Asciminib Hydrochloride

编者按：慢性髓系白血病（CML）是白血病中进展相对缓慢的一种类型。然而一旦疾病进展至急变期，患者的预后将急剧恶化。最近20多年，一系列靶向疗法的涌现正帮助CML患者延长生命。作为全球医药创新的赋能者，药明康德一直以来依托“一体化、端到端”的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴，推进包括CML在内的各类疾病的创新疗法开发，加速造福病患。 发现CML的“真凶” 故事的开端，源于一段“变短”的染色体。 1956年，彼得·诺维尔（Peter Nowell）教授进入位于费城的宾夕法尼亚大学病理系，开始从事白血病和淋巴瘤的研究。彼时，染色体与肿瘤之间的关系仍是一个扑朔迷离的谜题。 在对各类细胞的持续观察中，诺维尔团队发现了一个反复出现的异常现象——在慢性髓系白血病（CML）患者的癌细胞中，第22号染色体总是比正常状态下短了一截。 这一异常迅速引起了研究团队的注意。 随后，他们对7名白血病患者的染色体进行系统分析，结果证实：几乎每个癌细胞中都能检测到这条“缩水”的22号染色体。接连发表的研究成果在学术界掀起了巨大波澜——超过90%的CML患者都携带这一异常染色体。 为纪念这项重大发现，这条特殊的染色体被命名为“费城染色体”。 然而，“费城染色体”究竟为何会变短？它又是如何推动白血病发生的？谜团仍未完全解开。 图片来源：123RF 直到1973年，芝加哥大学的遗传学家珍妮特·罗利（Janet Rowley）教授给出了关键答案。她通过更精细的染色分析发现，费城染色体并非简单的“缺失”，而是9号与22号染色体之间发生了片段交换，即染色体易位。罗利由此提出，这种异常易位极可能正是诱发细胞癌变的根源。 又过了近十年，美国国立癌症研究所（NCI）与荷兰伊拉斯姆斯大学的科学家终于揭示了分子层面的真相：由于染色体易位，9号染色体上的ABL基因与22号染色体上的BCR基因发生融合，形成了全新的BCR-ABL融合基因。该基因编码的酪氨酸激酶持续处于异常激活状态，像一台失控的“发动机”，不断驱动细胞无限增殖，最终导致白血病的发生。 1990年，研究人员在小鼠模型中成功通过BCR-ABL融合基因诱导出白血病，进一步确认了正是BCR与ABL的异常融合，构成了这类白血病的核心致病机制。 治疗CML的关键药物诞生 在早期，CML的治疗方式包括干扰素α、放疗和同种异体干细胞移植。然而，对绝大多数CML患者来说，这些传统疗法距离真正意义上的“治愈”仍遥不可及。寻找更安全、更精准、更有效的治疗方式，成为医学界亟待攻克的难题。 而BCR-ABL致癌机制的发现，为CML治疗提供了全新的靶点——如果能够直接抑制这一异常蛋白激酶，或许就能从根源上阻断疾病进展。20世纪80年代末，Ciba-Geigy公司（后与Sandoz合并为诺华）启动了一系列针对蛋白激酶抑制剂的研发项目。在一项原本瞄准蛋白激酶C（PKC）的研究中，科学家意外发现了一类2-苯氨基嘧啶衍生物：它既能抑制丝氨酸/苏氨酸激酶，也能作用于酪氨酸激酶。 以此为起点，研究人员对该分子结构展开了大量系统性的改造：一方面不断提高其对BCR-ABL的特异性与抑制强度，另一方面同步优化药代动力学特性，使其具备口服给药的可行性。经过反复合成、筛选与验证，一种高度选择性抑制BCR-ABL的候选分子逐渐成形——只要细胞表达BCR-ABL蛋白，其异常增殖便会被精准阻断。 1998年6月，这款BCR-ABL抑制剂——即后来的Gleevec（imatinib，伊马替尼）迈入人体临床试验阶段。在1期临床试验中，入组的均为既往多线治疗失败、病情依然进展的重症患者，他们会每日口服伊马替尼治疗。结果远超预期：药物总体耐受性良好，更展现出近乎“奇迹”的疗效——在接受300mg剂量治疗的54名患者中，有53人实现了血液学上的完全缓解。 图片来源：123RF 这一突破性结果迅速推动伊马替尼进入2期临床试验。1999年启动的2期研究进一步验证了疗效的持久性：在治疗18个月后，患者的无进展生存率仍高达89.2%。基于显著的临床获益，美国FDA给予加速批准，用于CML治疗。而这款药物的产品名，就是我们所熟知的格列卫。 伊马替尼的出现，改写了CML的治疗格局——患者五年生存率被大幅提升至89%；接受治疗5年后，存活患者中仍有约98%保持血液学完全缓解状态。 更多创新酪氨酸激酶抑制剂 伊马替尼的问世使绝大多数患者，尤其是慢性期患者实现长期缓解，彻底改变了这种白血病“必然进展”的命运。然而，随着伊马替尼成为一线治疗方案，耐药问题也逐渐出现。临床研究发现，部分耐药与BCR-ABL基因突变直接相关，另一些则源于非BCR-ABL依赖性机制。统计显示，每年约有4%的患者会对伊马替尼产生耐药。 