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*仅供医学专业人士阅读参考内卷造就焦虑，那大家缓解焦虑的方式有哪些呢？美食或者一场说走就走的旅行，听起来的确让人心向往之，但前者给身体增重，后者给钱包减重，不得不“三思而后行”。其实，运动这一经济健康的减压方式就很不错，且有多个临床研究的证据背书[1-3]。然而对于运动改善焦虑的潜在机制，至今仍不明确。近日，来自南京大学生命科学学院的朱景宁团队在《神经元》杂志发表重磅研究成果[4]，揭示了运动与焦虑之间的神经调控机制。朱景宁团队发现，运动缓解焦虑涉及下丘脑-小脑-杏仁核这一神经环路。在常规跑步运动中，小脑齿状核谷氨酸能神经元直接支配和兴奋杏仁核中的神经元，引起突触之间的长时程增强效应，从而缓解焦虑；而在增加运动强度后，下丘脑中投射到小脑齿状核的食欲素能神经元被激活，可进一步增强运动的抗焦虑效果。通过下丘脑-小脑-杏仁核这一环路，运动发挥了“两级驱动”抗焦虑作用，小脑则是这一环路的中心，介导运动对焦虑的改善作用。将来或可针对此环路开发抗焦虑疗法，但在此之前，大家只能辛苦一下，“狠狠”运动，也能达到同样效果。论文首页截图小脑与运动的关系众所周知，不过它与情绪调控之间也有关系[5-8]。那么小脑是否在运动调控情绪中起到桥梁作用呢？为了探究这一问题，朱景宁团队分析了双相情感障碍（焦虑是这些患者最常见的共病诊断）患者和健康受试者的静息态功能核磁共振成像数据，探索了小脑与情绪调节中枢——边缘系统[9]之间的功能连接和焦虑症状之间的关系。研究结果显示，与健康受试者相比，双相情感障碍患者的小脑核团与杏仁核之间的平均功能连接强度明显更低（P<0.05），且小脑核团与杏仁核之间的平均功能连接强度与汉密尔顿焦虑量表评分呈反比（r=-0.307，P<0.05）。这提示小脑与杏仁核之间可能存在相互作用，并与焦虑存在一定联系。双相情感障碍患者的小脑核团与杏仁核之间的平均功能连接强度较健康受试者明显更低，且与焦虑量表评分呈反比为了确认小脑与杏仁核之间存在神经环路，研究人员在大鼠和小鼠中使用顺行病毒示踪技术，确认了与小脑存在联系的神经纤维主要分布在杏仁核的中央外侧部（CeL）。此外，逆行病毒示踪技术则显示，投射到CeL的神经元主要集中在小脑的齿状核（DN）——一个小脑发育史上最年轻的核团，且有报道其与情绪控制相关[10, 11]。小脑的齿状核（DN）到杏仁核的中央外侧部（CeL）存在纤维投射那运动对焦虑的缓解作用是否与这条通路相关呢？研究人员首先在大鼠中确认了恒速（10rpm）转棒跑步确实可以降低大鼠焦虑水平，并使用微型荧光显微镜（Inscopix，可在体观察神经元的Ca2+活动）监测这一环路神经元的激活情况。实验结果证实，73.3%（22/30）的CeL神经元在转棒跑步中被激活，且与光遗传学刺激DN所激活的CeL神经元的百分比（66.6%，20/30）相似。使用光遗传学技术对DN神经元进行沉默后，转棒跑步中CeL神经元Ca2+活动的增强也被明显抑制（P＜0.05）。这些结果证实了DN-CeL可被运动激活，且运动过程中CeL神经元的激活是由小脑DN神经元传入所触发的。运动过程中DN-CeL环路被激活此外，研究人员还发现大鼠在经过4天的转棒跑步后，静息态功能核磁共振分析表明其小脑核和杏仁核之间的功能连接明显增强（P＜0.05），表明运动诱导小脑-杏仁核回路的可塑性。通过急性脑切片、膜片钳以及光遗传学等技术，研究人员在细胞水平上证实了DN-CeL环路中的DN为谷氨酸能神经元，可直接兴奋CeL中的PKCδ+神经元，并能引起DN-CeL突触的长时程增强效应。更关键的结果是，通过光遗传学和化学遗传技术激活DN后，除了观察到CeL中PKCδ+神经元激活，还可模拟出转棒跑步所出现的抗焦虑效果，而抑制DN则可拮抗转棒跑步所引起的抗焦虑效果。这表明，运动的缓解焦虑作用，确实是由投射到CeL内PKCδ+神经元的谷氨酸能DN神经元介导的。通过光遗传学和化学遗传技术激活/抑制DN后，可模拟/拮抗转棒跑步所引起的抗焦虑效果有意思的是，研究人员还发现，在增加转棒跑步的强度后（在先前的基础上加速0.2rpm），大鼠的焦虑缓解更为明显，而且加速0.12、0.2和0.4rpm转棒跑步对焦虑的改善作用越来越强（P＜0.05）。结合研究团队先前发现，投射到DN的下丘脑食欲素能神经元[12]在挑战性运动[13]及压力适应[14, 15]方面起到重要作用，研究人员猜想这一类型神经元可能与挑战性运动对焦虑的缓解作用有关。经过试验研究，研究团队证实下丘脑穹隆周围区（PFA）中投射到DN的食欲素能神经元（PFADN）确实在加速0.2rpm（即10.2rpm）的转棒跑步中激活，而在常规转棒跑步（10rpm）中激活不明显。