5-HT receptor x DDC

药时代创新药BD高阶研讨会火热报名中！根据2021年年报和2022年半年报，我们按总营收将全球TOP 10 MNC排名，依次是：辉瑞、强生、罗氏、默沙东、艾伯维、诺华、百时美施贵宝（BMS）、赛诺菲、阿斯利康、葛兰素史克（GSK）。现将各企业的III期药物汇总，并对重点药物进行介绍。01辉瑞在辉瑞III期药物中，以肿瘤、细菌感染、冠心病、新冠病毒感染、阿尔兹海默等适应症开发的药物种类最多；在研究靶点上，5-HT1A receptor、AKR1B1、NET、SERT、CETP、PGE2、VEGFR2、GABAA receptor、D2 receptor、selectin等为开发较多的靶点。Etrasimod：是一种新一代、口服、高选择性S1P 受体调节剂，具有同类更优的潜力。基于现有的研究数据及其选择性地与S1P受体1、4和5结合的特点，与现有同类药物相比，etrasimod可能具有更好的安全性与有效性。目前，etrasimod正在研究用于一系列免疫炎性疾病，包括溃疡性结肠炎、克罗恩病、特应性皮炎、嗜酸性食管炎和斑秃。Etrasimod由Arena Pharmaceuticals公司开发，辉瑞于今年上半年完成了对Arena Pharmaceuticals的收购，而云顶新耀于2017年从Arena获得了在大中华区和韩国开发、生产和商业化etrasimod的独家权利。2022年12月，辉瑞宣布FDA已接受etrasimod用于中度至重度活动性溃疡性结肠炎（UC）患者的新药申请（NDA），决定预计将在2023年下半年做出；EMA 也已接受etrasimod在同一患者群体中的上市许可申请 （MAA），预计将于 2024 年上半年做出决定。Ipatasertib ：是罗氏旗下基因泰克与Array BioPharma（已于2019年7月30日被辉瑞收购）共同开发的一款口服的、高度特异性的研究药物，旨在靶向并结合AKT的所有三种亚型，阻断PI3K/AKT信号通路，这是前列腺癌中癌细胞生长和增殖的关键驱动因素。PI3K/AKT通路也与抗雄激素疗法的治疗抵抗有关，因为雄激素受体（AR）抑制与AKT通路激活的增加相关。目前，该药物正在开发用于前列腺癌、三阴性乳腺癌（TNBC）、激素受体阳性（HR+）/HER2-乳腺癌。 Fidanacogene elaparvovec ：是一种新型实验性载体，含有一个生物工程化的腺相关病毒（AAV）衣壳（蛋白外壳）和一个经密码子优化的高活性人类凝血因子IX基因，一旦输注后，能够在患者体内持续产生内源性的因子IX，从而消除定期输注因子IX的需求。目前，fidanacogene elaparvovec正被评估作为一种有潜力的一次性治疗药物，用于B型血友病的治疗。2016年7月，FDA已授予fidanacogene elaparvovec治疗B型血友病的突破性药物资格（BTD）。02强生在强生III期药物中，以肿瘤、HIV-1感染、细菌感染、重度抑郁症、过敏性鼻炎等适应症开发的药物种类最多；在研究靶点上，HIV-1、E. coli、OX2R、ETA、ETB、H1 receptor、RSV fusion等为开发较多的靶点。03罗氏在罗氏III期药物中，以实体瘤、急性冠脉综合征、新型冠状病毒感染、急性髓系白血病、哮喘、多发性硬化症等适应症开发的药物种类最多；在研究靶点上，PI3Kα、HAase、Aβ、ETA等为开发较多的靶点。Giredestrant：是一种高效的非甾体口服SERD，通过与ER强效结合，导致ER无法激活靶向基因的转录，并促使ER蛋白降解，从而更彻底地阻断ER信号传导，抑制肿瘤细胞增殖。临床前研究显示，Giredestrant暴露剂量6倍于氟维司群，30mg能达到接近完全ER结合（>90%）, 充分显示其完全拮抗特征且可作用于与耐药相关的ER突变。2022年10月，公司在2022 ESMO上，公布了CoopERA研究的最新结果，主要研究终点是中心评估的第2周ki67较基线的改变。结果显示：相较于阿那曲唑组，Giredestrant治疗2周可显著降低Ki67，尤其是在临床高风险人群，如AJCC较高分期（Ki67较基线下降百分比几何平均值74.3% vs 61.7%）、临床淋巴结阳性（79% vs 59.3%）和 PgR 阴性（60.1% vs 39%）等高风险特征的肿瘤亚组中。