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摘要：嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法极大地改善了复发或难治性B细胞急性淋巴细胞性白血病、大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者的治疗效果。尽管疗效前所未有，但CAR T细胞疗法治疗可能会导致多种不良反应，需要在专业中心进行监测和管理，这些不良反应会导致发病率和非复发性死亡率增加。这些毒性包括细胞因子释放综合征、免疫效应细胞相关神经毒性综合征、与ICANS不同的神经毒性、免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症样综合征，以及可能导致长期细胞减少症和感染并发症的免疫效应细胞相关血液毒性。本综述将讨论目前对这些毒性潜在病理生理机制的理解，并提供这些毒性分级和管理的指南。 引言 嵌合抗原受体（CAR）是工程化的重组受体，由细胞外的目标抗原结合域、铰链区、跨膜区和细胞内信号域组成，可以转导到T细胞等免疫效应细胞中。这使得工程化的T细胞能够以主要组织相容性复合体（MHC）独立的方式结合目标抗原，随后激活和扩增CAR T细胞群，促进肿瘤消除。针对CD19的CAR T细胞疗法tisagenlecleucel（tisa-cel）和axicabtagene autoleucel（axi-cel）是2017年首批获得监管批准的疗法，它们在治疗复发/难治性儿童B细胞急性淋巴细胞性白血病（B-ALL）和大B细胞淋巴瘤（LBCL）方面显示出前所未有的疗效。随后，lisocabtagene maraleucel（liso-cel）获得批准用于复发/难治性LBCL，紧接着liso-cel和axi-cel都基于积极的3期试验数据成为LBCL二线治疗的推荐疗法。此外，针对CD19的CAR-T还获得了复发/难治性滤泡性淋巴瘤、成人B-ALL和复发/难治性套细胞淋巴瘤的监管批准。Idecabtagene vicleucel（ide-cel）和ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel）都是针对B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR T细胞疗法，它们在经过四次或以上治疗后用于复发/难治性多发性骨髓瘤的治疗。 尽管这些疗法的疗效显著，但超生理水平的T细胞激活、扩增和由细胞因子产生的全身性超炎症反应可能导致严重甚至危及生命的并发症。典型的毒性包括细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。除了CRS和ICANS，CAR-T触发的全身性炎症反应可能导致较少见但潜在致命的免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症样综合征（IEC-HS）。CAR T细胞疗法后的细胞减少症，最近被称为免疫效应细胞相关血液毒性（ICAHT），可能导致显著的输血依赖，并使患者易于出血和感染并发症。与ICANS不同的神经并发症，如延迟运动和神经认知治疗出现的不良事件（MNTs），也与细胞疗法有关。在专业中心对这些毒性进行输注后监测以及毒性管理所需的干预措施对护理总成本贡献显著。随着CAR T细胞疗法在血液恶性肿瘤中预期的扩大应用，以及在实体肿瘤和自身免疫疾病中的潜在应用，优化预防和治疗相关毒性将变得越来越重要，以建立框架，供机构和医疗保健提供者最终改善患者结果。 细胞因子释放综合征（CRS）：临床表现和机制 美国移植和细胞治疗学会（ASTCT）共识分级标准将细胞因子释放综合征定义为“任何免疫疗法后的超生理反应，导致内源性或输注的T细胞和其他免疫效应细胞的激活或参与。症状可能是渐进的，必须包括发热在开始时，并且可能包括低血压、毛细血管渗漏（低氧）和终末器官功能障碍。”