在通过光遗传与化学遗传技术对PFADN神经元进行调控，他们发现PFADN神经元的激活确实可导致DN中相应神经元的激活，并可模拟出抗焦虑效果，而抑制PFADN神经元则对运动介导的抗焦虑效果产生拮抗。这些结果均表明，PFA-DN通路在挑战性运动改善焦虑中起关键作用。通过光遗传与化学遗传技术证实PFA -DN通路在挑战性运动改善焦虑中起关键作用总的来说，本研究首次揭示了运动缓解焦虑的神经环路机制——即下丘脑-小脑-杏仁核环路，使得我们对运动缓解焦虑的理解更深一步，同时也对小脑除运动外的情绪调节功能有了新的认识。此外，该研究还表明不同程度的运动对缓解焦虑的作用可能是阶梯式的，这有助于今后抗焦虑治疗中对运动强度的设计。参考文献1.Noakes T, Spedding M: Olympics: Run for your life. Nature 2012, 487(7407):295-296.2.Henriksson M, Wall A, Nyberg J, Adiels M, Lundin K, Bergh Y, Eggertsen R, Danielsson L, Kuhn HG, Westerlund M et al: Effects of exercise on symptoms of anxiety in primary care patients: A randomized controlled trial. J Affect Disord 2022, 297:26-34.3.Kandola A, Lewis G, Osborn DPJ, Stubbs B, Hayes JF: Depressive symptoms and objectively measured physical activity and sedentary behaviour throughout adolescence: a prospective cohort study. Lancet Psychiatry 2020, 7(3):262-271.4.Zhang XY, Wu WX, Shen LP, Ji MJ, Zhao PF, Yu L, Yin J, Xie ST, Xie YY, Zhang YX et al: A role for the cerebellum in motor-triggered alleviation of anxiety. Neuron 2024.5.Singer T, Seymour B, O'Doherty J, Kaube H, Dolan RJ, Frith CD: Empathy for pain involves the affective but not sensory components of pain. Science 2004, 303(5661):1157-1162.6.Lee YJ, Guell X, Hubbard NA, Siless V, Frosch IR, Goncalves M, Lo N, Nair A, Ghosh SS, Hofmann SG et al: Functional Alterations in Cerebellar Functional Connectivity in Anxiety Disorders. Cerebellum 2021, 20(3):392-401.7.Coesmans M, Roder CH, Smit AE, Koekkoek SK, De Zeeuw CI, Frens MA, van der Geest JN: Cerebellar motor learning deficits in medicated and medication-free men with recent-onset schizophrenia. J Psychiatry Neurosci 2014, 39(1):E3-11.8.Bogoian HR, King TZ, Turner JA, Semmel ES, Dotson VM: Linking depressive symptom dimensions to cerebellar subregion volumes in later life. Transl Psychiatry 2020, 10(1):201.9.Adhikari A, Lerner TN, Finkelstein J, Pak S, Jennings JH, Davidson TJ, Ferenczi E, Gunaydin LA, Mirzabekov JJ, Ye L et al: Basomedial amygdala