2%） • 这是创新药企业在盈利前的典型特征，ROE转正需要产品销售收入覆盖研发和管理费用，预计在2028-2030年实现安全扫描 1. 存贷双高： • 截至2025年底，现金及现金等价物约24.7亿元，负债26.29亿元，主要为研发和商业化投入，无异常存贷双高 • 2025年成功在纳斯达克上市，募资9.67亿元，现金储备充足，可支撑2-3年研发和商业化投入 2. 商誉风险： • 2025年收购广州顺健生物医药，形成部分商誉，但占净资产比例低于5%，风险可控老手警示 1. 应收账款增速：2025年应收账款增长与营收增长基本匹配，无异常 2. 研发投入：2025年研发费用约11.37亿元，占收入比例198%，符合创新药企业特点 3. 核心风险：持续亏损风险，2025年净亏损12.43亿元，同比扩大206.4%，主要因研发投入增加和或有对价损失四、管理层与文化：科学家创业的“专注基因”股权结构与专注度 • 四大核心创始人杨大俊、郭明、王少萌、翟一帆为一致行动人，合计持股17.39%，为第一大股东，股权结构稳定 • 武田制药为第二大股东，持股约8%，战略协同效应显著 • 管理层专注主业，无跨界投资记录，无大股东频繁质押股票情况管理层背景与执行力 • 董事长杨大俊博士：肿瘤学专家，拥有20余年药物研发经验，曾任美国Genta公司资深科学家，兼具科学素养和商业视野 • 核心团队均为生物医药领域资深专家，平均行业经验15年以上 • 业绩承诺达成情况： • 耐立克®上市后销售符合预期，2025年4.35亿元，同比增长81%，完成年度目标 • 利生妥®2025年7月获批，5个月实现销售收入7058万元，商业化进展顺利 • 全球临床推进符合计划，40+临床试验同步开展，11项注册性研究企业文化 • 以“解决全球患者尚未满足的临床需求”为使命，研发First-in-class/Best-in-class原创新药 • 注重全球创新与合作，与武田、阿斯利康、默沙东等建立战略伙伴关系 • 研发驱动文化，2025年研发投入占收入比例超190%，持续推进管线创新五、负面与风险：创新药的“七寸”在哪里？否决项挖掘 1. 监管风险： • 2025年FDA要求耐立克®补充GLORA-3研究的亚洲人群数据，可能影响海外上市进度 • 医保谈判导致产品降价，2025年耐立克®销量增速高于收入增速，显示价格压力 2. 临床风险： • 核心在研产品APG-2575(BCL-2抑制剂)临床III期数据若不及预期，将影响管线价值 • 联合疗法研发失败风险，如APG-2449与PD-1抑制剂联用效果不佳 3. 竞争风险： • 百济神州、诺诚健华等国内企业的同类产品即将上市，可能抢占市场份额 • 国际巨头如艾伯维、罗氏在细胞凋亡领域加速布局，技术迭代风险增加逻辑证伪：什么情况下投资归零？ 1. 核心产品临床失败：如耐立克®在关键III期临床试验中被证实疗效不佳或安全性问题，导致退市 2. 专利诉讼失败：核心专利被宣告无效，竞争对手迅速仿制，市场份额归零 3. 资金链断裂：持续亏损且融资受阻，无法推进研发和商业化，公司破产清算老手底线：三个“立即清仓”的风险点 1. 核心产品临床数据造假或严重安全问题：一旦证实，立即清仓，无任何挽回余地 2. FDA完全拒绝耐立克®和利生妥®的上市申请：海外市场是未来增长核心，失去将导致估值大幅下调 3. 连续两年融资失败：创新药企业依赖持续融资，若无法获得资金支持，将面临倒闭风险六、宏观周期与情景估值：创新药的“周期博弈”宏观与行业滤镜 1. 当前宏观经济阶段：全球处于复苏初期，对创新药行业中性偏利好 • 利好：政策支持创新药发展，医保谈判常态化但仍鼓励创新 • 利空：融资环境收紧，投资者风险偏好降低，创新药估值承压 2. 