Ingenol Mebutate

天然产物化学在药物发现中的作用：二十年的发展和展望 研究背景 2004年发表的综述《The Role of Natural Product Chemistry in Drug Discovery》系统梳理了天然产物（natural products, NPs）在药物发现中的历史贡献、工业应用现状及挑战。时隔近二十年，有必要对天然产物在这一领域所扮演的角色进行复盘与再审视。昆士兰大学团队联合谢诺贝研究所系统评述了天然产物在当前药物研发各阶段中所发挥的作用，重点分析2000年以来获批的天然产物及天然产物衍生药物，并结合六个典型案例，评估其对医药市场的持续贡献，进而总结其演进脉络与未来前景。为确保数据一致性，该团队对“天然产物”进行了严格定义：仅指源自微生物、植物及海洋无脊椎动物的次级代谢产物，并与《Natural Product in Clinical Trials》标准保持一致。该研究系统梳理了2000年1月1日至2025年9月1日期间获批的天然产物来源药物。数据主要源自“To Market, To Market”专栏，并结合科学文献、监管机构公告、公司官网、新闻稿及KEGG数据库进行交叉验证。 图1.2000年1月1日至2025年9月1日期间获批的119种药物物质列表 NPs来源药物的系统性回顾 首次类别分配通过将候选物结构与已获批药物比对来确定。数据来源为针对119个条目中每个化合物或其母体化合物的主要文献调研。部分天然产物（NP）的生产生物体已根据基因组学及微生物学研究进展进行修正，例如对微生物共生体Tistrella sp.的识别。药物的类型、治疗领域及给药途径等信息，则基于对各药物的文献评估、监管机构公告及公司研发资料进行综合判定。图1按时间顺序列出了所有119个条目，旨在提供药物的简明全景，并清晰地勾勒从早期发现到临床转化的关键参数。 为深化评估，研究进一步分析了年度批准数量（图2a）。数据显示，年均批准4.6个新药，2014年、2019年及2021年达到峰值，2015年则无新药获批。治疗领域方面，抗感染药物与肿瘤药物各占34种，合计占比过半（图2b）；其余51种主要用于心血管疾病、胃溃疡、免疫调节、炎症及代谢性疾病。首次批准国家以美国为主（67种），其次为欧盟（16种）、日本（12种）和中国（8种）（图2c）。尽管此分布趋势在统计期内总体稳定，但自2019年以来，中国作为首次批准国的频次有所增加（图1）。值得注意的是，119个药物中，有34个（28.6%）被认定为同类首创，但自2015年以来仅新增9个。 图2. 119种获批药物的可视化概览 来源与发现方法 药物来源分析（图2d）显示，先导化合物主要来自植物（48种）、细菌（37种）和真菌（17种）。动物来源（如海鞘、海兔等）的药物多源自其共生微生物。基因组工具的应用促进了这些独特共生体的鉴定，如曲贝替定源自海鞘共生微生物，多拉司他汀源自海兔共生蓝细菌。化合物发现流程（图2e）主要有两种范式：生物活性引导的分离（BAG，93种药物）与化合物引导的分离（FG，26种）。多数同类首创药物（如依沙那肽、齐考诺肽等）通过BAG发现。分析方法的优化整合显著提升了发现效率。在先导化合物转化为原料药（API）的过程中（图2f），合成方法最常见（51种），其次是半合成（44种，多基于发酵或提取物修饰）。仅8种药物通过发酵生产，3种直接提取自植物。在16种抗体药物偶联物中，12种毒性载荷为合成，4种源于发酵。目前尚无完全通过合成生物学生产的API，但随着生物合成基因簇工程的发展，预计未来20年内该领域将迎来重大变革。 制剂与给药途径 给药方式（图2g）以口服（55种）和静脉注射（54种）为主，其中6种兼具多种方式。静脉注射主要用于抗感染（20种）和肿瘤治疗（30种）；口服覆盖所有适应症，以心血管/代谢疾病为主（23种）。其余17种采用局部外用（7种）、支架涂层（3种）、皮下注射（2种）、肌肉注射（2种）、鞘内注射及透皮贴剂（各1种）等递送方式，以实现靶向递送或满足特殊临床需求。典型案例包括：Acoltremon（干眼症滴眼液）、Spinosad（头虱）、Retapamulin（脓疱疮）、Cantharidin（传染性软疣）、Pimecrolimus与Tapinarof（湿疹）、Zucapsaicin（镇痛）及Ingenol mebutate（曾用于日光性角化病，但因潜在皮肤癌风险于2020年撤市）。Zotarolimus等三种免疫抑制剂用于药物涂层支架；Arteether（重症疟疾肌注）、Dinalbuphine sebacate（术后长效镇痛肌注）、Ziconotide（鞘内镇痛）及Qutenza（辣椒素贴片，神经病理性疼痛）为代表药物。 图2. 119种获批药物的可视化概览 研发周期分析 图1揭示了药物从发现到上市的漫长历程：119种药物平均研发时长为51年，过半（65种）耗时超40年，其中5种甚至超过百年。研发周期最长的是干眼症药物Acoltremon（132年），其源头可追溯至1893年薄荷醇结构的解析；其次为Lisdexamfetamine，其历史可上溯至1887年麻黄碱的发现。