mediates top-down control of anxiety and fear. Nature 2015, 527(7577):179-185.10.Kebschull JM, Richman EB, Ringach N, Friedmann D, Albarran E, Kolluru SS, Jones RC, Allen WE, Wang Y, Cho SW et al: Cerebellar nuclei evolved by repeatedly duplicating a conserved cell-type set. Science 2020, 370(6523).11.Schmahmann JD, Sherman JC: The cerebellar cognitive affective syndrome. Brain 1998, 121 ( Pt 4):561-579.12.Zhang XY, Yu L, Zhuang QX, Zhu JN, Wang JJ: Central functions of the orexinergic system. Neurosci Bull 2013, 29(3):355-365.13.Zhang J, Li B, Yu L, He YC, Li HZ, Zhu JN, Wang JJ: A role for orexin in central vestibular motor control. Neuron 2011, 69(4):793-804.14.Tan Y, Hang F, Liu ZW, Stoiljkovic M, Wu M, Tu Y, Han W, Lee AM, Kelley C, Hajos M et al: Impaired hypocretin/orexin system alters responses to salient stimuli in obese male mice. J Clin Invest 2020, 130(9):4985-4998.15.Ji MJ, Zhang XY, Chen Z, Wang JJ, Zhu JN: Orexin prevents depressive-like behavior by promoting stress resilience. Mol Psychiatry 2019, 24(2):282-293.责任编辑丨BioTalker

曾几何时，AI制药概念风靡，第一批先驱们希望可以利用人工智能技术、更短的时间、更低的成本创造出质量更高的药物。然而，多年过去后，第一批进入临床的AI设计药物接连受挫。AI制药公司正在经历前所未有的压力和磨难，但他们积极调整管线，断舍离，急转头，快速推进新的管线进临床，逆境生存。本文，我们走进四家AI制药先驱公司，看看他们经历了怎样的挫折和战略调整，未来又有哪些管线带来新的希望。AI制药先驱Exscientia临床管线大换血Exscientia是一家成立于2012年的英国老牌AI制药企业，为了实现药物设计自动化的理念，Exscientia搭建了三大技术模块，包括CentaurAI、Centaur Biologist、Centaur Chemist，通过这三大技术模块，Exscientia能够实现更快速、更高效的开发药物[1]。2023年10月份，Exscientia公司宣布因疗效达不到预期即将终止癌症候选药物EXS-21546的I/II期研究[2]。EXS-21546是由Exscientia利用其人工智能驱动的平台和Evotec公司提供的生物学和化学能力共同发明和开发的A2A受体拮抗剂。此前，EXS-21546在健康志愿者1a期研究的顶线数据表明：EXS-21546可靶向抑制A2A受体信号传导，是一种高效价、选择性、中枢神经系统(CNS)暴露量低的A2AR拮抗剂。然而，这并不是Exscientia公司第一次终止药物临床研究。DSP-0038是Exscientia和住友制药共同开发一款5-HT1A受体激动剂和5-HT2A受体拮抗剂，用于治疗阿尔兹海默症，也因临床疗效达不到而被终止临床。DSP-1181是由Exscientia和住友制药共同开发的一款用于治疗强迫症(OCD)的长效血清素5-HT1A受体激动剂，于2020年1月在日本启动了I期临床研究，是全球首个由人工智能设计进入临床的药物。然而，2022年，因为临床I期的研究并未达到预期标准，DSP-1181已被Exscientia和住友制药停止开发。这些年，Exscientia的管线已经被“大换血”，从最初的EXS-21546、DSP-0038以及DSP-1181换到现在的CDK7抑制剂GTAEXS617、PKCd抑制剂EXS4318、LSD1抑制剂EXS74539和MALT1抑制剂EXS73565等（图1）。