行业周期位置： • 中国创新药行业处于商业化初期向成长期过渡阶段，去库存基本完成，开始补库存 • 细胞凋亡领域处于快速发展期，多个产品陆续上市，市场规模快速扩大 • 竞争格局：从无序竞争向寡头垄断过渡，头部企业优势逐步显现三维情景估值测算（DCF模型） 核心假设： • 无风险利率：3.0% • 风险溢价：7.0% • 贝塔系数：1.8（创新药行业平均） • 终值增长率：2.5% • 税息折旧及摊销前利润利润率：长期稳定在35%（创新药行业平均）🟢 乐观情景（2026-2030年） • 假设： • 耐立克®和利生妥®年复合增长率达60%，2030年合计销售收入达50亿元 • APG-2575等3个产品成功上市，贡献销售收入30亿元 • 海外授权收入达20亿元，毛利率保持90%以上 • 2028年实现盈利，净利润达15亿元 • 内在价值：108.5港元/股 • 逻辑：行业繁荣，公司成为细胞凋亡领域全球领导者，给予2030年30倍PE，折现后得到内在价值🟡 中性情景（2026-2030年） • 假设： • 耐立克®和利生妥®年复合增长率达40%，2030年合计销售收入达30亿元 • APG-2575等2个产品成功上市，贡献销售收入15亿元 • 海外授权收入达10亿元，毛利率保持85%以上 • 2029年实现盈利，净利润达8亿元 • 内在价值：62.3港元/股 • 逻辑：行业平稳发展，公司维持中国市场领先地位，给予2030年25倍PE，折现后得到内在价值🔴 消极情景（2026-2030年） • 假设： • 耐立克®和利生妥®年复合增长率达20%，2030年合计销售收入达15亿元 • 仅APG-2575成功上市，贡献销售收入5亿元 • 海外授权收入达5亿元，毛利率降至80% • 2030年仍未实现盈利，净亏损2亿元 • 内在价值：28.7港元/股 • 逻辑：行业陷入价格战，医保大幅降价，公司研发进度不及预期，给予研发管线价值估值击球区（安全边际升级） 严格执行7折买入法，计算建议买入价： 投资风格 基于估值 建议买入价 当前股价(4月20日) 投资建议激进型 乐观估值7折 低于75.95港元51.5港元 可考虑建仓稳健型 中性估值7折 低于43.61港元51.5港元 等待回调保守型 消极估值7折 低于20.09港元51.5港元 观望为主 注：当前股价51.5港元，高于稳健型买点，建议等待回调至43港元以下再考虑建仓最终输出结论 老手评级：【此时买入需谨慎】宏观与行业判断：当前处于（复苏初期），对该股（中性偏利好）。核心逻辑：细胞凋亡领域创新药龙头，双核心产品商业化加速，全球授权价值逐步释放，但需警惕持续亏损和临床风险。估值矩阵： 🟢 乐观估值：108.5港元（逻辑：假设未来5年复合增速60%，2030年净利润15亿元，给予PE 30倍）🟡 中性估值：62.3港元（逻辑：假设未来5年复合增速40%，2030年净利润8亿元，给予PE 25倍）🔴 消极估值：28.7港元（逻辑：假设未来5年复合增速20%，2030年仍亏损，给予管线价值估值）老手挂单指引（含30%安全边际）： • 激进型买点（基于乐观估值7折）：低于 75.95港元 • 稳健型买点（基于中性估值7折）：低于 43.61港元 • 保守型买点（基于消极估值7折）：低于 20.09港元 • 注：如果当前股价高于此价格，建议等待或仅小仓位观察。 建议持有周期：3-5年（等待公司实现盈利和管线价值兑现）