正是在这一背景下，第二及第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）陆续登场，推动CML治疗不断向前演进。 2006年6月，百时美施贵宝公司的Sprycel（dasatinib，达沙替尼）获美国FDA批准上市。该药是一种口服多靶点激酶抑制剂，适用于各病期CML成人患者。研究证实，它能够抑制来自伊马替尼敏感或耐药患者的BCR-ABL阳性骨髓祖细胞增殖，并显著延长患者生存时间。 2007年10月，诺华公司的Tasigna（nilotinib，尼洛替尼）也获得FDA批准，用于治疗对既有疗法耐药或不耐受的CML患者。与达沙替尼类似，尼洛替尼同样具有多靶点抑制特性，可作用于Abl和Src激酶家族多个成员。长达10年以上的随访数据显示：初治CML患者接受尼洛替尼或伊马替尼作为一线治疗，其10年预估总生存率均可达到约90%。 2012年9月，辉瑞公司的Bosulif（bosutinib，博舒替尼）在美国获批，用于治疗对既往疗法耐药或不耐受的慢性期、加速期或急变期费城染色体阳性CML（Ph+CML）成人患者。一项3期临床研究显示，治疗12个月后，博舒替尼组的完全细胞遗传学缓解率为77.2%，显著高于对照组的66.4%。 同年12月，Ariad Pharmaceuticals公司开发的第三代TKI——Iclusig（ponatinib，帕纳替尼）获得FDA批准，用于治疗对既往TKI耐药或不耐受的不同病期CML患者。在一项纳入449例CML和Ph+急淋患者的单组临床研究中，大多数CML患者体内携带费城染色体突变细胞的比例明显下降，主要细胞遗传学缓解结果进一步证实了帕纳替尼的临床疗效。 在中国，TKI疗法豪森昕福（甲磺酸氟马替尼）于2019年获批上市，用于治疗Ph+CML慢性期成人患者；BCR-ABL TKI疗法耐立克（奥雷巴替尼）于2021年获批，为对一代、二代TKI耐药或不耐受的CML患者提供了治疗选择。 2021年，美国FDA还加速批准了一款作用机制“另辟蹊径”的新药Scemblix（阿思尼布，asciminib），用于既往接受过两种及以上TKI治疗的慢性期Ph+CML成人患者，并对携带T315I突变者给予完全批准。不同于传统TKI直接竞争APT结合位点，阿思尼布属于Abl1变构抑制剂，其靶向的是Abl1蛋白的“肉豆蔻酰口袋”，从而间接抑制BCR-ABL融合蛋白活性。 新研究助力CML治疗 除了各类蛋白激酶抑制剂，基础研究领域的科学家还在为理解CML不断提供新线索，助力更多类型的CML疗法研发。今年，英国维康桑格研究所的科学家在《自然》发表的研究，重点解析了CML患者造血系统的动态与演化过程。他们发现，BCR和ABL1融合基因的克隆扩张始于确诊前3–14年。融合基因增长越快，突变积累越多，CML会更快发生。并且与其他癌症类型不同，CML起源于单一的致病事件，随后迅速扩张。该发现不仅丰富了对CML起源与发展的理解，也为精准干预策略提供了理论依据。 此外，今年《自然-癌症》的一篇论文分析了CML患者的免疫系统变化，研究者发现一类特殊的间质细胞能在脾脏中充当关键的防御性组分，限制CML的进展。而常规的TKI治疗可能会限制这类间质细胞，从而降低治疗效果。与单独治疗相比，TKI与提升间质细胞活性的策略联合使用时，可以使TKI疗法更有效。 而在联合治疗领域，杜克-新加坡国立大学医学院的研究者还发现，一些对伊马替尼耐药的CML细胞，有赖于一种名为MCL-1的蛋白。根据发表在《白血病》的论文，他们将MCL-1抑制剂与伊马替尼结合使用后，杀死耐药性CML细胞的效果显著优于单独使用伊马替尼。 图片来源：123RF 在学术界与产业界的持续探索下，CML已经从此前的“绝症”，演变到有药可治，再到可实现部分治愈。当下，数十款针对CML的新疗法正处于积极的临床研究中，涵盖小分子靶向药、反义寡核苷酸疗法等多种类型，有望在未来造福更多患者。 作为生物医药创新的赋能者，药明康德很高兴能为其中一些疗法提供赋能，助力全球合作伙伴的创新疗法来到全球患者身边。长期以来，药明康德都在支持全球合作伙伴从药物研究发现（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的需求，通过一体化、端到端CRDMO模式，助力创新疗法加速研发进程、早日惠及患者。 我们相信，随着科研工作者不断突破CML治疗中的一个个难关，治愈的曙光将逐渐照进现实，为更多患者带来希望。 