目前，Exscientia管线中进展最快的药物是GTAEXS617。GTAEXS617是由Exscientia与GT Apeiron合作设计，具有高效力、选择性、口服生物利用度的新型CDK7抑制剂。2023年7月份，Exscientia宣布GTAEXS617的1/2期ELUCIDATE研究招募了首位患者，目前正在一项名为ELUCIDATE的1/2期试验中进行测试，用于治疗晚期实体瘤，包括头颈癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等癌症。 图1. Exscientia的研发管线虽困难重重，但Exscientia还是受到很多大药企的青睐，建立了多项合作伙伴关系，包括与赛诺菲和默克达成的出色交易。Exscientia与赛诺菲的合作始于2017年，两家公司达成了一项价值2.73亿美元的许可协议，专注于发现治疗代谢疾病的双特异性小分子药物。2022年，Exscientia和赛诺菲还达成了一项研究和许可协议，以开发多达15种肿瘤学和免疫学领域的小分子候选药物。与此同时，Exscientia宣布与默克公司达成一项价值6.74亿美元的新协议，专注于发现肿瘤学、神经炎症和免疫学领域的新型小分子候选药物[3]。股价下跌超90%，BenevolentAI急需充血BenevolentAI是一家于2013年在伦敦成立的老牌AI制药公司，拥有独特的BenAI Engine技术，该技术成为他们端到端药物发现产品和知识探索的基础工具。BenevolentAI通过整合尽可能多的跨领域和不同数据类型的数据，包括组学、分子、实验数据、文献、病理学和生物系统，将这些不同的复杂数据源整合在一起，从而使疾病、基因和药物之间组成关联信息（图2）。 图2. BenevolentAI的数据库来源基于此，BenevolentAI专注于药物发现和开发的人工智能平台可以分为四个子模块，包括知识图谱、目标识别、分子设计和精准医学，使用机器学习来释放庞大且不断扩展的生物医学数据领域的力量，以产生对疾病根本原因的新见解。此前，用于治疗特应性皮炎（AD）的药物的BEN-2293一直是BenevolentAI管线中进展最快也最受期待的，然而2023年4月，BEN-2293的II期试验未达到预期治疗效果，减少瘙痒和炎症的次要疗效终点未达到，随后，BenevolentAI也终止了该药物的开发。BenevolentAI的管线也进行了调整，目前其管线中BEN-8744进展最快（图3）。BEN-8744是一种潜在的同类首创靶向PDE10的外周限制性小分子药物，用于治疗溃疡性结肠炎，BenevolentAI于2023年8月启动了BEN-8744 的I期研究，这项研究的顶线数据预计将于2024年第一季度公布[4]。图3. BenevolentAI的研发管线迅速调整战略，Relay多条管线齐发Relay Therapeutics是一家成立于2016年的以计算为特色的药物发现公司，基于对蛋白质运动与其功能之间无与伦比的洞察力，整合业内前沿的实验和计算方法，建立了独有的Dynamo平台。Dynamo平台结合实验和计算两部分，实验部分包括X-ray crystallography、Cyro-EM等解析结构的技术，计算部分中以分子动力学为主（图4）[5]。 图4. Dynamo平台Relay的研发管线中也有很多被终止或降低优先级，如2023年Relay在公布第三季度时宣布暂停CDK2抑制剂RLY-2139的进一步开发工作，而且Relay也下调了PI3Ka突变抑制剂RLY-2608和RLY-5836的优先级。2023 AACR会议上，Relay揭露了RLY-2608初步临床有效性数据，研究结果表明：24例可评估患者，仅出现1例unconfirmed PR，临床有效性未达到[6]。随着RLY-2608和RLY-5836的临床达不到预期结果，Relay也调整了策略，同时开发用于治疗乳腺癌的靶向PI3Ka特定突变如H1047R的抑制剂，该项目还在临床前开发阶段（图5）。 图5. Relay开发用于治疗乳腺癌的PI3Ka突变抑制剂目前Relay的研发管线中进展最快的是RLY-4008（图6）。 图6. Relay的研发管线RLY-4008（lirafugratinib）是一种有效的、选择性的口服小分子 FGFR2 抑制剂，FGFR2 是一种受体酪氨酸激酶，在某些癌症中经常发生改变。在临床前，RLY-4008在癌细胞系中显示出 FGFR2 依赖性杀伤，并在体内模型中诱导消退，同时观察到对其他靶点（包括 FGFR 家族的其他成员）的选择性。