其他超百年药物包括：Cobenfy（117年，先导物槟榔碱结构报道于1907年）、Ferric maltol（111年，配体麦芽酚结构报道于1905年）和Cantharidin（109年，结构报道于1914年）。超长研发周期可能源于作用机制认知延迟、研发中断或既有药物类别开发。与之对比，部分药物实现快速转化，如Ixabepilone仅用12年，Pimecrolimus和Gemtuzumab ozogamicin各用13年。这些快速开发通常得益于强力资金支持和高效管理决策。 基于案例的策略分析 在整合图1数据与图2荟萃分析后，该团队选取了六款代表性天然产物衍生药物 ，揭示了从实验室到临床转化过程中，不同路径所独有的挑战与应对策略。 奥马环酮 齐墩果酸（图3）是一种广泛存在于多种传统药物中的三萜化合物，具有保肝、抗炎等活性，早在1983年我国已将其用于肝炎治疗。其凝胶制剂Filsuvez也于2022—2023年在欧美获批用于大疱性表皮松解症。1995年，达特茅斯学院团队以齐墩果酸为起点，通过构效关系研究对其进行结构修饰：将A环转化为β-氰基烯酮、C环双键重排为烯酮，获得活性提升约10000倍的巴多索隆（CDDO）。该化合物抗炎与抗增殖活性显著增强。尽管巴多索隆的甲基衍生物在慢性肾脏病、Alport综合征等适应症的临床研究中未能获得欧美监管批准，但后续优化的奥马环酮（RTA-408）最终突围。奥马环酮作为Nrf2激活剂，可修复弗里德赖希共济失调患者细胞中缺陷的抗氧化防御系统。基于Ⅱ期临床积极数据，该药于2023年获FDA批准（商品名Skyclarys），成为该罕见遗传病的首个治疗药物，2024年又获欧盟批准。 图3.奥马环酮的结构、性质与转化时间线，并列示其先导化合物齐墩果酸与熊果酸、关键类似物TP-46、TP-82和TP-139，以及早期候选药物巴多索隆与巴多索隆甲酯 非达霉素 非达霉素（商品名Dificid/Dificlir）（图4）最初由雅培实验室发现，命名为tiacumicin B，是放线菌产生的大环内酯类化合物。后续研究证实其与lipiarmycin A3结构一致，身份得以确认。该药采用发酵工艺生产，其发现历程与早期研究已有详细记载。非达霉素于2011年获FDA和EMA批准，用于治疗艰难梭菌感染相关性腹泻。在关键临床试验中，其疗效优于传统标准药物万古霉素。该药抗菌谱窄，对艰难梭菌活性显著强于其他革兰氏阳性菌，且口服后全身吸收率低、临床耐药发生率低，已成为一线治疗药物。不过，高毒力菌株的流行仍是临床挑战。机制研究揭示，非达霉素靶向细菌RNA聚合酶，通过锁定其“钳状结构”于开放构象，阻断RNA合成起始步骤。冷冻电镜技术的应用为此提供了关键证据。后续研究还发现其对结核分枝杆菌RNA聚合酶亦有抑制作用，提示潜在扩展适应症。 图4. 非达霉素的结构、性质与转化时间线 艾瑞芬净 艾瑞芬净（商品名Brexafemme）于2021年获批治疗外阴阴道念珠菌病，2022年又获批降低该病复发率，成为20年来首个口服给药的新型抗真菌药物类别。该药源自默克发现的天然产物enfumafungin——一种三萜糖苷类1,3-β-D-葡聚糖合酶抑制剂。尽管enfumafungin体外活性良好，但药代动力学不佳。经多轮优化，还原半缩醛为稳定醚键、引入含碱性胺的C3侧链、在C2位引入杂芳环等，最终筛选出口服生物利用度更优的艾瑞芬净。与棘白菌素类药物不同，艾瑞芬净可口服，且对棘白菌素耐药菌株仍保持活性。2024年12月，Scynexis启动第二代药物SCY-247的Ⅰ期临床试验。 图5. 艾瑞芬净的结构、性质与转化时间线 卡非佐米 环氧霉素（epoxomicin）于1992年从放线菌中被首次报道，在小鼠黑色素瘤模型中展现出体内抗肿瘤活性。尽管因其环氧化物结构引发了对非特异性活性和稳定性的担忧，研发一度停滞，但其强效抗癌活性吸引了耶鲁大学Crews团队的关注。该团队首次合成环氧霉素，并证实其生物素化衍生物靶向蛋白酶体，同时具有抗炎活性。X射线晶体结构揭示，其环氧酮基团与蛋白酶体β5亚基的苏氨酸残基形成独特的共价加合物，这一机制赋予了其对蛋白酶体的高度选择性。基于此结构洞见，研究人员设计出优化分子YU-101，并通过引入吗啉基团改善水溶性，最终发现了卡非佐米。该药于2012年获FDA批准，用于治疗多发性骨髓瘤。聚焦其抗炎活性，后续衍生出选择性抑制免疫蛋白酶体的化合物，最终优化得到泽托咪佐米。该药针对自身免疫性肝炎的Ⅱ期临床试验已于2025年4月完成，但其狼疮性肾炎的临床开发因严重不良事件于2024年终止。 图6. 卡非佐米的结构、性质与转化时间线 艾日布林 1981年，日本海洋海绵Halichondria okadai中强效抗癌分子软海绵素B的发现，开启了一段历时三十年的新药研发传奇。尽管该化合物在纳摩尔级即展现卓越活性，但其在天然海绵中含量极低（来源新西兰海绵仅约1mg/kg湿重），且规模化养殖失败，导致可持续供应成为无法逾越的障碍。1992年，Kishi团队发现了一个结构简化的合成中间体不仅保留相似抗癌机制且毒性可控，实现了软海绵素B全合成，为后续开发奠定基础。日本卫材以此为起点，最终开发出结构大幅简化但保留核心药效团的大环酮类似物艾日布林（eribulin，商品名Halaven）。该药于2010年获批治疗晚期乳腺癌，2016年扩展至脂肪肉瘤，现已惠及全球80多个国家。