急性髓系白血病与慢性髓系白血病动物实验研究指南 博恩生物——临床前实验研究综合解决方案专家 博恩 · 前言 导读 一、指南总览 二、急性髓系白血病（AML）动物模型 2.1 AML 建模总原则 2.2 AML 常用人源细胞系模型 2.3 AML 细胞系异种移植模型 2.4 AML 同种免疫完整模型 （1）C1498 同种模型 （2）WEHI-3 同种模型 2.5 AML 转导移植模型 2.6 AML 系统播散与髓外浸润模型 （1）系统播散模型 （2）中枢或髓外浸润模型 2.7 AML 复发、微小残留病灶（MRD）与耐药模型 2.8 AML 项目升级路径建议 三、慢性髓系白血病（CML）动物模型 3.1 CML 建模总原则 3.2 CML 常用人源细胞系模型 3.3 CML 细胞系异种移植模型 3.4 CML 同种免疫完整模型 （1）BCR::ABL1 骨髓转导移植模型 （2）耐药突变衍生模型 （3）诱导性转基因 CML 模型 3.5 CML 系统病程深化模型 （1）系统病程模型 （2）急变期或高侵袭场景模型 （3）髓外浸润模型 3.6 CML 残留病灶、停药复燃与复发模型 3.7 CML 同种与细胞治疗相关模型 3.8 CML 项目升级路径建议 四、检测指标与阳性药体系 4.1 AML 通用检测指标 4.2 CML 通用检测指标 4.3 阳性药推荐 五、优势与局限 一、指南总览 血液肿瘤动物模型的选择，应避免直接沿用实体瘤中“皮下、原位、转移”的技术分类思路，更适合围绕疾病谱系、骨髓归巢、系统性播散、髓外浸润、免疫场景以及耐药阶段进行分层设计。对于急性髓系白血病和慢性髓系白血病项目，早期药效与剂量探索可优先采用细胞系模型或工程化驱动模型；当研究目标进一步延伸至骨髓微环境、脾肝浸润、外周血负荷、残留病灶以及停药复燃时，则应升级至静脉播散模型、骨髓移植模型、同种免疫完整模型或长期病程模型；若需评价双特异性抗体、CAR-T/NK、T 细胞衔接器（TCE）或依赖人源免疫系统发挥作用的药物，则更适合采用同种免疫完整平台、人源化免疫平台或人效应细胞桥接平台。 AML 与 CML 的建模逻辑，核心在于“分子驱动因素、归巢场景、免疫场景与复发阶段”的组合选择。AML 更强调骨髓浸润、分子分层、微小残留病灶和复发耐药；CML 更强调 BCR::ABL1 驱动、慢性期与急变期区分、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）应答以及停药后的残留病灶。因此，一份具备实际应用价值的 AML/CML 动物模型用户指南，应服务于项目判断，即当前最关键的科学问题和研发问题应由哪一类模型来回答。 本指南聚焦两个主题，即急性髓系白血病动物模型与慢性髓系白血病动物模型。整体上建议采用“早筛建模—归巢验证—系统播散深化—复发与微小残留病灶补强—免疫确认”的递进式路径，以提升模型结果对临床开发的支持价值。 二、急性髓系白血病（AML）动物模型 2.1 AML 建模总原则 AML 模型的关键，在于能否稳定再现骨髓、外周血、脾脏、肝脏及其他器官中的白血病负荷，同时保留特定分子亚型、微小残留病灶和复发特征。对于 AML 项目，细胞系异种移植模型适合用于早期药效和剂量探索；同种免疫完整模型更适用于免疫治疗、肿瘤微环境以及宿主应答研究；转导移植模型则更适合开展驱动基因机制、病程演化及白血病干细胞研究；长期残留与复发模型则更加适合评价维持治疗和复发抑制策略。 2.2 AML 常用人源细胞系模型 AML 早期药效研究中常用的人源细胞系包括 MV4-11、MOLM-13、OCI-AML3、HL-60、THP-1、Kasumi-1 和 KG-1 等。这些细胞系在分子背景、归巢能力、药物敏感性及免疫表型方面存在明显差异。MV4-11 与 MOLM-13 常用于 FLT3 相关项目或 menin 方向研究；OCI-AML3 常用于 NPM1 相关背景；Kasumi-1 常用于 RUNX1-RUNX1T1 背景；THP-1 与 HL-60 则常用于分化、炎症以及巨噬细胞相关研究。因此，AML 项目的细胞系选择，应优先围绕分子背景与项目问题展开，而不宜仅依据常用程度进行选择。 