2023年AACR-NCI-EORTC分子靶点和癌症治疗国际会议上，Relay公布了 RLY-4008在FGFR2 突变的实体瘤患者的初步临床数据，该会议显示了多个亚组的活性，包括 FGFR2 融合肿瘤患者和 FGFR2 突变的 HR+/HER2- 乳腺癌患者。研究结果表明：截止2023年8月23日，在26例FGFR2融合肿瘤患者中有9例出现确认部分缓解（PR）（ORR为35%），63%的患者缓解持续时间至少为6个月，在10名FGFR2突变HR+/HER2- 乳腺癌患者中有4名达到 PR（ORR为40%），所有反应者的反应持续时间至少为6个月，最长反应持续时间为 72 周，在34名FGFR2扩增患者中有8名出现PR（ORR为24%），43%的反应者反应持续时间至少为6个月[7,8]。姜还是老的辣Recursion股价已从低谷回升近100%Recursion Pharmaceuticals是一家成立于2013年的结合使用先进的成像技术和人工智能技术的生物制药公司，通过运用计算机视觉技术来处理细胞图像，分析细胞特征来评估疾病细胞药后反应。Recursion拥有专有的AI驱动药物发现平台Recursion OS，Recursion OS由三部分组成：基础设施层（The Infrastructure Layer）、Recursion数据宇宙（Recursion Data Universe）、Recursion映射（Recursion Map），采用先进的成像技术和人工智能技术进行高通量的细胞模型实验，提高效率。2022年10月，Recursion在提交给美国证券交易委员会（SEC）的文件中表示将结束REC-3599的开发，这是一种用于治疗GM2神经节苷脂沉积症的候选药物。REC-3599是口服的具有CNS渗透性的靶向PKC-β和GSK3β的小分子抑制剂，它的前身为礼来的Ruboxistaurin，2015年，Chromaderm从礼来获得了Ruboxistaurin的权利，而 2019年12月Chromaderm将Ruboxistaurin全球开发许可转让给了Recursion，Recursion开发成REC-3599。Recursion基于核心技术平台Recursion OS开发了多个项目，专注于罕见病和肿瘤领域。除了REC-3599之外，Recursion还有几款药物在临床开发阶段，如用于治疗家族性腺瘤息肉症（Familial Adenomatous Polyposis，FAP）的REC-4881、用于治疗2型神经纤维瘤病（Neurofibromatosis Type 2）的REC-2282以及用于治疗脑海绵状畸形（Cerebral Cavernous Malformation）的REC-9942（图7）。图7. Recursion的研发管线REC-4881是Recursion于2020年5月从武田制药公司获得的一款口服的、非ATP竞争性的MEK1和MEK2的变构小分子抑制剂，Recursion通过利用其专有的人工智能药物发现平台Recursion OS，发现了REC-4881作为治疗FAP的潜在候选药物。REC-4881于2022年7月份获得欧盟委员会授予的用于潜在治疗FAP的孤儿药资格认定。在资本寒冬里，2023年7月，Recursion获得了英伟达5000万美元的投资，消息公布后，Recursion的股价飙升了80%。达成协议后，两家公司计划加速开发 Recursion的生物和化学AI基础模型，并利用英伟达的云服务对模型进行优化，为生物技术和制药公司提供AI驱动的药物发现服务。近期，Recursion与拜耳达成一项合作协议，获得新靶点许可的潜在同类首创新分子，用于治疗纤维化疾病[9]。小结任何一项新技术或者新领域的突破都是曲折的，AI制药亦如此，在披荆斩棘的路上总有人在前行，在行动，希望往往诞生于绝望之间，虽然现在很多AI制药药物折戟于临床，但是还是有很多后继者在补位，未来仍有希望。参考文献1.智药邦：AI药物研发公司Exscientia的理念、技术与特点2.After years of hype, the first AI-designed drugs fall short in the clinic3.Five AI drug discovery companies you should know about4.BEN-8744 is a potential first-in-class peripherally restricted small molecule for the treatment of Ulcerative Colitis currently in a Phase I study.5.Relay