艾日布林的成功并未止步，目前至少两款衍生药物已进入临床：一款为靶向叶酸受体的抗体偶联药Farletuzumab ecteribulin，另一款为活性更强且兼具肿瘤微环境调节功能的E7130，为艾日布林的传奇故事揭开序幕。 图7. 艾日布林的结构、性质与转化时间线 根皮苷家族 根皮苷为苹果树皮中分离出的二氢查尔酮葡萄糖苷，最初被尝试用作解热药。但真正改变其命运的，是1886年发现的致糖尿病作用——这使它在此后数十年间成为研究肾功能的重要工具药。然而，口服吸收差、生物利用度低的致命缺陷，使其止步于临床开发。转折点出现在对其作用机制的阐明：根皮苷是钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT）的抑制剂。研究者通过系统优化其类似物的药代动力学特性及对SGLT2亚型的选择性，终于在2012年迎来了首款口服降糖药的获批。至今，全球已有13种“格列净”类药物上市，部分还进入与二甲双胍或DPP-4抑制剂的复方制剂。 图8. 达格列净的结构、性质与转化时间线 表1.13种根皮苷衍生的口服降糖药物获批 NP的全球药物市场地位 为评估过去二十年间天然产物衍生药物在全球市场中的地位变迁，该团队基于2006年、2015年及2024年全球销售额前200位品牌药的数据进行了系统分析。结果显示，尽管在榜单中的数量占比从2006年的10%（20款）微降至2024年的8%（16款），但经通胀调整后的总收入却呈现显著增长趋势。 典型例证包括贯穿二十年的他汀类药物——其分子设计灵感源自天然产物洛伐他丁；以及因适应症拓展而持续增长的肉毒毒素。与此同时，基于天然产物结构或机制的新兴药物类别强势崛起，包括格列净类、S1P受体调节剂（及GLP-1受体激动剂。值得注意的是，尽管过去五年新生物实体（NBE）的获批比例已攀升至40-60%，天然产物在抗体药物偶联物（ADC）的细胞毒性弹头研发中仍扮演着不可替代的核心角色，目前处于临床中后期的ADC项目已超过46个。 表2：2006年全球零售销售额排名前200位处方药中的NP及NP-D衍生药物 表3：2015年全球零售销售额排名前200位处方药中的NP及NP-D衍生药物 表4：2024年全球零售销售额排名前200位处方药中的NP及NP-D衍生药物 总结与讨论 天然产物发现远未终结，而是经历着深刻的结构性演变，其重心已从传统的大规模筛选转向与新兴技术的深度融合。过去二十年间，产业并购重塑了研发格局，专注于此的传统机构虽大幅减少，但以PharmaMar为代表的专业公司仍持续输出创新药物；同时，生物疗法的崛起促使制药企业重新调整管线，却也催生了天然产物作为抗体偶联药物细胞毒性弹头的关键应用，实现了小分子与生物大分子的创新融合。在技术层面，人工智能辅助的自动化与机器人流程正日益逼近传统生物合成的效率边界，而常规分离与结构解析方法虽保持稳定，但微型核磁共振、冷冻电镜及X射线晶体学的进步为微量、高精度分析开辟了新路径。值得注意的是，工业界全细胞筛选项目的萎缩在抗感染等领域留下了策略空白，大量天然产物独特的化学空间尚未针对新兴靶点进行系统挖掘。尽管基因组挖掘工具如antiSMASH已能高效预测生物合成基因簇，但受限于实验室条件下基因的沉默表达，其直接产出上市药物的潜力仍有待释放。从市场回报看，以格列净类药物为代表的天然产物衍生品持续贡献重磅销售额，证明其商业吸引力不减。展望未来，合成生物学、人工智能与基因组学的交汇将加速天然产物独特化学多样性的开发，使其成为新疗法不可或缺的互补来源。因此，药物研发者应主动将天然产物纳入战略视野，以最大化其创新潜能与治疗价值。 指导教师：黄肖霄

天然产物化学在药物发现中的作用：过去二十年的进展与未来展望 大家好，今天我给大家分享的文章是2025年发表在Journal of Natural Products 杂志上的一篇文章，题目是：The Role of Natural Product Chemistryin Drug Discovery: Two Decades of Progressand Perspectives（天然产物化学在药物发现中的作用：过去二十年的进展与未来展望） DOI:10.1021/acs.jnatprod.5c01368 摘要 天然产物在医药领域一直发挥着关键作用，是多个治疗领域中获批药物的核心组成部分。本研究采用数据驱动方法评估天然产物当前在药物发现中的作用，研究识别出2000年1月至2025年9月间全球首次获批的119种天然产物衍生（NP-derived，NP-D)药物（含16种抗体药物偶联物，（antibody-drug conjugates ，ADCs），并分析了其研发周期、来源、制备途径、适应症及给药途径。本文重点介绍了6个从发现到临床应用均取得成功的天然产物衍生药物案例。 这些研究表明，天然产物的研发增长虽较为缓慢，但仍是具有重要临床价值的活性药物成分，临床影响显著。对于许多近期验证的治疗靶点，天然产物衍生化学类型的探索仍不充分，因此针对药物研发的天然产物研究仍存在巨大机遇。 引言 2004年，《天然产物化学在药物发现中的作用》综述阐述了天然产物对药物发现的历史影响、当时工业界药物发现中天然产物的应用方式以及面临的问题。 