虽然发热是CRS的第一个症状，通常在输注后的第一14天内发生，但临床表现可以跨越一系列严重程度。在较轻的形式中，自限性病例可能包括发热、肌肉痛、疲劳和头痛。随着严重程度的升级，CRS可能导致血管通透性增加和毛细血管渗漏，引起低血压、肺水肿或急性肺损伤，需要ICU级别的护理。CRS的持续炎症与心血管毒性有关，血清肌钙蛋白升高反映心肌损伤，左心室射血分数降低和心律失常。电解质紊乱、肝功能测试异常和肾功能不全可能需要临时血液透析支持，也与CRS有关。表1包括了在各自的注册临床试验中观察到的CRS的发生率和中位发病时间，针对每种商业化的抗CD19和抗BCMA CAR T细胞疗法。 与CRS有关的炎症标志物和细胞因子包括肿瘤坏死因子α（TNF-a）、干扰素γ（IFN-γ）、白介素1（IL-1）、IL-2、可溶性IL2Ra、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、铁蛋白、C反应蛋白（CRP）、粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、巨噬细胞炎症蛋白1a（MIP-1a）、单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）、颗粒酶B和可溶性gp130。“细胞因子释放综合征”一词最早在1990年代初使用，当时在使用抗T细胞抗体muromonab-CD3（OKT3）进行免疫抑制治疗后，与TNF-a和IFN-γ升高相关的全身反应被注意到，随后用糖皮质激素调节。随后，CRS与各种免疫疗法相关，包括单克隆抗体、抗体药物偶联物、免疫检查点抑制剂、双特异性T细胞重定向抗体和CAR T细胞疗法。在CAR T细胞疗法治疗慢性淋巴细胞性白血病（CLL）和B-ALL的首次临床研究中也观察到了血清细胞因子的类似升高。 血管内皮的激活也与CRS的病理生理有关。一位接受抗CD19 CAR T细胞疗法治疗后死于CRS的患者进行的RNA原位杂交研究表明，间质细胞和血管内皮衬里细胞都表达IL-6，其水平显著升高。在接受抗CD19 CAR T输注后出现≥2级CRS的患者中，与那些CRS级别较低或没有CRS的患者相比，观察到凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（aPTT）、纤维蛋白原、D-二聚体、因子VIII、von Willebrand因子（vWF）增加，血小板计数和抗凝血酶水平降低，这表明内皮激活预示着更严重的CRS和弥漫性血管内凝血（DIC）的发展。对133名接受抗CD19 CAR T治疗的成年患者的多变量分析表明，血管内皮激活的生物标志物包括血管生成素-2和vWF在严重CRS期间增加，并且在随后发展CRS的患者中，在淋巴细胞耗竭化疗之前也相对增加。淋巴细胞耗竭前的严重血小板减少症预示着CRS的发展，据推测这些患者更容易受到内皮激活，因为血小板是内皮稳定细胞因子血管生成素-1的主要来源。 虽然对CRS严重程度相关的血清细胞因子的回顾性分析有助于理解其潜在的病理生理机制，但发展细胞因子释放综合征的动物模型对于进一步阐明这些机制也至关重要。用抗CD19 CAR T治疗B-ALL的小鼠模型的实验表明，CAR T细胞产生的IL-6水平微不足道，而旁观者促炎单核细胞和巨噬细胞负责IL-1和IL-6的产生。注意到IL-1的分泌比IL-6的产生早几个小时，用IL-1受体拮抗剂阿那白滞素治疗与用IL-6受体拮抗剂托珠单抗治疗CRS在这个模型中同样有效。另一个在用抗CD19 CAR T细胞疗法治疗B-ALL后发展CRS的小鼠模型也表明，CRS的严重程度是由受体巨噬细胞产生的IL-6、IL-1和一氧化氮介导的，而不是直接由CAR T细胞本身介导的。 尽管CRS中IL-1和IL-6的分泌主要来自旁观者单核细胞和巨噬细胞，但上游IFN-γ的分泌来自激活的CAR T细胞，因此IFN-γ的产生被用作CAR T细胞效应功能的效力测定。