Therapeutics JPM Presentation January 20236.Relay Therapeutics Announces Initial Clinical Data Demonstrating that RLY-2608 Selectively Targets Multiple PI3Kα Mutations7.Relay Therapeutics Reports Third Quarter 2023 Financial Results and Corporate Highlights8.Relay Therapeutics Announces Initial RLY-4008 (lirafugratinib) Data Demonstrating Durable Responses Across Multiple FGFR2-Altered Solid Tumors9.Recursion Adds New Chemical Entity Targeting Fibrotic Diseases to Late Discovery Pipeline

作者｜灰兔子曾几何时，AI制药概念风靡，第一批先驱们希望可以利用人工智能技术、更短的时间、更低的成本创造出质量更高的药物。然而，多年过去后，第一批进入临床的AI设计药物接连受挫。AI制药公司正在经历前所未有的压力和磨难，但他们积极调整管线，断舍离，急转头，快速推进新的管线进临床，逆境生存。本文，我们走进四家AI制药先驱公司，看看他们经历了怎样的挫折和战略调整，未来又有哪些管线带来新的希望。  01  AI制药先驱Exscientia临床管线大换血Exscientia是一家成立于2012年的英国老牌AI制药企业，为了实现药物设计自动化的理念，Exscientia搭建了三大技术模块，包括CentaurAI、Centaur Biologist、Centaur Chemist，通过这三大技术模块，Exscientia能够实现更快速、更高效的开发药物[1]。2023年10月份，Exscientia公司宣布因疗效达不到预期即将终止癌症候选药物EXS-21546的I/II期研究[2]。EXS-21546是由Exscientia利用其人工智能驱动的平台和Evotec公司提供的生物学和化学能力共同发明和开发的A2A受体拮抗剂。此前，EXS-21546在健康志愿者1a期研究的顶线数据表明：EXS-21546可靶向抑制A2A受体信号传导，是一种高效价、选择性、中枢神经系统(CNS)暴露量低的A2AR拮抗剂。然而，这并不是Exscientia公司第一次终止药物临床研究。DSP-0038是Exscientia和住友制药共同开发一款5-HT1A受体激动剂和5-HT2A受体拮抗剂，用于治疗阿尔兹海默症，也因临床疗效达不到而被终止临床。DSP-1181是由Exscientia和住友制药共同开发的一款用于治疗强迫症(OCD)的长效血清素5-HT1A受体激动剂，于2020年1月在日本启动了I期临床研究，是全球首个由人工智能设计进入临床的药物。然而，2022年，因为临床I期的研究并未达到预期标准，DSP-1181已被Exscientia和住友制药停止开发。这些年，Exscientia的管线已经被“大换血”，从最初的EXS-21546、DSP-0038以及DSP-1181换到现在的CDK7抑制剂GTAEXS617、PKCd抑制剂EXS4318、LSD1抑制剂EXS74539和MALT1抑制剂EXS73565等（图1）。目前，Exscientia管线中进展最快的药物是GTAEXS617。GTAEXS617是由Exscientia与GT Apeiron合作设计，具有高效力、选择性、口服生物利用度的新型CDK7抑制剂。2023年7月份，Exscientia宣布GTAEXS617的1/2期ELUCIDATE研究招募了首位患者，目前正在一项名为ELUCIDATE的1/2期试验中进行测试，用于治疗晚期实体瘤，包括头颈癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等癌症。 图1. Exscientia的研发管线虽困难重重，但Exscientia还是受到很多大药企的青睐，建立了多项合作伙伴关系，包括与赛诺菲和默克达成的出色交易。Exscientia与赛诺菲的合作始于2017年，两家公司达成了一项价值2.73亿美元的许可协议，专注于发现治疗代谢疾病的双特异性小分子药物。2022年，Exscientia和赛诺菲还达成了一项研究和许可协议，以开发多达15种肿瘤学和免疫学领域的小分子候选药物。与此同时，Exscientia宣布与默克公司达成一项价值6.74亿美元的新协议，专注于发现肿瘤学、神经炎症和免疫学领域的新型小分子候选药物[3]。  