本研究旨在揭示天然产物研发从临床前研究、临床试验到获批后阶段的演变历程，批判性评估2000年以来上市的天然产物及天然产物衍生药物。通过6个从发现到成药的案例展开分析，探讨天然产物是否仍对医药市场产生影响。本文论述了过去二十年天然产物在药物发现领域的发展演变，展望其未来发展前景。 获批情况分析 本研究首先对2000年1月1日至2025年9月1日期间获批用于临床的天然产物衍生治疗药物进行统计，收集了119种全球首次上市的天然产物衍生药物的相关数据，整理成电子表格并在图1中进行图形化展示，清晰概述了119种药物的关键信息，直观呈现了从早期发现到临床应用各阶段的核心参数。 图1：2000年1月1日至2025年9月1日期间获批的119种药物物质列表 图1以表格形式展示了119种获批药物物质，每种药物均列出化合物名称（药物物质，左列）与药品名称（右列）。其中蓝色与紫色标记的药品名称将在后续图3至图8中重点呈现。首次获得临床批准的国家以二字母或三字母缩写进行标注。右侧的直方图直观展示了药物来源、制备工艺、疾病适应症及给药途径的分布，图例位于右页底部。时间轴清晰显示了从各天然产物家族成员首次发现到最终获批上市的历程，其中每年首个获批品种以白色文字突出标注。紧随其后的图表展示了每种药物物质所对应的分子量信息。 药物生产途径分析 在当前新获批药物中，化学合成仍是最主要的生产途径，共51个；半合成为第二大常用方法，共计44个，其原料主要来源于发酵产物（32 个）和植物细胞提取物（12个）。在 119个新获批药物中，仅8个采用直接发酵法制备，包括carrimycin、daptomycin、epothilone、 fidaxomicin等； 仅3个通过植物直接提取获得。 抗体药物偶联物（16个）的制备路线呈现相似特征。其中12个抗体药物偶联物的活性药物成分为化学合成来源，如anthramycin、camptothecin、dolastatin 10衍生物等；4个（maytansine、calicheamicin γ1I）的活性药物成分来源于发酵产物。 目前全球尚无完全采用合成生物学技术制备的活性药物成分获批上市，化学合成、半合成及传统生物质加工仍是药物工业化生产的主流技术。随着生物合成基因簇改造与工艺级酶催化技术不断进步，预计未来二十年药物制造领域将迎来重大变革。基因组挖掘与相关基因组数据的系统积累，将为新型活性药物成分的发现与高效合成提供关键支撑。 图2. 119种获批药物的可视化概览  图2中分项展示了：(a) 各年份获批的药物数量；(b) 治疗疾病及/或适应症；(c) 首次获批国家；(d) 药物来源；(e) 发现方法；(f) 制备方法；(g) 给药途径。使用的缩写包括：抗体药物偶联物（ADC）、生物活性导向分离（BAG）、肌肉注射（IM）、静脉注射（IV）、组分导向分离（FG）、天然产物分离（NPI）、全合成（syn）及皮下注射（SQ）。各项数据旁的数值表示对应的获批药物数量。 给药途径和治疗领域分析 大多数药物活性成分被制备为口服（55种）和静脉注射（54种）制剂（图2g），6种药物同时获批多种给药方式，通常为口服和静脉注射。仅获批静脉注射的药物中，多数为抗感染药（20种）或抗肿瘤药（30种），4种为抗溃疡药。口服制剂的适应症分布广泛，其中心血管/代谢性疾病（23种）占比最高，其次为抗感染药（13种）、免疫调节/抗炎药（8种）、神经系统药物（6种）、抗肿瘤药（2种）和抗溃疡药（2种）。其余制剂（17种）获批的给药途径包括外用（7种）、支架涂层（3种）、皮下注射（2种）、肌内注射（2种）、鞘内注射（1种）和透皮贴剂（1种）。 这些给药途径的选择，旨在使药物靶向作用于病变部位，或满足无法耐受口服或静脉注射治疗患者的需求。 外用皮肤病药物有瑞他莫林（reta pamulin）、斑蝥素（cantharidin）、吡美莫司（pimecrolimus）等，其中ingenol mebutate 因皮肤癌风险于 2020 年退市；zotarolimus,    umirolimus and novolimus 等3种免疫抑制剂用作支架涂层，预防血管再狭窄；蒿乙醚用于重症疟疾。 研发周期分析 本文介绍了多种研发周期漫长的药物，其中阿考曲蒙（acoltremon）研发周期最长（132 年），2025年获批用于治疗干眼症，由薄荷醇衍生而来；利右苯丙胺次之（ lisdexamfetamine，118 年），2007年获批，与麻黄碱（ephedrine）及其类似物研发相关。此外，扎诺美林和曲司氯铵（xanomeline + trospium，117年）、麦芽酚铁（ferricmaltol，111年）、斑蝥素（cantharidin，109年）这三种药物研发周期也超 100年，分别用于不同病症，其研发均与早期相关物质的结构确定或应用历史相关。 与长研发周期药物相反，部分药物研发速度极快，4种药物从结构确定/发现到获批不足15年。其中伊沙匹隆（Ixempra）研发周期最短，仅12年；吡美莫司（pimecrolimus）、吉妥珠单抗奥佐米星（gemtuzumab ozogamicin）均为13年。此外，罗米地辛（exenatide）、艾塞那肽（exenatide）也是研发周期不足15年的重要药物。 