参考资料： [1] Leslie A. Pray, Ph.D. © 2008 Nature Education. Gleevec: the Breakthrough in Cancer Treatment. Nature Education 1(1):37. [2] Chronic Myeloid Leukemia (CML). Retrieved December 9, 2025, from https://www.cancer.org/cancer/types/chronic-myeloid-leukemia.html [3] Nowell, P.C., Hungerford, D.A. 1961. Chromosome studies in human leukemia. II. Chronic granulocytic leukemia. J. Natl. Cancer Inst. 27:1013-1035. [4] Chronic myelogenous leukemia. Retrieved December 9, 2025 from http://www.emedicine.com/med/topic371.htm [5]Past, present, and future of Bcr-Abl inhibitors: from chemical development to clinical efficacy. Journal of Hematology & Oncology volume 11, Article number: 84 (2018), from https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-018-0624-2 [6] Current treatment approaches in CML. Retrieved December 9, 2025, from https://journals.lww.com/hemasphere/Fulltext/2019/06002/Current_treatment_approaches_in_CML.22.aspx [7] PDQ Adult Treatment Editorial Board. Chronic Myeloid Leukemia Treatment (PDQ®): Patient Version. 2025 Apr 9. In: PDQ Cancer Information Summaries [Internet]. Bethesda (MD): National Cancer Institute (US); 2002–. PMID: 26389183. [8] Faderl S, Kantarjian HM, Talpaz M. Chronic myelogenous leukemia: update on biology and treatment. Oncology (Williston Park). 1999 Feb;13(2):169-80; discussion 181, 184. PMID: 10079468. [9] Kamizela, A.E., Leongamornlert, D., Williams, N. et al. Timing and trajectory of BCR::ABL1-driven chronic myeloid leukaemia. Nature 640, 982–990 (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08817-2 [10] Wang, J., Xu, P., Ji, Z. et al. A Gremlin 1-expressing splenic niche cell population restrains chronic myeloid leukemia by antagonizing the BMP pathway. Nat Cancer 6, 666–681 (2025). https://doi.org/10.1038/s43018-025-00933-2 欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 更多推荐 点个“在看”再走吧~