02  股价下跌超90%BenevolentAI急需充血BenevolentAI是一家于2013年在伦敦成立的老牌AI制药公司，拥有独特的BenAI Engine技术，该技术成为他们端到端药物发现产品和知识探索的基础工具。BenevolentAI通过整合尽可能多的跨领域和不同数据类型的数据，包括组学、分子、实验数据、文献、病理学和生物系统，将这些不同的复杂数据源整合在一起，从而使疾病、基因和药物之间组成关联信息（图2）。 图2. BenevolentAI的数据库来源基于此，BenevolentAI专注于药物发现和开发的人工智能平台可以分为四个子模块，包括知识图谱、目标识别、分子设计和精准医学，使用机器学习来释放庞大且不断扩展的生物医学数据领域的力量，以产生对疾病根本原因的新见解。此前，用于治疗特应性皮炎（AD）的药物的BEN-2293一直是BenevolentAI管线中进展最快也最受期待的，然而2023年4月，BEN-2293的II期试验未达到预期治疗效果，减少瘙痒和炎症的次要疗效终点未达到，随后，BenevolentAI也终止了该药物的开发。BenevolentAI的管线也进行了调整，目前其管线中BEN-8744进展最快（图3）。BEN-8744是一种潜在的同类首创靶向PDE10的外周限制性小分子药物，用于治疗溃疡性结肠炎，BenevolentAI于2023年8月启动了BEN-8744 的I期研究，这项研究的顶线数据预计将于2024年第一季度公布[4]。 图3. BenevolentAI的研发管线  03  迅速调整战略Relay多条管线齐发Relay Therapeutics是一家成立于2016年的以计算为特色的药物发现公司，基于对蛋白质运动与其功能之间无与伦比的洞察力，整合业内前沿的实验和计算方法，建立了独有的Dynamo平台。Dynamo平台结合实验和计算两部分，实验部分包括X-ray crystallography、Cyro-EM等解析结构的技术，计算部分中以分子动力学为主（图4）[5]。 图4. Dynamo平台Relay的研发管线中也有很多被终止或降低优先级，如2023年Relay在公布第三季度时宣布暂停CDK2抑制剂RLY-2139的进一步开发工作，而且Relay也下调了PI3Ka突变抑制剂RLY-2608和RLY-5836的优先级。2023 AACR会议上，Relay揭露了RLY-2608初步临床有效性数据，研究结果表明：24例可评估患者，仅出现1例unconfirmed PR，临床有效性未达到[6]。随着RLY-2608和RLY-5836的临床达不到预期结果，Relay也调整了策略，同时开发用于治疗乳腺癌的靶向PI3Ka特定突变如H1047R的抑制剂，该项目还在临床前开发阶段（图5）。 图5. Relay开发用于治疗乳腺癌的PI3Ka突变抑制剂目前Relay的研发管线中进展最快的是RLY-4008（图6）。 图6. Relay的研发管线RLY-4008（lirafugratinib）是一种有效的、选择性的口服小分子 FGFR2 抑制剂，FGFR2 是一种受体酪氨酸激酶，在某些癌症中经常发生改变。在临床前，RLY-4008在癌细胞系中显示出 FGFR2 依赖性杀伤，并在体内模型中诱导消退，同时观察到对其他靶点（包括 FGFR 家族的其他成员）的选择性。2023年AACR-NCI-EORTC分子靶点和癌症治疗国际会议上，Relay公布了 RLY-4008在FGFR2 突变的实体瘤患者的初步临床数据，该会议显示了多个亚组的活性，包括 FGFR2 融合肿瘤患者和 FGFR2 突变的 HR+/HER2- 乳腺癌患者。研究结果表明：截止2023年8月23日，在26例FGFR2融合肿瘤患者中有9例出现确认部分缓解（PR）（ORR为35%），63%的患者缓解持续时间至少为6个月，在10名FGFR2突变HR+/HER2- 乳腺癌患者中有4名达到 PR（ORR为40%），所有反应者的反应持续时间至少为6个月，最长反应持续时间为 72 周，在34名FGFR2扩增患者中有8名出现PR（ORR为24%），43%的反应者反应持续时间至少为6个月[7,8]。  04  姜还是老的辣Recursion股价已从低谷回升近100%Recursion Pharmaceuticals是一家成立于2013年的结合使用先进的成像技术和人工智能技术的生物制药公司，通过运用计算机视觉技术来处理细胞图像，分析细胞特征来评估疾病细胞药后反应。