IFN-γ激活如巨噬细胞等先天免疫细胞，上调抗原呈递途径，这也导致免疫检查点表达。利用血液系统恶性肿瘤的异种移植模型和从发展临床显著CRS的患者获得的血清样本进行的体外实验表明，IFN-γ的抑制和删除导致巨噬细胞激活和促炎细胞因子产生减少，以及免疫检查点表达减少。与抑制IL-1和IL-6相比，IFN-γ阻断更大程度地抑制了下游促炎细胞因子的产生。在用抗CD19 CAR T治疗后发展CRS/神经毒性的简化人源化小鼠模型中，用IFN-γ抑制剂emapalumab治疗导致炎症信号减少和毒性减轻，而不影响CAR T的效力。然而，来自完全免疫能力的鼠标模型的研究表明，用IFN-γ敲除CAR T细胞治疗与用野生型CAR T细胞治疗的小鼠相比，治疗小鼠中促炎细胞因子的升高水平和临床CRS的发生相似。虽然IFN-γ信号在人类中可能比在小鼠中扮演更重要的角色，但这些结果表明，在体内IFN-γ信号可能是多余的或不是CRS发展的直接原因。 最后，巨噬细胞-内皮界面的体外模型表明，内皮炎症发生在CAR T细胞疗法之后，与巨噬细胞的信号无关，这反过来又放大了巨噬细胞介导的炎症信号。转录因子STAT3被牵连进由激活的内皮驱动的超炎症信号，用ruxolitinib联合地塞米松抑制JAK-STAT途径导致促炎细胞因子分泌的最大减少。进一步改进体内动物模型对于发现CRS发展的更精确的分子基础至关重要。 与CRS风险相关的因素 确定与严重CRS发展风险增加相关的因素可以帮助通知随后的监测和管理决策。这些因素可能是CAR产品固有的，也可能与患者和疾病特定因素有关。输注的CAR T细胞剂量被证明是这样一个内在因素，几项研究表明，用较高细胞剂量治疗的患者更常见地观察到CRS。临床试验和现实世界经验研究的分析表明，与那些具有4-1BB共刺激结构域的CAR相比，包含CD28共刺激基序的CAR治疗可能会增加CRS的发生率和严重程度的风险。几项研究表明，CD4阳性CAR T细胞比CD8阳性CAR T细胞对CRS的发展贡献更大，表明CAR产品的CD4/CD8比率可能潜在地预测CRS。 关于疾病和患者特定因素，CAR T细胞输注前的更高疾病负担（例如，淋巴细胞耗竭前的骨髓受累程度）通常与CRS的严重程度增加有关。潜在疾病生物学也影响CRS风险，患有更具增殖性的恶性肿瘤如B-ALL或LBCL的患者似乎比那些患有更惰性疾病如滤泡性淋巴瘤或多发性骨髓瘤的患者面临更高级别的CRS风险。修改后的内皮激活和应激指数（m-EASIX）评分由实验室参数组成，这些参数是现成可用的（乳酸脱氢酶[LDH，单位/L] x C反应蛋白[CRP，mg/dL]/血小板[PLTs，109细胞/L]）。在对118名接受抗CD19 CAR T细胞疗法治疗B-ALL或LBCL的患者进行的回顾性分析中，输注前的m-EASIX评分与任何级别和严重CRS的发作相关，输注后第+1天和第+3天的m-EASIX评分与严重CRS的发作相关。此外，当分析单个变量（CRP、LDH、PLTs、肌酐）时，血小板计数较低和CRP较高独立地与严重CRS的发作相关。因此，m-EASIX评分可以用作内皮激活的预测因子，这可能表明更严重的CRS风险增加。 CRS分级和管理 最初在人类研究CAR T细胞疗法时，CRS有多个不同的定义和分级系统，如不良事件通用术语标准（CTCAE）、宾夕法尼亚大学、纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）和CAR-T细胞疗法相关毒性（CARTOX）标准。为了完善CRS分级，一个多机构努力制定了被称为Lee标准的分级系统，将发热定义为CRS的标志，并包括对一种升压药低剂量有反应的低血压作为2级CRS。此外，Lee标准纳入了一个与每种毒性等级相对应的治疗算法。鉴于已发布的CAR T相关毒性分级系统之间的差异，2018年召集了一个专家小组起草了ASTCT关于CRS和免疫效应细胞相关神经毒性的共识分级标准。此后，ASTCT共识标准被作为后续临床试验和现实世界分析的统一分级系统应用。