研发途径分析 药物研发途径可分为三类：首创新药类别（全新药理学机制）、全新药物类别（已知药理学机制）和已知药物类别（已知药理学机制）。为阐释天然产物衍生药物研发路径的多样性，本研究重点介绍了6种从发现成功转化为临床治疗药物的天然产物衍生药物，这些案例为过去二十年的研发工作提供了宝贵的经验和启示，也展现了天然产物衍生药物研发的创新性。 首创新药类别：奥马洛酮（omaveloxolone） 全新药物类别：非达霉素（fidaxomicin）、艾瑞芬净（ibrexafungerp）、环氧霉素（epoxomicin）、艾日布林（eribulin） 已知药物类别：钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂类家族 每种药物均体现了其所属研发路径的独特挑战和机遇，为天然产物基药物研发的发展提供了更全面的视角。 1 奥马环酮：源自经典化学结构、历经漫长临床验证的生物学洞见 第一阶段：基础与起点 (1995年前) 天然产物的潜力：齐墩果酸和熊果酸（图3）作为广泛存在的三萜类化合物，因其具有保肝、抗炎等多种活性，成为传统药物的重要成分，并已有临床应用（如齐墩果酸用于肝病治疗）。 研发动机：科学家们希望利用这些天然产物作为起点，通过化学修饰开发出活性更强、更具成药性的新型药物。 第二阶段：早期探索与结构优化 (1995年 - 2000 年代初) 项目启动：1995年，达特茅斯学院的研究团队启动项目，目标是合成抗炎活性增强的齐墩果酸类似物。 先导化合物发现：通过构效关系（SAR）研究，从大量衍生物中筛选出关键的先导化合物 TP-46、TP-82 和 TP-139。 关键突破：巴多索隆（bardoxolone）的诞生：基于先导化合物，最终确定了巴多索隆的结构。其 A 环和 C 环的精准化学修饰，使其抗炎活性相比齐墩果酸提升了10,000倍，并展现出显著的抗肿瘤活性。这是从天然产物到创新化合物的关键一步。 第三阶段：临床转化的挑战与挫折 (2000年代 - 2021年) 研发主体变更：巴多索隆的知识产权转让给瑞塔制药，开启了产业化研发之路。 适应症探索与调整：巴多索隆最初尝试用于癌症治疗（I 期），后研究重点转向其甲基衍生物巴多索隆甲酯，并针对慢性肾病、阿尔波特综合征等多种疾病开展了 II/III 期临床试验。 重大挫折：2021年，巴多索隆甲酯治疗阿尔波特综合征的新药申请（NDA）被美国 FDA 拒绝，欧洲上市许可申请也随后撤回。这表明即使是活性显著的化合物，在临床转化过程中也可能遭遇失败。 第四阶段：新一代突破与机制创新 (与巴多索隆研发并行) 新一代衍生物：在巴多索隆研发的同时，新一代类似物奥马环酮进入研究视野。 机制创新：奥马环酮的作用机制与巴多索隆不同，它是Nrf2（核因子红细胞 2 相关因子 2）的激活剂。这一机制的发现是关键的生物学新发现，为治疗弗里德赖希共济失调等氧化应激相关疾病提供了新的思路。 精准定位罕见病：研究发现弗里德赖希共济失调患者的细胞中，Nrf2 调控的抗氧化系统存在缺陷，奥马环酮的机制恰好能针对性地修复这一缺陷，使其成为治疗该罕见病的理想候选药物。 2023年2月：获美国 FDA 批准，成为首个治疗弗里德赖希共济失调的药物。 2024年2月：获欧盟批准。 商业化：2023年9月，渤健（Biogen）收购瑞塔制药，负责奥马环酮的全球市场推广，标志着该药物正式进入市场，惠及患者。 总结： 过去几十年，天然产物化学的研究日益聚焦于结构独特的化合物，这类化合物更易获得科学界的关注。这一研究重点虽情有可原，但对经典化合物的生物活性研究也具有重要价值。奥马环酮的研发历程既展现了研发团队的执着和专业的科学素养，也强调了分子的临床价值取决于其生物活性，而非仅仅是结构。 图3. 奥马环酮的结构、性质与转化时间线 2 非达霉素：通过非线性路径获批的发酵来源抗菌药物首研同类 第一阶段：发现与早期研究 源头：非达霉素（fidaxomicin，图4）最初由艾伯维（Abbott Laboratories）实验室发现，被命名为 tiacumicin B。它是一种来源于放线菌的大环内酯复合物，与lipiarmycins和clostomicins密切相关。 结构确证：后续通过核磁共振（NMR）和 X 射线晶体学研究证实，tiacumicin B 与已知的脂霉素 A3 为同一物质。 制备方法：非达霉素通过细菌发酵法制备，其发现过程及与其他天然产物的亲缘关系已有详细报道。 第二阶段：研发权的多次转让与曲折历程 1987年，首次放弃：艾伯维实验室因经济考量，放弃了非达霉素的研发项目，并将其授权给发病机制公司（Mechanism-Geropharm）。 1995年，发病机制公司后被凯龙公司（Chiron Corporation）收购。 2000年，凯龙公司又将非达霉素的研发权转让给奥普蒂默制（OptimerPharmaceuticals）。 2011年，奥普蒂默制药成功推动非达霉素获得监管批准后，被库比斯特制药（Cubist Pharmaceuticals）收购。 2014年，库比斯特制药随后又被默克公司（Merck & Co.）收购。 最终归属：目前，默克公司负责非达霉素的全球市场推广。 第三阶段：临床获批与应用 2011年5月：获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，商品名Dificid。 