2.3 AML 细胞系异种移植模型 AML 常用的细胞系异种移植模型，通常由 MV4-11、MOLM-13、OCI-AML3、HL-60、THP-1、Kasumi-1 等细胞系联合 NSG、NOG 或其他免疫缺陷小鼠构建。该类模型主要适用于小分子、抗体偶联药物（ADC）、抗体药物、联合方案及作用机制验证的早期药效筛选。 在造模方式上，可通过静脉注射建立系统性白血病负荷，也可采用皮下接种形成局部实体负荷。结合 AML 的疾病特征，通常更推荐静脉播散模型，因为这类模型更接近真实的骨髓归巢和系统性疾病负荷。治疗周期多为 2 至 5 周；若研究重点涉及维持治疗、停药反跳或微小残留病灶，则可将周期延长至 6 至 10 周。 该类模型常用检测指标包括外周血、骨髓和脾脏中的 hCD45，生物发光成像（BLI）、脾肝重量、体重、生存情况以及细胞凋亡和分化指标。阳性对照药物可选择阿糖胞苷、阿扎胞苷联合维奈克拉；对于 FLT3 项目，可加入 gilteritinib；针对 menin 方向，可参考 revumenib 或 ziftomenib。总体而言，该模型适合开展剂量探索、药代/药效（PK/PD）研究以及候选药物排序。若项目核心集中于免疫治疗、微环境应答或微小残留病灶与复发抑制，则建议尽早升级至同种模型或长期病程模型。 2.4 AML 同种免疫完整模型 AML 的同种模型在免疫治疗、宿主应答、髓系抑制环境和复发研究中的优先级，通常高于常规异种移植模型。常用平台包括 C1498 与 WEHI-3。 （1）C1498 同种模型 C1498 联合 C57BL/6 小鼠构成 AML 研究中经典的同种免疫完整模型之一，适合用于免疫检查点、STING、细胞治疗、炎症通路、骨髓微环境以及微小残留病灶与复发研究。该模型通常采用静脉注射建立系统性 AML 样疾病，也可依据特定研究需求采用腹腔或局部接种方式。若使用荧光素酶标记株，可实现连续动态追踪。 治疗周期一般为 2 至 4 周；若研究重点涉及残留病灶、复发及长期免疫记忆，可延长至 6 至 8 周。常用检测指标包括外周血白细胞负荷、骨髓及脾肝浸润、生物发光成像、生存、流式免疫分型以及细胞因子变化。该模型适用于研究宿主免疫系统与 AML 细胞之间的相互作用。对于双特异性抗体、免疫激动剂、T 细胞治疗及复发抑制项目，C1498 的优先级通常高于常规免疫缺陷模型。 （2）WEHI-3 同种模型 WEHI-3 或 WEHI-3B 联合 BALB/c 小鼠，可用于构建 AML 样系统性浸润模型，适合开展宿主炎症反应、药效早期筛选及免疫联合用药研究。该模型可通过静脉或腹腔接种建立脾肝浸润和系统性白血病负荷，治疗周期通常为 2 至 4 周。 检测指标主要包括外周血变化、脾脏重量、肝脾浸润、生存情况以及免疫细胞谱。WEHI-3 模型成模较为稳定，适合在 BALB/c 背景下开展免疫研究并获取系统性读数。作为 C1498 之外的补充平台，它有助于提高不同宿主背景下研究结论的稳健性。 2.5 AML 转导移植模型 AML 转导移植模型适用于驱动基因机制、白血病干细胞、疾病演化及特定分子亚型研究。例如 MLL-AF9、AML1-ETO、NUP98 融合以及 FLT3-ITD 协同模型等，均可通过骨髓细胞或造血祖细胞转导后再移植至受体小鼠建立。 该类模型更适合机制研究、驱动通路验证、白血病干细胞清除以及长期病程观察。通常的建模流程为：先转导特定驱动基因，再将相应骨髓细胞移植至同系受体小鼠以建立 AML。治疗周期一般为 3 至 10 周，具体取决于驱动基因特征及宿主背景。检测指标主要包括外周血异常、骨髓负荷、脾肝浸润、干细胞比例、生存情况以及分子标志物变化。对于研究目标集中于白血病起始和维持机制干预的项目，转导移植模型的价值通常高于普通细胞系模型。 2.6 AML 系统播散与髓外浸润模型 AML 不存在实体瘤意义上的传统“转移”模型，但具有明确的系统播散与髓外浸润场景，包括脾肝浸润、中枢神经系统浸润以及其他髓外器官负荷。