鉴于CRS的症状是非特异性的，定义CRS的症状必须明确归因于免疫效应细胞治疗。除了通常在治疗后14天内开始的时间关系外，还应排除其他发热、低血压或低氧的原因，如败血症。虽然CRS与其他免疫效应细胞相关毒性（ICANS、IEC-HS）有重叠，但这些毒性被排除在CRS定义之外，并单独分级。炎症的实验室参数，如CRP和铁蛋白，通常用于接受细胞治疗的患者；然而，由于这些炎症标志物的非特异性，以及细胞因子小组在大多数机构不易获得，特定的实验室参数被排除在CRS的定义和分级之外。为了定义CRS，根据CTCAE版本5.0标准，发热被定义为体温≥38.0°C。CRS的严重程度由低血压和低氧的程度定义，因为其他特定器官毒性通常发生在低血压和低氧的背景下，并且不影响用糖皮质激素或抗细胞因子治疗的治疗决策。虽然发热在使用抗细胞因子治疗后可能迅速解决，但在所有导致最初诊断CRS的症状和体征解决之前，CRS不被视为解决，除非它们可以明确归因于另一种病因。ASTCT CRS共识分级系统总结在表2中。 鉴于大多数批准的CAR T细胞疗法CRS的相对高发病率，患者需要密切监测，最初频繁进行生命体征评估、实验室研究（全血细胞计数、全代谢小组、凝血研究、炎症标志物）和神经学评估。在临床试验和现实世界环境中，门诊给药已成功证明；然而，迄今为止大多数CAR T细胞疗法的给药都是在住院患者中进行的，有一段定义的监测期，以监测相关毒性的发展。CRS的管理涉及评估发热的感染病因、支持性护理和根据CRS严重程度的不同程度免疫抑制治疗。托珠单抗是一种IL-6受体的单克隆抗体拮抗剂，已获得监管批准用于CRS的治疗。每种批准的CAR T细胞疗法都是通过风险评估和缓解策略（REMS）计划进行的，该计划要求在治疗地点提供托珠单抗，以防需要用于CRS的管理。此外，每种CAR产品的处方信息包括每个CRS等级的管理指南。由于发热无低血压或低氧定义为1级CRS，最初的管理包括排除感染病因的血液培养、尿液培养和胸部放射学检查。在CAR T之前给予的潜在血液系统恶性肿瘤和淋巴细胞耗竭化疗通常导致与发热发作同时发生的中性粒细胞减少症，因此应根据机构指南用广谱抗生素和粒细胞刺激因子（G-CSF）管理中性粒细胞发热。1级CRS通常可以用支持性护理单独管理，如退热剂、静脉输液和症状管理；然而，有复发性或持续性发热的患者可以按照≥2级CRS使用托珠单抗管理。 2级CRS的管理包括静脉输液治疗低血压和/或根据需要补充氧合。所有≥2级CRS患者应进行更密集的监测，持续脉搏氧测量和心脏遥测。所有2级CRS患者应接受托珠单抗8 mg/kg静脉注射（剂量限制在800 mg/剂量）。托珠单抗可以每八小时给药一次，最多四次总剂量。对于在合理的静脉输液冲击治疗后和一到两次托珠单抗治疗后持续边缘低血压的患者，应考虑加用糖皮质激素治疗，用地塞米松10 mg静脉注射（或等效物）每12小时一次。如果没有观察到迅速改善，应启动3级CRS的升压药治疗，并将护理水平提升至重症监护室。3级CRS的管理包括用升压药和必要时增加补充氧合来支持性护理低血压和低氧，应进行超声心动图以评估心脏功能。托珠单抗和糖皮质激素应同时给药，托珠单抗剂量如上标记使用，糖皮质激素剂量增加至地塞米松10 mg静脉注射每6小时一次（或等效物），一旦症状开始改善，迅速减量。难治性3级或升级至4级CRS可能需要进一步滴定糖皮质激素剂量高达最大甲基强的松龙剂量1000 mg静脉注射每12小时一次，加上在托珠单抗给药最大四次剂量后考虑替代抗细胞因子或免疫抑制治疗。 对标准抗炎治疗托珠单抗和糖皮质激素难治性CRS的管理可能带来重大挑战，数据通常限于病例报告或回顾性系列。首先，排除活动性感染或恶性肿瘤进展作为贡献因素是明智的。由于CAR T相关毒性的小鼠模型暗示IL-1是CRS和ICANS的两个重要病理生理介质，IL-1受体拮抗剂阿那白滞素，已获批准用于治疗类风湿性关节炎和新生儿发病的多系统炎症性疾病，已越来越多地用于治疗难治性毒性。