2011年12月：获欧洲药品管理局（EMA）批准，商品名Dificlir。 适应症：用于治疗艰难梭菌感染（CDI）和相关腹泻。 临床优势：其疗效优于此前的标准治疗药物万古霉素，且具有全身吸收低、临床耐药性发生率低的特点，使其成为艰难梭菌感染的一线治疗药物。 临床挑战：尽管疗效显著，但产毒能力增强的艰难梭菌菌株引发的感染暴发，仍为临床治疗带来挑战。 第四阶段：作用机制的深入阐明与潜在扩展应用 核心机制：非达霉素通过靶向 RNA 合成的起始阶段，抑制细菌 RNA 聚合酶的转录过程。 结构生物学研究：埃布赖特（Ebright）团队通过冷冻电镜技术研究发现，非达霉素结合在艰难梭菌 RNA 聚合酶 “钳状结构” 的底部，使其处于开放状态，从而抑制转录起始。这一发现也解释了其抗菌谱较窄的原因。 潜在扩展应用：洛克菲勒大学的研究团队证实，非达霉素对结核分枝杆菌的 RNA 聚合酶也具有抑制作用，表明其潜在的治疗应用不仅限于艰难梭菌感染，未来可能扩展至结核病等其他领域。 总结： 天然产物来源：源于细菌发酵，是天然产物药物研发的典型案例。 曲折的商业化路径：经历了多次研发权转让，从雅培到默克，体现了药物研发中商业合作与资源整合的重要性。 显著的临床价值：作为新型抗生素，为艰难梭菌感染提供了更优的治疗选择。 机制研究的深入：通过结构生物学手段阐明了其作用机制，并为潜在的新适应症开发奠定了基础。 图4. 非达霉素的结构、性质与转化时间线 3 艾瑞芬净：口服有效的新型半合成抗真菌药物开发典范 第一阶段：先导化合物的发现与早期评估 (2000 年) 源头：艾瑞芬净（商品名Brexafemme，图5）的原始先导化合物为enfumafungin，由默克公司于2000年从Humicola fuscoatra中分离得到。 化学类别：enfumafungin属于三萜糖苷类化合物。 作用机制：作为1,3-β-D - 葡聚糖合酶抑制剂，通过抑制真菌细胞壁的关键成分合成发挥抗真菌作用。 早期挑战：尽管enfumafungin在体外展现出良好的抗真菌活性，但其药代动力学特征不佳（如口服生物利用度低），无法直接进入临床研发阶段。 第二阶段：结构优化与临床候选物确定 (2000 年后) 第一轮修饰：研究人员对enfumafungin进行结构修饰，包括将半缩醛还原为醚，并将 D - 葡萄糖基替换为 C3 - 乙醇胺衍生物，得到先导化合物2。该化合物在口服给药的念珠菌病体内模型中显示出疗效。 构效关系研究：初步研究表明，口服活性与 C3 侧链碱性氨基周围的空间环境密切相关。对 C2 - 乙酰基的进一步修饰发现，三萜 α- 面的部分杂芳基结构（如先导化合物3）可显著提升体外广谱杀真菌活性和效价。 候选物筛选：通过系统的结构优化，研究人员确定了两个临床候选药物：MK-5204和艾瑞芬净。 最终选择：选择艾瑞芬净推进后续研发，因其具有更强的抗真菌活性和更高的口服生物利用度。 制备方法：艾瑞芬净以发酵法生产的enfumafungin为起始原料，经化学合成制得，属于半合成抗真菌药。 第三阶段：作用机制的深入阐明 结构生物学研究：近期的冷冻电镜结构研究揭示了艾瑞芬净、enfumafungin和棘白菌素类药物与真菌膜整合酮合酶（β-1,3 - 葡聚糖合成酶的关键组分）的结合机制。 作用方式：真菌酮合酶通过 β-1,3 - 糖苷键将尿苷二磷酸葡萄糖中的葡萄糖转移至延伸的葡聚糖链，并将聚合后的葡聚糖转运至细胞外。艾瑞芬净通过抑制这一过程发挥抗真菌作用。 第四阶段：临床获批与应用 (2021年 - 2022年) 2021年6月：获美国 FDA 批准，商品名Brexafemme，用于治疗外阴阴道念珠菌病（VVC）。 2022 年12月：获 FDA 批准，用于降低复发性外阴阴道念珠菌病（RVVC）的发病率。 临床优势： 口服生物利用度良好：与仅能静脉注射的棘白菌素类药物不同，艾瑞芬净可口服给药，方便患者使用。 抗耐药性：对棘白菌素耐药菌株具有活性，为耐药真菌感染提供了新的治疗选择。 全新类别：成为 2001年棘白菌素类药物卡泊芬净获批后，首个全新类别的抗真菌药物（芬格普类）。 总结 天然产物来源：源于真菌发酵产物，是天然产物药物研发的成功案例。 结构优化的重要性：通过系统的化学修饰和构效关系研究，成功将药代动力学不佳的先导化合物优化为具有良好口服生物利用度的临床药物。 机制创新：作为全新类别的抗真菌药物，阐明其作用机制为后续研发提供了重要基础。 临床价值显著：解决了现有抗真菌药物的部分局限性，为临床治疗提供了新的选择。 图5. 艾瑞芬净（ibrexafungerp）的结构、性质与转化时间线 4 卡非佐米：源自环氧霉素的"非类药性"先导化合物 第一阶段：发现与早期搁置 (1992年) 源头：环氧霉素（Epoxomicin）于1992年由百时美施贵宝研究所的日本研究团队从Goodfellowia coeruleoviolacea中分离得到。 早期活性：在小鼠 B16黑色素瘤模型中展现出体内抗肿瘤活性。同一菌株还分离出了另一种抗癌化合物埃坡霉素（Epothilone）。 搁置原因：研究实验室关闭，研究人员对环氧霉素的环氧化物基团可能存在非特异性活性、肽链稳定性存在担忧，因此未对其进行进一步研发。 