因此，在 AML 用户指南中，更适合使用“系统播散与髓外浸润模型”这一表述。 （1）系统播散模型 AML 系统播散模型常采用 MV4-11-luc、MOLM-13-luc、C1498-luc、WEHI-3-luc 等细胞。该类模型适用于抗播散研究、骨髓归巢抑制研究、系统负荷控制研究以及长期生存研究。造模方法多为静脉注射，随后观察骨髓、脾肝和外周血中的疾病负荷。 常用检测指标包括生物发光成像、外周血中白血病细胞比例、骨髓负荷、脾肝重量和生存情况。该类模型最接近 AML 的“全身疾病负荷”概念，通常优先于皮下模型。 （2）中枢或髓外浸润模型 中枢或髓外浸润模型适用于评价中枢神经系统暴露、髓外白血病、晚期播散以及特殊器官屏障相关药物。该类模型可通过筛选高侵袭株、长期传代或采用特定接种路径建立。检测指标主要包括生物发光成像、脑膜或器官病理、脑脊液或组织负荷以及生存情况。该类模型更适用于穿越屏障药物、晚期播散抑制和复发高危场景，一般不建议作为所有 AML 项目的常规起始模型。 2.7 AML 复发、微小残留病灶（MRD）与耐药模型 当 AML 项目涉及微小残留病灶、停药复发、耐药克隆清除或维持治疗时，单纯短周期模型往往难以满足研究需求。此时更适合采用荧光素酶标记的系统播散模型、同种模型或转导移植模型，在短程诱导治疗后持续随访残留负荷与复发时间。 该类模型适用于微小残留病灶清除、维持治疗、复发抑制和耐药机制研究。其基本思路是先建立系统性 AML 负荷，再给予化疗或靶向药物，使疾病进入类似缓解状态，之后通过停药或减药观察残留病灶、复发时间以及再次给药后的应答。核心终点包括微小残留病灶水平、复发时间、生存情况、耐药亚群比例及骨髓残留负荷。对于维奈克拉联合方案、menin 抑制剂、免疫清除策略以及白血病干细胞项目，这类模型应作为关键验证平台，而非附属补充模型。 2.8 AML 项目升级路径建议 AML 项目建议采用以下递进路径：先以细胞系静脉播散模型开展早期筛选，再以同种模型或转导移植模型验证免疫和微环境相关问题，随后通过微小残留病灶与复发模型评估长期抑制效果，必要时再增加髓外浸润模型。对于聚焦 FLT3、NPM1、KMT2A 重排或白血病干细胞的项目，应优先加强分子分层和长期病程设计，以提高研究结果的解释力与转化价值。 三、慢性髓系白血病（CML）动物模型 3.1 CML 建模总原则 CML 的核心特征在于 BCR::ABL1 驱动的慢性髓系增殖性疾病过程，以及由慢性期向急变期的发展、TKI 应答和停药后的残留病灶。对于 CML 项目，最具代表性的模型通常包括 BCR::ABL1 驱动的骨髓转导移植模型、诱导性转基因模型、耐药突变模型和长期残留模型。相比之下，单纯的细胞系皮下模型只能提供有限的疾病信息。 3.2 CML 常用人源细胞系模型 CML 研究中常用的人源细胞系包括 K562、KU812 及部分 BCR::ABL1 阳性衍生模型。这类模型更适合体外机制验证及早期体内药效筛选，但对慢性期骨髓微环境、长期残留病灶和停药复燃的外推能力有限。因此，这类模型更适合作为早期筛选和工具性平台，不宜承担核心转化研究任务。 3.3 CML 细胞系异种移植模型 K562 或 KU812 联合 NSG、NOG 或 nude 小鼠，可用于建立 CML 细胞系异种移植模型。该类模型适合用于 TKI、蛋白降解剂、抗体偶联药物、联合方案以及初步药代/药效评价。 在造模方式上，可采用皮下接种形成局部负荷，也可通过静脉播散建立系统性疾病负荷。相较于皮下模型，系统性模型更接近 CML 的生物学特征。治疗周期通常为 2 至 4 周。检测指标包括肿瘤体积或生物发光成像、脾肝浸润、外周血负荷、CrkL/STAT5 磷酸化水平、体重和生存情况。