虽然阿那白滞素在治疗难治性ICANS方面显示出更大的疗效，但在病例报告和回顾性研究中已显示促进难治性CRS的解决。 Siltuximab是一种单克隆抗体，直接与IL-6结合，阻止其与IL-6受体的相互作用，而托珠单抗是IL-6受体的抑制剂。Siltuximab已被证明单独使用和与托珠单抗联合使用治疗CRS都是有效的。TNF-a受体抑制剂依那西普，已获批准用于各种风湿病学适应症，已在抗CD19和抗BCMA CAR T细胞疗法的病例报告中显示可以减轻CRS。Emapalumab是一种IFN-γ的单克隆抗体抑制剂，已获批准用于治疗原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）。临床前研究支持其在CAR T相关毒性中使用的潜在作用，并且emapalumab已成功用于一例难治性4级CRS继发HLH的病例。此外，在一系列患有B-ALL的儿科患者中，尽管抑制了IL-6、糖皮质激素和IL-1阻断，但CRS仍然难治，单剂量emapalumab 1 mg/kg使炎症标志物显著减少，在接受治疗的六名患者中有五名临床显著改善。酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼已被证明可以抑制淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶，这损害了各种CAR结构的下游信号传导，导致细胞因子产生、细胞溶解活性停止，并在体外和体内模型中减少CAR T细胞的增殖。在小鼠CRS模型中，达沙替尼能够减轻CRS的影响，并且在达沙替尼停用后CAR-T细胞能够恢复抗肿瘤细胞溶解活性。在一个观察到3级CRS和4级ICANS的病例中，尽管接受了四剂托珠单抗和高剂量糖皮质激素治疗，但在抗CD19 CAR T细胞疗法治疗LBCL后，用达沙替尼100 mg每天治疗七天导致临床显著改善。虽然在接受达沙替尼治疗后CAR T的扩张显著下降，并且在停用后没有证据表明重新扩张，但似乎并没有妨碍疗效，因为患者在CAR T细胞输注两年多的时间里一直处于持续的完全缓解状态。诸如IFN-γ、IL-6、IL-12和TNF-a等炎症细胞因子通过Janus激酶1（JAK1）传导信号，JAK的激活导致信号转导和转录激活蛋白（STATs）的磷酸化，随后调节基因表达。选择性JAK1抑制剂Itaicitiniib能够以剂量依赖性方式有效减少体外和体内模型中抗CD19 CAR T细胞产生的与CRS相关的细胞因子，而不影响CAR T的增殖或细胞溶解功能。这种JAK-STAT抑制的临床前理论已被转化为临床环境，有几份病例报告指出在使用JAK抑制剂Ruxolitinib治疗后难治性CRS得到解决。最后，已经设计了各种不同的可诱导安全开关，以可逆或不可逆的方式损害CAR T细胞功能，作为可能管理严重毒性的机制；然而，它们尚未在临床实践中变得重要。CRS管理的药物疗法总结在表3中。 由于CRS的管理通常需要用抗细胞因子治疗或糖皮质激素进行药物干预，因此理论上担心这种抗炎治疗可能会妨碍CAR T细胞疗法的效力。临床前研究并没有建议分别用IL-1、IL-6和IFN-γ抑制来阻碍抗肿瘤活性。关于依那西普治疗时间的回顾性分析表明，较早接受依那西普治疗（CRS发作后<12小时）的患者在没有对反应或中位无进展生存结果产生负面影响的情况下，CRS的中位持续时间较短。有关糖皮质激素治疗的报告存在冲突，一项回顾性研究表明，在B-ALL患者中糖皮质激素治疗对反应率和CAR T的扩张/持续性没有影响，而另一项对LBCL患者的回顾性分析表明，较高累积剂量和长期使用糖皮质激素对无进展生存有负面影响。最终，需要进行随机研究和长期随访，以确定某些毒性管理策略对CAR T细胞疗法效力是否有正面或负面影响。 人们还在研究预防性或先发制人的方法来管理毒性是否可以降低CRS和ICANS的发生率和严重程度。这些尝试包括早期干预使用托珠单抗或糖皮质激素治疗较低级别的毒性，以及使用糖皮质激素、托珠单抗、阿那白滞素或JAK1抑制剂Itaicitiniib的预防策略。