Tiragolumab：为全人源化单克隆抗体，由罗氏旗下基因泰克开发，是首个获得FDA授予突破性疗法认定的抗TIGIT分子，在多种癌症类型的肿瘤浸润T细胞中高度表达，它通过与CD226竞争和PVR的结合，扰乱CD226的激活等机制，抑制T细胞的激活。CITYSCAPE试验表明，接受阿替利珠单抗+tiragolumab治疗的非小细胞肺癌患者整体缓解率达到31%，显著超过了阿替利珠单抗+安慰剂（相当于阿替利珠单抗单药治疗）患者的16%；随访10.9个月时，阿替利珠单抗+tiragolumab治疗患者的中位无进展生存期为5.6个月，阿替利珠单抗+安慰剂治疗的患者为3.9个月；对于PD-L1 TPS≥50%的患者，阿替利珠单抗+tiragolumab治疗的整体缓解率为66%，阿替利珠单抗+安慰剂治疗为24%，优势非常显著。此外，基因泰克正在进一步开发tiragolumab的潜力，包括小细胞肺癌，局部晚期食管癌等。04默沙东在默沙东III期药物中，以实体瘤、乙型肝炎、HIV-1感染、II型糖尿病、肥胖、艰难梭菌感染、慢性淋巴细胞白血病、冠心病等适应症开发的药物种类最多；在研究靶点上，PD1、HBV、heparin、TcdA、S. pneumoniae、DPP-4、TIGIT、HMG-CoA reductase、factor Xa、P2Y2 receptor等为开发较多的靶点。Vibostolimab ：是默沙东开发的一款靶向免疫细胞蛋白受体TIGIT的单克隆抗体，公司开发vibostolimab与抗PD-1抗体联用，在治疗NSCLC患者的早期临床试验中也获得了积极结果。2020年9月召开的ESMO虚拟大会上，默沙东公布了首个人体、开放标签、I期研究的Part B数据，评估了vibostolimab联合pembrolizumab治疗此前未接受过PD-1/PD-L1疗法，但至少接受过一种其他疗法（73%, n=30/41）的转移性NSCLC患者安全性和疗效。研究结果显示，在所有纳入的患者中，vibostolimab联合pembrolizumab治疗的ORR为29%，中位PFS为5.4个月，中位DOR未达到；13例表达PD-L1且TPS ≥1%患者的ORR为46%，中位PFS为8.4个月；12例表达PD-L1且TPS<1%患者ORR为25%，中位PFS为4.1个月。Islatravir：是一种新型的化合核苷类逆转录酶易位抑制剂（NRTTI），临床前研究表明它能够通过多种机制抑制HIV逆转录酶的功能，它的作用机制有别于目前获批的抗HIV疗法和传统的核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）。此前，默沙东已经开展多项临床试验，检验它和与其它抗病毒疗法联用治疗HIV感染的效果。2021年3月，吉利德与默沙东达成合作协议，共同开发lenacapavir和islatravir的组合产品，双方合作重点在长效口服和注射液的研究，吉利德将承担全球开发和商业化成本的60%。05艾伯维在艾伯维III期药物中，以实体瘤、帕金森病、年龄相关性黄斑变性、慢性淋巴细胞白血病、便秘等适应症开发的药物种类最多；在研究靶点上，Bcl-w、PGF2α、PR、VEGFR、PARP、GHSR、DDC、dopamine、CCKA、IL-23p19等为开发较多的靶点。Navitoclax ：是一种在研的首创口服BCL-XL/BCL-2抑制剂。BCL-2家族蛋白是已知的凋亡途径调节因子。navitoclax旨在激活癌细胞中的程序性细胞死亡（凋亡）。目前，navitoclax正在2期和注册3期研究中进行评估。根据公司在2022 EHA公布的数据：在navitoclax治疗骨髓纤维化（MF）的2期REFINE研究中，结果显示：在先前没有接受过JAK抑制剂的MF患者中，navitoclax与JAK抑制剂ruxolitinib（鲁索替尼）联合治疗，患者的脾脏体积和症状表现出改善。Veliparib ：是一种新型高选择抑制聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶(PARP)的化合物，具有显着抑制PARP活性的作用，通过抑制PARP活性阻断肿瘤DNA的损伤修复达到治疗消灭肿瘤细胞的目的。PARP是一种DNA修复酶，在DNA修复通路中起关键作用。在一项国际性、随机对照3期试验，评估了在卵巢癌患者中使用卡铂和紫杉醇一线诱导化疗加入维利帕尼的疗效，主要终点是研究者评估维利帕尼单抗治疗组与对照组相比的无进展生存期，其次是BRCA突变队列、同源重组缺陷的队列(HRD)(包括BRCA-突变队列)和意向治疗人群。