常用阳性对照药物包括 imatinib、dasatinib、nilotinib、ponatinib 和 asciminib。总体而言，该模型适合候选药初筛和 TKI 对比，但不宜单独用于判断慢性期控制、残留病灶清除或停药复燃能力。 3.4 CML 同种免疫完整模型 CML 的同种模型与 AML 并不完全相同。其最核心的平台并非天然存在的标准鼠源 CML 细胞系，而是 BCR::ABL1 转导骨髓移植模型及其衍生模型。这类模型本质上属于同系、免疫完整且驱动明确的平台，是 CML 研究中最具代表性的动物模型体系。 （1）BCR::ABL1 骨髓转导移植模型 该模型通过将 BCR::ABL1 转导的造血干细胞或造血祖细胞移植至经预处理的同系受体小鼠而建立，适合用于 TKI、STAMP 抑制剂、耐药突变、白血病干细胞、宿主免疫和残留病灶研究。模型可模拟 CML 样髓系增殖性疾病，具有较高的转化意义。 治疗周期中，TKI 干预通常持续 1 至 4 周；如需观察残留病灶和停药复燃，可延长至 6 至 12 周。常用检测指标包括外周血白细胞计数、脾脏重量、骨髓与脾脏浸润、BCR::ABL1 转录水平、CrkL/STAT5 信号变化以及生存情况。该模型可用于模拟慢性期样疾病，并用于研究 TKI 的敏感性与耐药性。对于真正以 CML 为核心的体内药效研究，该模型的优先级通常高于 K562 皮下模型。 （2）耐药突变衍生模型 耐药突变衍生模型可通过引入 BCR::ABL1 突变型转导移植体系，或采用相应耐药细胞模型建立，适用于评估 T315I 等耐药突变以及变构抑制剂和联合治疗策略。其建模思路是在 BCR::ABL1 驱动基础上加入耐药突变，进而形成耐药型 CML 模型。 常用检测指标包括白细胞负荷、脾脏重量、突变负荷、TKI 敏感性和生存情况。阳性对照药物可选择 ponatinib 和 asciminib。若项目目标是开发新一代 BCR::ABL1 抑制剂或通过联合方案克服耐药，该类模型应作为核心研究平台。 （3）诱导性转基因 CML 模型 诱导性转基因 CML 模型适用于研究疾病起始、慢性期维持、宿主背景影响以及停药后残留。该模型能够更加平稳地模拟疾病发生与持续表达过程，因此适合基础机制和长期病程研究。对于常规候选药物筛选项目，转导移植模型通常具有更高效率；而对需要深入机制研究或长期病程观察的项目，该模型更具优势。 3.5 CML 系统病程深化模型 CML 同样不存在实体瘤意义上的传统“转移模型”，但存在系统播散、急变期、髓外浸润以及脾大等关键场景。因此，在 CML 中更适合使用“系统病程深化模型”这一表述。 （1）系统病程模型 系统病程模型主要用于评价慢性期疾病控制、脾大改善、骨髓负荷抑制和生存情况。其核心读数包括外周血白细胞计数、脾脏重量、骨髓及脾脏浸润、BCR::ABL1 水平以及生存情况。该模型是评价 TKI 和病程控制药物的基础平台。 （2）急变期或高侵袭场景模型 急变期或高侵袭场景模型适用于研究慢性期向急变期的演进、耐药以及高侵袭性表型。该类模型可通过增加协同突变、长期传代、耐药筛选或采用特定构建方式实现更高侵袭性。常用检测指标包括未成熟细胞比例、器官浸润程度、疾病进展速度和生存情况。若项目聚焦于急变期 CML、联合阻断策略或难治阶段，该类模型应纳入研究体系，不宜仅依赖慢性期样平台。 （3）髓外浸润模型 髓外浸润模型适用于评价特殊器官负荷、晚期播散和高风险病程。该类模型更适用于高危阶段或急变阶段研究，一般不作为所有 CML 项目的常规平台。 3.6 CML 残留病灶、停药复燃与复发模型 若 CML 项目涉及无治疗缓解（treatment-free remission）、停药复燃、残留白血病干细胞或深层分子缓解维持，短周期模型通常难以满足研究要求。更适合采用 BCR::ABL1 转导移植模型，在 TKI 诱导缓解后进行停药随访，以观察残留病灶与复燃过程。 