研究预防性干预的结果总结在表4中。 免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）：临床表现和机制 ASTCT共识分级标准将ICANS定义为“一种疾病，其病理过程涉及中枢神经系统，发生在任何免疫疗法之后，导致内源性或输注的T细胞和/或其他免疫效应细胞的激活或参与。症状或体征可能是渐进的，可能包括失语症、意识水平改变、认知技能障碍、运动无力、癫痫发作和脑水肿。”其他可能归因于CAR T细胞疗法的神经毒性形式，如头痛、震颤、肌阵挛和星形细胞，不被视为ICANS定义，根据NCI-CTCAE标准单独分级，并进行症状管理。ICANS已注意到与CRS同时发生，在CRS消退后不久发生，在没有CRS的情况下发生，有时在输注后一个月内有延迟发作。它通常首先表现为震颤、轻度表达性失语、注意力受损、书写障碍、失用症和轻度嗜睡。表达性失语似乎是ICANS最常见和特定的症状。在较高严重程度下，ICANS可能导致难治性癫痫发作，需要插管以保护气道，并且很少导致致命的脑水肿。 在ICANS患者中对中枢神经系统进行成像的观察通常发现，结果呈对称性，并且有影响特别易受影响的大脑区域的倾向。丘脑和深灰质的受累表明ICANS可能是由系统性过程如炎症细胞因子介导的炎症引起的。特定的成像发现如脑膜炎性增强和大脑沟回的T2高信号、双侧丘脑的T2高信号和肿胀以及幕上白质的T2高信号可能类似于其他感染性或炎症性中枢神经系统（CNS）疾病中看到的损伤模式。腰穿样本中的脑脊液（CSF）蛋白升高在ICANS患者中很常见，CSF中细胞因子水平的升高通常反映血清样本中观察到的细胞因子升高。 ICANS患者的脑电图（EEG）发现最常见的是普遍周期性放电，由皮层和皮层下区域产生，这可能是由促炎细胞因子诱导的，或直接由T细胞介导的。 ICANS的病理生理学中涉及血清和CSF细胞因子的升高。尽管与CRS和炎症细胞因子有很强的关联，但病理生理学仍然不很清楚，因为ICANS可以在没有先兆CRS的情况下发生，并且严重CRS患者并不总是发展为ICANS。基于从多个人类研究中汇总的血清和CSF细胞因子分析，IFN-γ、IL-15、IL-6、IL-10、GM-CSF和IL-1RA似乎与ICANS最强关联。此外，IL-2、IL-2Ra、CXCL10和颗粒酶b似乎可能与ICANS相关。在对53名接受抗CD19 CAR T治疗B-ALL患者的回顾性分析中，CAR T后第三天血清中促炎细胞因子IL1a、IL2、IL3、IL5、IL6、IL10、IL15、INF-g、干扰素-γ诱导蛋白-10（IP10）、G-CSF、GM-CSF和MCP1的升高与严重神经毒性相关。那些有严重神经毒性的患者在CSF中IL6、IL8、MCP1和IP10的水平异常高，可能表明局部CNS产生，而不仅仅是反映血清细胞因子的升高。 动物模型的研究也支持了细胞因子升高与神经毒性的关联。在小鼠CRS和ICANS模型中，证明IL-1和IL-6主要来自激活的单核细胞和巨噬细胞，当在发热发作时给予托珠单抗治疗时，并没有减轻神经毒性的症状，而阿那白滞素能够改善神经毒性的严重程度和存活率。此外，预防性托珠单抗并不能保护小鼠免受延迟致命神经毒性的影响，而预防性阿那白滞素可以预防CRS和神经毒性的发展。这些小鼠研究表明IL-1可能更与ICANS的病理生理学密切相关，并进一步支持了在随后的人类研究中对IL-1抑制进行ICANS治疗和预防的研究。在猕猴接受抗CD20 CAR T细胞转移后的神经毒性模型中，神经毒性与血清中IL-8、IL-8、IL-1RA、CXCL9和CXCL11的升高有关，与CSF中IL-6、IL-2、GM-CSF和VEGF水平的异常升高有关。在经历神经毒性的非人灵长类动物的大脑实质中观察到泛T细胞脑炎，由CAR T和非CAR T细胞的积累证明。 正如在CRS中看到的，多项研究的证据表明，内皮激活和破坏是ICANS病理生理学的基础机制。