在所有试验人群中，与单独使用卡铂加紫杉醇诱导疗法相比，在治疗和维持治疗中加入维利帕尼可使无进展生存期明显延长；与化疗联合时，贫血和血小板减少症的发生率更高，并在总体上易引起恶心和疲劳。06诺华在诺华III期药物中，以实体瘤、血液、代谢疾病、年龄相关性黄斑变性、细菌感染等适应症开发的药物种类最多；在研究靶点上，VEGFR、PI3K、PDGFR、ASGPR等为开发较多的靶点。Pelacarsen ：是靶向载脂蛋白（Apoa）mRNA 的反义寡核苷酸（ASO）疗法，能更精准的抑制 Lp（a）在肝脏中的合成，可减少脂蛋白a 的表达，从而降低心血管疾病的风险，适应症为心血管疾病伴有脂蛋白（a）升高。在此前公布的2b 期临床试验中，98% 的患者在接受 pelacarsen 治疗后，脂蛋白（a）水平降低到 50 mg/dL 以下，这是降低心血管疾病风险的阈值。在3期Lp(a)HORIZON心血管结果研究中，公司对已患心血管疾病和Lp(a)升高的患者进行了pelacarsen的全面招募，预计在2025年获得数据。07百时美施贵宝在BMS III期药物中，以实体瘤、血液瘤、系统性红斑狼疮等适应症开发的药物种类最多；在研究靶点上，DNA、IKZF3、IKZF1、CRBN等为开发较多的靶点。Cendakimab ：是一种人源化、高亲和力的IL-13单克隆抗体，其通过结合IL-13配体，抑制配体与IL-13Ra1和IL-13Ra2亚基结合，从而起到抗炎和抗纤维化作用。Cendakimab 最早由艾伯维开发，2013年3月，Receptos（BMS子公司）与艾伯维达成协议，获得cendakimab针对嗜酸性粒细胞性食管炎（EoE）的II期临床开发权。2022年7月，Cendakimab临床试验申请获CDE受理，用于治疗嗜酸性粒细胞性食管炎EoE患者。08赛诺菲在赛诺菲 III期药物中，以实体瘤、慢性阻塞性肺病、哮喘、新型冠状病毒感染等适应症开发的药物种类最多；在研究靶点上，SARS-CoV-2、C5、influenza virus、IFNβ、TTR、amyloid、β-lactamase、β2-adrenergic receptor等为开发较多的靶点。Itepekimab：是一种用于靶向作用白介素-33的新型单克隆抗体药物，通过抑制白细胞介素-33，Itepekimab降低了中重度哮喘患者哮喘病情失控风险，改善患者肺功能及生活质量。在一项II期临床研究，重度哮喘患者在接受吸入糖皮质激素联合长效β-激动剂（LABA）治疗基础上，随机接受皮下注射Itepekimab（剂量为300 mg）、Intpekimab+ Dupilumab（均为300 mg；联合治疗组）、Dupilumab（300 mg）或安慰剂，每2周一次，持续12周。主要终点为Itepekimab治疗后哮喘病情失控，次要终点和其他终点包括肺功能、哮喘控制、生活质量、2型生物标志物和安全性。结果显示：到12周时，Itepekimab组22%的患者、Intpekimab+ Dupilumab联合治疗组27%的患者以及Dupilumab组19%的患者哮喘病情失控，而安慰剂组为41%。与安慰剂相比，Itepekimab、Intpekimab+ Dupilumab以及Dupilumab组哮喘病情失控的风险分别为0.42、0.52和0.33。与安慰剂相比，Itepekimab和Dupilumab单药治疗组在使用支气管扩张剂前1秒用力呼气量增加，而联合治疗组则没有增加。与安慰剂相比，Itepekimab治疗改善了哮喘控制和生活质量，并导致平均血嗜酸性粒细胞计数显著降低。组间不良事件发生率相似。Venglustat：为一款能够穿越血脑屏障的口服GCS抑制剂，GCS是糖鞘脂（GSL）代谢途径中的关键调节因子，venglustat通过抑制GCS活性，能够治疗由于糖鞘脂代谢途径中出现基因突变而导致的多种罕见病，如法布雷病。目前，赛诺菲正在开展该药针对多种罕见病适应症的2/3期临床研究。在一项长达3年的2期临床研究显示，venglustat能减少患者细胞内GL-3的沉积，显示出初步疗效。Fitusiran ：是一种靶向抗凝血酶mRNA 的 siRNA，降低肝脏中抗凝血酶的产生，可用于血友病的研究。它通过与表达抗凝血酶的RNA相结合，降低抗凝血酶的产生，从而恢复凝血因子和抗凝血因子之间的平衡，达到降低血友病患者出血事件的作用。在2022 ISTH上，公司公布了一项3期ATLAS-PPX研究，评估了每月一次的fitusiran对曾接受过因子或旁路剂（BPA）预防治疗的严重血友病A或B的成人和青少年的疗效和安全性。