在靶向抗癌药物领域，激酶抑制剂无疑是一颗璀璨的明星。从伊马替尼开创的“格列卫”时代，到如今针对EGFR、ALK、BRAF等靶点的多种精准药物，它们已经显著改善了众多癌症患者的预后。然而，耐药性、脱靶效应和无法完全抑制靶点等挑战始终存在。 近年来，一种名为蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC） 的革命性技术应运而生，为克服这些难题提供了全新思路。PROTAC并非简单的抑制剂，而是一种能够“标记”并引导特定致病蛋白走向降解的“分子向导”。将已经获得FDA批准的、经过临床验证的激酶抑制剂整合到PROTAC的设计中，正成为一个极具前景的药物研发策略。 最近发表在Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry上的一篇综述，系统梳理了这一前沿方向。今天，我们就来深入解读这篇综述，看PROTAC技术如何为经典的激酶抑制剂赋予“第二次生命”。 ________________________________________ 传统激酶抑制剂的困境：为何需要PROTAC？ 传统的激酶抑制剂属于“占据驱动型”药物。它们需要持续、高浓度地结合在靶蛋白的活性位点上，才能阻断其功能。这种模式存在几个固有缺陷： 1. 耐药性问题：肿瘤细胞可通过靶蛋白过表达、基因扩增、药物外排或结合位点突变（如BCR-ABL的T315I“守门员”突变）来逃避抑制。 2. 脱靶毒性：为维持有效浓度所需的高剂量可能增加对非目标激酶的抑制，导致副作用。 3. 不完全抑制：难以达到并维持100%的靶点占据，残留的活性可能驱动肿瘤存活。 4. 功能局限：仅抑制激酶的催化活性，无法消除其作为支架蛋白的非催化功能。 PROTAC技术则提供了一种“事件驱动型”解决方案。 一个PROTAC分子由三部分构成：一个结合目标蛋白（POI）的配体、一个结合E3泛素连接酶的配体，以及连接两者的连接链。它像一座桥梁，将靶标蛋白拉到E3连接酶附近，促使其被标记上泛素链，进而被细胞的蛋白酶体识别并降解。 图1：PROTAC介导的靶向蛋白降解机制（示意图） 关键优势： • 催化性：一个PROTAC分子可循环使用，降解多个靶蛋白分子。 • 持久效应：直接移除靶蛋白，效应不依赖于药物的持续存在。 • 拓展靶点：可能靶向传统难以成药的蛋白（如缺乏深口袋的蛋白）。 • 克服耐药：对某些导致抑制剂结合力下降的突变仍然有效。 ________________________________________ FDA批准的激酶抑制剂如何“变身”PROTAC？ 将已获批的激酶抑制剂作为PROTAC的“弹头”（Warhead），是一种巧妙的药物重定位策略。这利用了原有药物已知的药效学、药代动力学和安全性数据，能加速PROTAC的研发进程。 综述作者通过系统检索数据库（如PROTAC-DB 3.0）和文献，按照WHO解剖学治疗学化学分类系统（ATC），对已用于PROTAC设计的激酶抑制剂进行了全面盘点。 核心设计考量 将激酶抑制剂转化为有效的PROTAC并非简单连接，需要精密的理性设计： 1. 连接点选择：基于靶蛋白-抑制剂复合物的晶体结构，选择一个暴露在溶剂中的位点进行连接链修饰，以确保不干扰抑制剂与靶点的结合。 2. 连接链优化：连接链的长度、化学成分（如PEG、烷基链、刚性片段）、柔韧性和亲疏水性对三元复合物的形成效率和降解活性有巨大影响。 3. E3连接酶选择：目前最常用的是CRBN（沙利度胺衍生物招募） 和 VHL（Von Hippel-Lindau配体招募）。拓展新的E3连接酶（如RNF114、FEM1B）是提高组织特异性和克服潜在耐药的重要方向。 4. 三元复合物稳定性：PROTAC、靶蛋白和E3连接酶三者形成的复合物必须具有适当的几何构象和稳定性，才能高效引发泛素化。 ________________________________________ 明星药物案例：从抑制剂到降解剂的华丽转身 以下是一些成功案例的精彩盘点，展示了PROTAC如何提升原有药物的性能。 ________________________________________ 案例一：挑战“不可成药”的BCR-ABL与T315I突变 背景：BCR-ABL是慢性髓系白血病（CML）的关键驱动蛋白。尽管有伊马替尼等多代抑制剂，T315I突变仍是临床治疗的主要障碍。 PROTAC突破： • 达沙替尼（Dasatinib）基PROTACs：例如SIAIS056，通过CRBN招募，对包括T315I在内的多种耐药突变BCR-ABL展现出纳摩尔级的降解活性（DC₅₀ = 0.18 nM），并在小鼠模型中显示出强大的肿瘤消退效果。其活性远超单纯的达沙替尼。 • 普纳替尼（Ponatinib）基PROTACs：如P19P，能有效降解T315I突变体，同时降低原药普纳替尼相关的VEGFR2介导的血管毒性副作用。 • 阿西米尼（Asciminib）基PROTACs：作为变构抑制剂，阿西米尼被用于PROTAC设计（如GMB-805），为靶向BCR-ABL提供了新的结合位点策略。 启示：PROTAC不仅能克服特定突变耐药，还可能改善原药的安全性谱。 ________________________________________ 案例二：精准打击EGFR突变，放过正常细胞 背景：EGFR是非小细胞肺癌（NSCLC）的重要靶点，但野生型EGFR在正常组织中广泛存在，抑制它会导致皮疹、腹泻等严重副作用。 PROTAC突破： • 吉非替尼（Gefitinib）基PROTACs：如MS39和MS154，能选择性降解EGFR敏感突变体（如19号外显子缺失、L858R），而对野生型EGFR影响甚微。这种选择性降解是传统抑制剂难以实现的，因为抑制剂对突变体和野生型的结合力差异不大。 • 奥希替尼（Osimertinib）基PROTACs：针对第三代抑制剂奥希替尼设计的PROTAC，在降解EGFR的同时，也展现出良好的抗增殖活性。 启示：PROTAC可以通过优化三元复合物的形成条件，实现对突变蛋白和野生型蛋白的差异化降解，从而提高治疗窗口。 ________________________________________ 案例三：降解BRAF V600E，避免“矛盾激活” 背景：BRAF V600E抑制剂（如维莫非尼）在治疗黑色素瘤时，在RAS突变的细胞中可能“矛盾性”地激活MAPK通路，促进肿瘤生长。 PROTAC突破： • 维莫非尼（Vemurafenib）基PROTACs：如SJF-0628和CST905，不仅能有效降解BRAF V600E，而且在RAS突变细胞系中不会引起MAPK通路的矛盾激活。这表明PROTAC可能提供比单纯抑制更安全的治疗策略。 启示：PROTAC的降解模式可能阻断某些由抑制剂结合触发的异常信号反馈。 ________________________________________ 案例四：超越抑制，同时降解多个致癌蛋白 PROTAC的独特优势在于可以设计出多功能分子。 • CDK4/6抑制剂（帕博西尼等）基PROTACs：不仅能降解CDK4/6，部分设计还能同时降解与多发性骨髓瘤等疾病相关的转录因子IKZF1/3（免疫调节酰亚胺药物的靶点），实现“一石二鸟”。 • “桥接PROTAC”：如MS28，它以帕博西尼结合CDK4/6，却意外地有效降解了其结合伴侣Cyclin D1。Cyclin D1本身被认为是“不可成药”靶点。这为靶向缺乏直接配体的蛋白开辟了新途径。 • “Y型PROTAC”：如Y5-3，结合了ALK抑制剂色瑞替尼和CDK4/6抑制剂帕博西尼的功能，并在肿瘤细胞高谷胱甘肽环境中被选择性激活，实现双重降解。 ________________________________________ 面临的挑战与未来展望 尽管前景广阔，激酶抑制剂基PROTAC的研发仍面临挑战： • 细胞渗透性：PROTAC分子通常较大，细胞膜渗透性差。 • 药代动力学：口服生物利用度、代谢稳定性、半衰期需要优化。 • “钩状效应”：高浓度时，PROTAC可能分别与靶蛋白和E3酶形成二元复合物，反而抑制了三元复合物的形成，降低降解效率。 • 合成复杂性：需要高效、模块化的合成路线来快速构建和优化PROTAC库。 未来发展方向： 1. 拓展E3连接酶工具箱：开发更多组织特异性或疾病特异性E3连接酶的配体。 2. 新型连接策略：探索可剪切连接链、前药策略、光控PROTAC（如Azo-PROTAC）等，实现时空精准控制。 3. 针对未开发激酶：将更多已获批或新型激酶抑制剂纳入PROTAC平台进行评估。 4. 系统化数据报告：建立统一的活性数据（DC₅₀, Dmax, IC₅₀）报告标准，便于不同研究间的比较和转化。 ________________________________________ 结语 PROTAC技术将经典的激酶抑制剂从“功能阻断者”转变为“蛋白清除者”，为解决耐药性、提高选择性、拓展靶点范围提供了强大的新武器。这篇综述系统性地展示了这一交叉领域的丰硕成果和清晰蓝图。 理性设计、合成化学和生物学验证的紧密协同，正在推动基于FDA批准激酶抑制剂的PROTAC从实验室走向临床。这不仅是药物形式的创新，更是治疗范式的进化。我们期待在未来几年内，看到更多此类“升级版”药物进入临床试验，为癌症患者带来更有效、更持久的治疗选择。 ________________________________________ 参考文献：Kossakowski, K., Cherniienko, A., Zaprutko, L., & Pawelczyk, A. (2025). FDA-approved kinase inhibitors in PROTAC design, development and synthesis. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, 40(1), 2542357. 本文内容基于学术文献解读，不构成任何医疗建议。