CAR T细胞疗法后系统性细胞因子释放导致的内皮激活可能导致ICANS中注意到的CNS微血管功能障碍。血管生成素（Ang）-Tie 2轴的扰动与ICANS有关，因为Ang-2在促炎细胞因子激活后从内皮细胞释放。Ang-1与Tie-2受体结合通常促进血管静止和完整性；然而，Ang-2从其受体上置换Ang-1并诱导血管通透性。在两项对接受CAR T治疗B-ALL患者的独立回顾性分析中，发展严重神经毒性的患者更可能有与DIC和毛细血管渗漏一致的实验室发现，Ang-1水平降低，Ang-2水平升高，Ang-2:Ang-1比率升高，提示内皮激活。另一项回顾性研究发现，ICANS的发生与PT、D-二聚体、因子VII水平和vWF水平的增加有关，与血清中纤维蛋白原水平和血小板计数的降低有关。与基线相比，经历ICANS的患者的CSF样本值得注意的是蛋白质浓度升高，白细胞计数（包括CAR T细胞）和血清细胞因子反映了增加的血脑屏障通透性。当人脑血管周细胞在体外暴露于IFN-γ和TNF-a时，观察到IL-6和VEGF的分泌，这进一步增加了血脑屏障的破坏。一名在接受抗CD19 CAR T后发展致命神经毒性的患者尸检标本值得注意的是血小板聚集、小毛细血管中vWF的结合和多灶性血管破坏以及多灶性出血，表明内皮激活。 一部分患有ICANS的患者发展出表现为癫痫发作的兴奋性神经毒性。谷氨酸和喹啉酸是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的内源性兴奋性激动剂。对13名患者在治疗前样本分析，然后发展为兴奋性神经毒性的患者进行的CSF分析显示，与基线相比，在神经毒性期间谷氨酸和喹啉酸都显著升高。相反，在一名没有ICANS的患者中，这些内源性NMDA激动剂没有升高，该患者接受了治疗前和第14天的腰穿。这些发现表明，内皮激活和增加的血脑屏障通透性导致CSF细胞因子升高可能与CNS中这些兴奋性激动剂的升高有关。有人提出，神经毒性可能反映了抗CD19 CAR T细胞疗法的靶向肿瘤外效应，因为通过单细胞RNA测序分析人的大脑壁细胞观察到CD19表达，这些细胞支持血管。然而，鉴于ICANS后来在针对BCMA和GPRC5D等其他抗原的CAR T疗法中被观察到，这种机制似乎不太可能。 与ICANS风险相关的因素 从几个患者队列中确定的与CAR T产品固有的ICANS风险因素包括更高的CAR T剂量、更高的CAR T扩张峰值以及与CAR T扩张动力学相关的血清促炎细胞因子的早期/更高升高。此外，如axi-cel和brexu-cel中包含的CD28共刺激域似乎与包含4-1BB共刺激域的其他批准产品相比，ICANS的发生率和严重程度更高（表1）。 在患者和疾病特定因素方面，淋巴细胞耗竭前的高疾病负担与增加的ICANS风险有关。虽然ICANS可以在没有CRS的情况下发生，但在CAR T输注后早期和严重的CRS与ICANS的发生率和严重程度增加有关。一项分析确定，预先存在的神经系统合并症是随后ICANS发展的一个风险因素。另一项研究发现，血小板减少症与≥3级神经毒性风险增加显著相关。在CAR T输注后第三天的修改后的EASIX评分发现与严重ICANS的发作有关，尽管输注前的m-EASIX评分与ICANS的发展无关。分析m-EASIX评分的各个组成部分，较高的CRP和较低的血小板计数都与随后严重ICANS的发作有关。 ICANS的分级和管理 虽然ICANS已成为这种特定神经毒性表现形式的首选术语，但由于免疫效应细胞疗法，批准的CAR产品注册试验是在NCI-CTCAE神经毒性标准被使用的时候进行的，因此在文献中神经毒性的定义、分级和报告方式存在更多的异质性。CARTOX标准提供了朝着简化客观分级神经毒性迈出的第一步，纳入了一个名为CARTOX-10的筛查工具，包括一个十点量表，用于评估患者在言语、定向、注意力和书写方面的变化。完整的CARTOX神经毒性分级系统涉及对意识水平、运动症状、癫痫发作的评估，以及对颅内压升高的迹象进行评估（ICP）通过CSF开口压力测量和视神经乳头水肿分级，这可能很难获得和客观量化。