该类模型适用于深分子缓解、残留病灶清除、停药后复燃及白血病干细胞研究。研究思路通常为先建立 CML 样疾病，再通过 TKI 治疗使其进入深缓解样状态，随后停药或降阶治疗，并持续观察 BCR::ABL1 信号回升、血象变化以及复燃时间。核心终点包括分子残留、复燃时间、白血病干细胞比例、生存情况和再次治疗应答。对于 asciminib、联合清除残留病灶、TKI 停药策略及白血病干细胞靶向项目，该类模型应具有较高优先级。 3.7 CML 同种与细胞治疗相关模型 若项目涉及双特异性抗体、CAR-T/NK、免疫激动剂或细胞因子，单纯 CML 细胞系模型通常不足以支撑结论。更适合优先使用免疫完整的 BCR::ABL1 驱动模型，或在人源系统中加入效应细胞桥接体系。 该类模型适用于免疫募集、宿主反应和抗白血病免疫评估。检测指标主要包括白血病负荷、T/NK 细胞浸润、细胞因子变化、移植物抗白血病样效应以及生存情况。对于 CML 免疫治疗项目，仅依赖 K562 模型难以全面判断项目成败，因此应纳入免疫完整背景或人效应系统。 3.8 CML 项目升级路径建议 CML 项目建议采用以下递进路径：先以细胞系模型进行早期筛选，再通过 BCR::ABL1 转导移植模型验证真实病程，随后以耐药或急变模型开展深化研究，再以残留病灶与停药复燃模型进行补强，最后在免疫项目中引入免疫完整或人效应细胞桥接平台。对于聚焦 T315I、STAMP 抑制、深分子缓解或白血病干细胞的项目，应优先强化长期病程和停药设计，以提升研究深度。 四、检测指标与阳性药体系 4.1 AML 通用检测指标 系统性 AML 模型的核心终点主要包括外周血或骨髓中的 hCD45 或 mCD45、脾肝浸润、生物发光成像以及生存情况。对于同种 AML 模型，机制层面的关键终点主要集中于 CD8、调节性 T 细胞（Treg）、髓系细胞谱、细胞因子以及骨髓免疫微环境。对于微小残留病灶与复发模型，应重点观察残留病灶负荷、复发时间、生存情况以及耐药亚群比例。对于髓外浸润模型，核心终点则包括器官病理、生物发光成像、特殊器官负荷和生存情况。 4.2 CML 通用检测指标 CML 慢性期模型的核心终点包括外周血白细胞计数、脾脏重量、骨髓及脾脏浸润、BCR::ABL1 水平以及生存情况。耐药模型则应重点观察突变负荷、CrkL/STAT5 抑制情况、脾脏重量和生存情况。停药复燃模型的关键终点包括分子残留、复燃时间、白血病干细胞比例和生存情况。急变模型则更关注未成熟细胞比例、器官浸润、疾病进展速度和生存情况。 4.3 阳性药推荐 AML 研究中，常用阳性对照药物包括阿糖胞苷、阿扎胞苷联合维奈克拉；对于 FLT3 项目，可参考 gilteritinib；对于 menin 方向，可参考 revumenib 与 ziftomenib。CML 研究中，常用阳性对照药物包括 imatinib、dasatinib、nilotinib、ponatinib 和 asciminib。 阳性药物的选择应与项目阶段保持一致。早期药效平台更强调对照体系的稳健性和信号强度，通常宜优先选择临床路径清晰、作用机制明确的标准药物。对于 menin 抑制剂、STAMP 抑制剂、残留病灶清除药物以及免疫联合药物，则建议在标准治疗基础上加入机制性参考药物，以提高对照体系的解释力。 五、优势与局限 AML 细胞系异种移植模型的主要优势在于标准化程度高、重复性较好，且适合用于早期筛选以及药代/药效研究；其局限在于缺乏完整免疫背景，骨髓微环境再现有限，对复发问题的外推能力也相对不足。AML 同种免疫完整模型的优势在于保留完整免疫系统，因此更适合免疫治疗、宿主应答和复发抑制研究；其局限在于鼠源疾病与人 AML 之间仍存在一定生物学差异。