Recursion拥有专有的AI驱动药物发现平台Recursion OS，Recursion OS由三部分组成：基础设施层（The Infrastructure Layer）、Recursion数据宇宙（Recursion Data Universe）、Recursion映射（Recursion Map），采用先进的成像技术和人工智能技术进行高通量的细胞模型实验，提高效率。2022年10月，Recursion在提交给美国证券交易委员会（SEC）的文件中表示将结束REC-3599的开发，这是一种用于治疗GM2神经节苷脂沉积症的候选药物。REC-3599是口服的具有CNS渗透性的靶向PKC-β和GSK3β的小分子抑制剂，它的前身为礼来的Ruboxistaurin，2015年，Chromaderm从礼来获得了Ruboxistaurin的权利，而 2019年12月Chromaderm将Ruboxistaurin全球开发许可转让给了Recursion，Recursion开发成REC-3599。Recursion基于核心技术平台Recursion OS开发了多个项目，专注于罕见病和肿瘤领域。除了REC-3599之外，Recursion还有几款药物在临床开发阶段，如用于治疗家族性腺瘤息肉症（Familial Adenomatous Polyposis，FAP）的REC-4881、用于治疗2型神经纤维瘤病（Neurofibromatosis Type 2）的REC-2282以及用于治疗脑海绵状畸形（Cerebral Cavernous Malformation）的REC-9942（图7）。图7. Recursion的研发管线REC-4881是Recursion于2020年5月从武田制药公司获得的一款口服的、非ATP竞争性的MEK1和MEK2的变构小分子抑制剂，Recursion通过利用其专有的人工智能药物发现平台Recursion OS，发现了REC-4881作为治疗FAP的潜在候选药物。REC-4881于2022年7月份获得欧盟委员会授予的用于潜在治疗FAP的孤儿药资格认定。在资本寒冬里，2023年7月，Recursion获得了英伟达5000万美元的投资，消息公布后，Recursion的股价飙升了80%。达成协议后，两家公司计划加速开发 Recursion的生物和化学AI基础模型，并利用英伟达的云服务对模型进行优化，为生物技术和制药公司提供AI驱动的药物发现服务。近期，Recursion与拜耳达成一项合作协议，获得新靶点许可的潜在同类首创新分子，用于治疗纤维化疾病[9]。  05  小结任何一项新技术或者新领域的突破都是曲折的，AI制药亦如此，在披荆斩棘的路上总有人在前行，在行动，希望往往诞生于绝望之间，虽然现在很多AI制药药物折戟于临床，但是还是有很多后继者在补位，未来仍有希望。参考文献1.智药邦：AI药物研发公司Exscientia的理念、技术与特点2.After years of hype, the first AI-designed drugs fall short in the clinic3.Five AI drug discovery companies you should know about4.BEN-8744 is a potential first-in-class peripherally restricted small molecule for the treatment of Ulcerative Colitis currently in a Phase I study.5.Relay Therapeutics JPM Presentation January 20236.Relay Therapeutics Announces Initial Clinical Data Demonstrating that RLY-2608 Selectively Targets Multiple PI3Kα Mutations7.Relay Therapeutics Reports Third Quarter 2023 Financial Results and Corporate Highlights8.Relay Therapeutics Announces Initial RLY-4008 (lirafugratinib) Data Demonstrating Durable Responses Across Multiple FGFR2-Altered Solid Tumors9.Recursion Adds New Chemical Entity Targeting Fibrotic Diseases to Late Discovery Pipeline声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