第二阶段：关键科学发现与机制阐明 (耶鲁大学时期) 重新关注：耶鲁大学的克鲁斯团队（Crabtree group）被环氧霉素的强效活性吸引，对其进行深入研究。 首次合成：首次完成了环氧霉素的化学合成，为后续的结构修饰奠定了基础。 靶点发现：发现生物素化的环氧霉素类似物可靶向蛋白酶体，并具有抗炎活性。 机制解析：通过 X 射线晶体结构研究，阐明了环氧霉素的作用机制：其环氧酮基团可与 20S 蛋白酶体 β5 亚基活性位点的 N 端苏氨酸形成七元 1,4 - 恶氮杂环庚烷加合物。 选择性验证：证实环氧霉素对蛋白酶体具有高度选择性，不会抑制其他蛋白酶（如钙蛋白酶、胰蛋白酶等）。 第三阶段：结构优化与临床候选物确定 设计与优化：基于早期的结合研究结果，研究人员设计了YU-101，并引入吗啉基团以提升其水溶性。 最终发现：通过进一步的结构优化，最终发现了卡非佐米（Carfilzomib）。 第四阶段：临床获批与商业成功 (2012年至今) 获批历程：2012年7月，卡非佐米（商品名：Kyprolis）获美国 FDA 批准，用于治疗至少接受过两种既往治疗的多发性骨髓瘤患者。 商业表现：取得了显著的商业成功，2024年成为全球销量第118位的药物，总销售额达16.26 亿美元。 同类药物对比：另一种类似物奥普佐米（Oprozomib）曾进入多项临床试验，但研发最终终止，体现了药物研发的高风险性。 第五阶段：衍生药物的研发与探索 抗炎活性开发：基于环氧霉素的抗炎活性，研究人员发现ONX-914可强效抑制免疫蛋白酶体，阻断炎症细胞因子产生，改变促炎 T 细胞可塑性，且无抗增殖作用。 新型免疫候选药物：通过结构优化发现了zetomipzomib，该药物于2025年4月完成了自身免疫性肝炎的 Ⅱ 期临床试验（NCT05569759），但因出现严重不良事件，其治疗狼疮性肾炎的研发于2024年终止（NCT05781750）。 总结 环氧霉素的成功转化是天然产物药物研发“反直觉设计”的典型范例：其环氧官能团虽被传统研发逻辑当作成药性的不利因素，但晶体结构研究表明（R）-环氧化合物是保障其选择性抑制活性的关键药效团。卡非佐米等相关药物的研发与应用，也印证了非常规挑战性骨架的分子创新价值。该案例启示研究者，不应将传统“类药”规则作为筛选候选化合物的绝对标准，不可因结构看似不符就否定其开发潜力。 图6. 卡非佐米（carfilzomib）的结构、性质与转化时间线 5 艾日布林：艰巨的全合成突破揭示低丰度海洋海绵代谢物 第一阶段：天然产物的发现与挑战 (1981年- 1990年代初) 源头：研究始于对分布于日本太平洋沿岸的软海绵（Halichondria okadai）的研究。该海绵因含有冈田酸（一种丝氨酸 / 苏氨酸蛋白磷酸酶抑制剂，具有抗癌活性）而受到关注。 关键发现：上村团队从600千克海绵原料中分离得到了抗癌活性极强的诺海鞘素 A（norhalichondrin A）和海鞘素 B（halichondrin B，图7），以及另外六种类似物，其体外活性达纳摩尔级别。 结构确证：通过 X 射线晶体学和圆二色谱分析，确定了诺海鞘素 A 的结构和绝对构型。 分布与来源：海鞘素类化合物也从全球其他地区的海绵中分离得到（如新西兰、帕劳、科摩罗、楚克等地）。但其原始产生生物尚未确定，可能与甲藻有关，存在生物富集的可能性。 供应挑战：大多数海洋无脊椎动物无法进行规模化人工养殖，天然来源的海鞘素难以满足临床研发和工业化生产的需求。尽管尝试了大规模采集和浅海水产养殖，但供应问题依然严峻。 第二阶段：全合成的突破与关键中间体发现 (1992年) 全合成研究：由于天然来源受限，全球多个顶尖研究团队（如岸义人、菲利普斯、尼科拉乌等团队）致力于海鞘素的全合成研究。 首次合成：1992年，岸义人团队首次完成了海鞘素 B 和诺海鞘素 B 的全合成，为后续研究奠定了坚实基础。 关键合作：1992年，岸义人向卫材研究所提供了合成的海鞘素 B 及多种中间体，用于生物活性评估。 意外发现：在评估过程中，研究人员发现其中一种合成中间体展现出强效的细胞毒性，活性仅比海鞘素 B 低10倍，且对微管稳定性的影响相似。这一发现成为后续结构优化的关键起点。 第三阶段：结构优化与临床候选物确定 优化方向：基于关键中间体的活性，卫材公司的研究人员对其进行结构优化，旨在开发出具有更好成药性的化合物。 最终发现：通过结构修饰，成功研发出大环酮类似物艾日布林（Eribulin）。 第四阶段：临床获批与应用 (2010年 - 2016年) 获批历程： 2010年：艾日布林（商品名：Halaven）获美国 FDA 批准，用于治疗晚期乳腺癌，目前已在 80 多个国家上市。 2016年：获美国 FDA 批准，用于治疗脂肪肉瘤。 作用机制：艾日布林特异性结合在微管（+）端的 β- 微管蛋白亚基，抑制微管延伸，破坏有丝分裂纺锤体的形成，使细胞分裂停止，从而发挥抗肿瘤作用。 第五阶段：衍生药物的研发与未来展望 抗体药物偶联物（ADC）：法瑞替尼艾日布林（Farletuzumab eribulin），将艾日布林连接至靶向叶酸受体 α 的单克隆抗体法瑞替尼，目前正处于治疗卵巢癌等的 Ⅱ 期临床试验阶段（NCT05613088）。 