结果显示：该研究达到了主要终点，并证明与之前的因子或BPA预防治疗相比，fitusiran预防治疗明显减少了出血发作。09阿斯利康在AZ III期药物中，以实体瘤、血栓、HIV-1感染、抑郁症、卒中、广泛性焦虑障碍、急性冠状综合征等适应症开发的药物种类最多；在研究靶点上，factor Xa、heparin、BTK、HIV-1、HBV、ASGPR、microtubule、DNA等为开发较多的靶点。Capivasertib ：是公司自主研发的一款强效的口服Akt1/2/3抑制剂，可以阻断致癌蛋白分子AKT的活性。2022年10月，公司宣布其Capivasertib联合Faslodex（氟维司群）治疗乳腺癌患者的III期CAPItello-291研究达到了主要终点。数据显示，与安慰剂联合Faslodex相比，阿斯利康的Capivasertib联合Faslodex（氟维司群）对局部晚期或转移性乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）有统计学意义和临床意义的改善。Brensocatib ：是一种新型的口服可逆二肽基肽酶 1 (DPP1) 抑制剂，DPP1是一种负责激活中性粒细胞丝氨酸蛋白酶的酶，目前正在开发用于治疗支气管扩张和其他炎症性疾病。在美国，brensocatib 已获得突破性药物资格 (BTD)，用于治疗成人 NCFBE 并减少疾病恶化。目前，还没有专门针对 NCFBE 的治疗方法。2022年6月，公司公布了brensocatib治疗非囊性纤维化支气管扩张症(NCFBE)的 II 期 WILLOW 研究的最终结果。数据显示：与安慰剂相比，brensocatib 可显着降低 NCFBE 患者肺部恶化的风险。10葛兰素史克在GSK III期药物中，以实体瘤、细菌感染、流感、新型冠状病毒感染、阿尔茨海默病、冠心病、II型糖尿病等适应症开发的药物种类最多；在研究靶点上，influenza virus、NK1、HBV、HMG-CoA reductase、SARS-CoV-2 S protein等为开发较多的靶点。Gepotidacin ：是一种三氮乙酰萘细菌拓扑异构酶抑制剂，通过选择性地与负责细菌DNA复制的2种关键细菌酶——DNA旋转酶和拓扑异构酶IV（均为II型拓扑异构酶）相互作用发挥作用。2022年11月， gepotidacin治疗女性成人和青少年单纯性尿路感染（uUTI，急性膀胱炎）的关键3期EAGLE-2和EAGLE-3试验，因疗效显著将提前停止入组。EAGLE-2和EAGLE-3是两项类似的非劣效性试验，在确诊为uUTI且泌尿病原体对呋喃妥因（nitrofurantoin）敏感的成人和青少年女性患者中开展，比较了gepotidacin与一线抗生素呋喃妥因的疗效和安全性。患者试验持续时间约为28天。主要疗效终点是符合泌尿病原体资格的患者在治愈检验（Test-Of-Cure，TOC）访视时的总体应答。结果显示，2项试验均达到了主要疗效终点：在TOC随访时，与呋喃妥因治疗组相比，gepotidacin治疗组在总体应答方面显示出非劣效性。IDMC审查未发现任何安全性问题。封面图来源：123rf推荐阅读出海、资本寒冬、CXO、ADC......2022年药圈十大关键词！哪一个戳中了你？卖部门、自愿暂停所有管线、濒临破产，为了通用型CAR-T和实体瘤CAR-T资本寒冬里，我们一起重温王健博士解读的「新药研发投融资之春夏秋冬四季」！我们在冬天里欢聚，一起讲述春天的故事！——第二届中国新药领袖闭门交流会成功举办！推荐阅读FDA今年批准上市的创新疗法大盘点：TCR双抗、国产CAR-T……出海、资本寒冬、CXO、ADC......2022年药圈十大关键词！哪一个戳中了你？AI制药新锐GLP-1RA小分子口服药物获美国FDA临床批件，用于治疗肥胖症无论怎么看，94.75亿美元的BD交易都是里程碑式的卖部门、自愿暂停所有管线、濒临破产，为了通用型CAR-T和实体瘤CAR-T资本寒冬里，我们一起重温王健博士解读的「新药研发投融资之春夏秋冬四季」！沙利文发布：中国首个白血病领域CAR-T产品NDA受理，掀起商业化新浪潮我们在冬天里欢聚，一起讲述春天的故事！——第二届中国新药领袖闭门交流会成功举办！第四届“健康中国思南峰会”在沪召开：数字化转型推动医疗健康产业变革【重磅录像】颜宁：“AI在结构生物学中的未达之地”药时代BD高阶研讨会火热报名中！