AML 转导移植模型的优势在于驱动明确、适合机制研究和长期病程观察；其局限在于建模过程复杂、实验周期较长且通量较低。 CML 细胞系模型的优势在于操作简便，适用于 TKI 初筛；其局限在于难以真实反映慢性期骨髓病程、残留病灶和停药复燃。CML 的 BCR::ABL1 驱动模型则最接近真实 CML 生物学，适合开展 TKI、耐药、白血病干细胞和停药复燃研究；其局限在于技术门槛较高，实验周期相对更长。 总体而言，AML 与 CML 动物模型选择的关键，在于当前研发问题能否由合适模型有效回答。对于 AML 项目，应优先保证系统性负荷、骨髓归巢及微小残留病灶与复发读数具备良好可解释性；对于 CML 项目，应优先保证 BCR::ABL1 驱动真实性、慢性期与急变期区分，以及停药复燃读数的可信度。建议整体采用“早筛建模—系统归巢验证—长期病程深化—复发补强—免疫确认”的递进式路径，以提高模型结果对临床开发的支持价值。 BIORN 长按左侧二维码，快速添加售前技术SD，我们将为您提供全面的临床前研究解决方案 官网丨www.biornscience.com BIORN 长按左侧二维码，关注公众号 我们将持续为您分享临床前研究综合解决方案路径 Email丨biornservice@163.com BIORN 如果您希望通过短视频的方式学习相关内容，请使用小红书APP扫描左侧二维码 更多学习资料丨请您前往官网 BIORN 关于博恩生物——临床前研究综合解决方案专家 聚焦临床前药效研究，提供面向研发需求的综合解决方案 南京博恩生物技术有限公司聚焦临床前药效学研究及相关实验服务，面向 biotech 公司、创新药企业及医药研发团队，提供以动物疾病模型、药效学评价、细胞实验、机制研究及配套检测为核心的研发综合解决方案。 我们理解企业客户真正看重的，不是某一项实验是否完成，而是模型是否匹配、方案是否成熟、研究是否稳定、数据是否能够支持项目判断与研发推进。 我们服务的是研发关键节点的真实需求 在临床前研发阶段，企业客户更关注研究效率、模型质量和结果价值。 无论是候选药物筛选、适应症方向验证，还是体内外药效评价与机制研究，项目推进都离不开清晰的方案设计、稳定的模型应用和丰富的检测支持。 因此，我们始终围绕企业研发中的关键问题，提供更具针对性的研究支持，而不是停留在单项实验交付层面。 超400种动物疾病模型，选择更多，匹配更准 模型资源，是临床前研究的重要基础。 博恩生物目前已建立超400种动物疾病模型，覆盖多个研究方向，能够满足不同适应症、不同药物类型和不同研发阶段的研究需求。 丰富的模型储备，意味着客户在项目推进中拥有更多选择空间，也更有利于快速匹配更适合的研究路径。 模型稳定，是药效研究可靠推进的重要前提 对于企业客户而言，模型数量重要，模型稳定性更重要。 我们持续重视模型体系的成熟度、稳定性和可重复性，帮助客户在研究过程中获得更可靠的实验基础，减少因模型不稳定带来的结果偏差和研发风险。 只有建立在稳定模型基础上的药效研究，才能真正提升数据参考价值和项目判断效率。 检测平台丰富，支持多维度研究验证 临床前研究不只是“做模型、看结果”，更需要多层级、多维度的数据支撑。 围绕动物实验与细胞实验，我们建立了较为丰富的检测平台，可提供病理、分子、生化、蛋白、核酸及相关功能指标分析服务，帮助客户实现从药效观察到机制验证的协同研究。 更丰富的检测能力，意味着更完整的数据支持，也意味着项目判断更有依据。 方案设计经验丰富，帮助项目少走弯路 在医药研发中，方案设计往往决定研究效率。 博恩生物在临床前药效研究相关方向积累了较为丰富的项目经验，能够围绕药物特点、适应症方向、研究目标和项目阶段，协助客户进行更有针对性的路径判断与方案设计。 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