新一代类似物：E7130，由卫材公司和哈佛大学的矢田团队合作发现，是全合成的 C52 海鞘素 B 胺类似物，已完成治疗实体瘤的 Ⅰ 期临床试验（NCT03444701）。该化合物具有更强的微管作用和肿瘤微环境调控活性，且已实现超过10千克的 GMP 级合成。 总结 海洋天然产物的潜力：源于海洋海绵的海鞘素展现出极强的抗肿瘤活性，是药物研发的重要源泉。 全合成的突破：全合成技术成功解决了天然产物供应不足的瓶颈，为药物研发提供了稳定的原料来源。 结构优化的价值：从天然产物到临床药物，结构优化是关键环节，能够显著改善化合物的成药性。 多学科合作的成功：涉及海洋生物学、有机合成化学、药理学等多个学科的合作，是药物研发成功的重要保障。 图7. 艾日布林（eribulin）的结构、性质与转化时间线 6 根皮苷家族：优化植物来源二氢查尔酮的药代动力学与靶点选择性 第一阶段：早期发现与初步研究 (1835年 - 20世纪30年代) 发现与结构鉴定：根皮苷（Phlorizin，图8）于 1835年由洛朗 - 纪尧姆・德・科宁克和让 - 塞尔韦・斯塔斯首次从苹果树树皮中分离得到，其化学结构于1929年首次被报道。 早期药理活性：最初被研究作为潜在的解热药。1886年，弗莱赫尔・冯・梅林发现其可诱导犬产生糖尿，后续研究证实其对人类也有同样作用，因此成为研究肾功能的重要工具药。 早期应用局限：20世纪30年代，根皮苷已可通过静脉注射给药，但其胃肠道吸收差，生物利用度低，无法开发为口服药物。 第二阶段：机制阐明与结构优化 (20世纪后期- 2012年) 作用机制发现：后续研究揭示了根皮苷的作用机制，它是钠 - 葡萄糖协同转运蛋白（SGLT）的强效但选择性较低的抑制剂。 结构修饰与优化：研究人员针对根皮苷的药代动力学缺陷和靶点选择性问题进行了系统的结构修饰。 改善药代动力学：优化化合物结构，提高其口服生物利用度。 提升靶点选择性：重点提升对钠 - 葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）的选择性，以减少对 SGLT1的抑制带来的副作用。 临床候选药物开发：通过结构优化，成功研发出一系列具有改善药代动力学特征和高 SGLT2 选择性的根皮苷类似物。 第三阶段：临床获批与商业成功 (2012年至今) 药物上市：自2012年以来，全球已有13种源于根皮苷的抗糖尿病药物获批上市，这类药物被统称为钠 - 葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2 抑制剂）。 联合用药拓展：部分 SGLT2抑制剂还获批与二甲双胍、二肽基肽酶 4（DPP-4）抑制剂等其他降糖药联用，进一步拓展了临床应用。 商业成功：恩格列净（Empagliflozin）：2024年位列全球药物销量第6位，总销售额达127.98亿美元。达格列净（Dapagliflozin）：2024年位列全球药物销量第16位，总销售额达82.18亿美元。 市场格局演变：尽管已有多种药物上市，但2021年以来，亚洲和北美市场仍有五种新的 SGLT2抑制剂获批。随着达格列净等药物专利保护到期，通用名药物的上市将重塑市场格局。 第四阶段：研发启示与未来展望 边际效益与持续创新：尽管已有多种 SGLT2 抑制剂上市，但持续的研发仍带来了新的药物和临床价值，表明基础构效关系数据的价值是长期的，为未来研发提供了重要的 “研发指南”。 临床价值的多样性：临床和商业成功并非仅局限于少数重磅炸弹级药物，多种药物均可产生重要的临床影响，尤其是在开拓新市场、满足未被满足的医疗需求方面。 天然产物的潜力：根皮苷家族的成功研发表明，天然产物衍生药物在治疗领域和商业价值兼具吸引力的疾病中，具有巨大的开发潜力和商业可行性。 总结 天然产物的起点：源于植物提取物根皮苷，展示了天然产物作为药物研发重要源泉的潜力。 机制驱动的优化：基于对作用机制（抑制 SGLT）的深入理解，进行精准的结构优化，显著改善了化合物的成药性和靶点选择性。 商业价值的实现：多款药物取得了巨大的商业成功，证明了天然产物衍生药物在现代医药市场中的竞争力。 持续创新的动力：即使在已有多种药物上市的情况下，持续的研发仍能带来新的突破和临床价值，体现了药物研发的持续性和重要性。 图8. 达格列净（dapagliflozin）的结构、性质与转化时间线 天然产物在全球药物市场中的地位 过去二十年，天然产物衍生药物在全球销量前200品牌药中的占比从10%略降至8%，但在顶级畅销药（前35）中占比稳定（8.6%），销售额持续增长。同时，生物药崛起，天然产物在ADC（天然产物小分子与生物大分子的融合创新）药物中作为细胞毒性载荷的应用日益重要，展现出持续的市场价值和创新潜力。 总结 过去二十年的实践已充分证明天然产物仍是新型治疗药物不可或缺的结构来源，其进化形成的化学多样性难以被替代。如今，合成生物学、人工智能与基因组学的深度融合，正推动化学与生物学紧密结合。通过与靶向筛选模型结合，能更高效地从天然产物中发现新药先导化合物。因此，现代药物研发决策者应战略性地将天然产物纳入整体研发战略，使其创新潜力和治疗影响力最大化。 ——END—— 文献学习|余海杏 审核校对|马雨果 孙嘉忻 指导老师|陈辉