ASTCT共识标准纳入了CARTOX-10筛查工具的修改版本，称为免疫效应细胞相关脑病（ICE）评分（表5），并简化了其他领域的评估，以促进更客观的ICANS分级。（表6）。 在各自的注册试验中观察到的每种批准的CAR T产品的神经毒性发生率总结在表1中；然而，重要的是要注意，这些试验尚未实施ASTCT共识标准。ICANS的ASTCT共识分级标准概述在表6中。ICANS的整体等级由五个神经毒性领域（ICE评分、意识水平下降、癫痫发作、运动发现和颅内压升高/脑水肿）中观察到的最严重等级决定。1级ICANS定义为ICE评分在7-9范围内，患者必须能够自发觉醒。ICE评分为3-6构成2级ICANS，患者能够对声音做出反应而觉醒。任何临床或电发作在干预下迅速解决，或神经成像上局灶性水肿区域均视为3级ICANS，如果患者仅对触觉刺激有反应，ICE评分在0-2范围内也是如此。ICE评分为0且无法唤醒且无法执行ICE问卷的患者被定义为4级ICANS。4级ICANS的其他限定条件包括危及生命的长时间癫痫发作或反复临床或电发作而无中间恢复到基线，深部局灶性运动无力，神经成像上的弥漫性脑水肿，去大脑或去皮质姿势，颅神经VI麻痹，视神经乳头水肿，和库欣综合征。4级ICANS患者通常需要插管和机械通气以保护气道和癫痫管理，但如果需要机械通气的原因不是由难治性低氧血症引起的，则不应将其归类为4级CRS。 ICANS管理的药物疗法总结在表7中。每种批准的CAR T的处方信息包括管理神经毒性的指南。CAR T输注后，应密切监测患者，并至少每天两次记录ICE评分和运动力量评估。患者应进行连续的实验室监测（CBC、CMP、凝血研究、炎症标志物），并纠正严重的低钠血症。大多数机构通常都会启动抗癫痫治疗以预防癫痫发作。在ICANS发作后，应寻求神经科咨询，≥2级神经毒性应进一步通过神经成像和EEG评估。对于2级ICANS患者，可以考虑进行腰穿以进行CSF分析和开口压力，并强烈建议对那些≥3级ICANS患者进行。托珠单抗可用于CRS与ICANS同时存在的情况，但在没有CRS的情况下，ICANS治疗的主体是支持性护理和糖皮质激素治疗。 1级ICANS患者通常可以通过支持性护理单独监测和管理，但使用地塞米松10 mg治疗并重新评估是合理的。通常用增加糖皮质激素剂量来管理越来越严重的ICANS，例如2级ICANS用地塞米松10 mg每12小时一次，对于持续的2级或发展为3级ICANS，增加到每6小时10 mg。糖皮质激素应持续使用，直到改善到1级ICANS，然后根据临床判断迅速减量。≥3级ICANS患者应在ICU环境中监测。癫痫发作和癫痫持续状态应按照机构指南由神经科专家管理。对于持续的3级ICANS或出现4级毒性，可以将糖皮质激素剂量进一步增加到每天两到三次给予1000 mg甲泼尼龙。对于对糖皮质激素治疗难治性ICANS的管理，应考虑使用其他疗法，可能包括阿那白滞素、鲁索利替尼、西妥昔单抗、环磷酰胺、抗胸腺细胞免疫球蛋白或鞘内氢化可的松有或没有化疗。与CRS一样，人们正在研究在ICANS发作前预防或减轻其严重程度的尝试。表4总结了最近对此类预防方法的调查。 缺乏高质量证据来指导对糖皮质激素治疗难治性ICANS的管理，并且在患者同时或重叠接受治疗的情况下，很难分离特定干预措施的效果。随着临床前研究表明IL-1在ICANS发病机制中的基本作用，阿那白滞素已成为管理难治性ICANS的首选药物。在多个机构的回顾性分析中报告了ICANS改善或解决的临床反应，尽管启动时间、剂量和同时治疗各不相同。最近的一项跨越九个机构的回顾性分析确定了40名患者，他们在接受糖皮质激素治疗时对≥2级ICANS没有改善，使用阿那白滞素治疗被证明耐受性良好。与较低剂量（每天100-200 mg）相比，高剂量阿那白滞素方案（定义为>200 mg/天静脉注射）与改善的临床结果相关，高剂量组治疗相关死亡率为0%，而低剂量组为47%，并且从阿那白滞素开始的CRS/ICANS解决的中位累积发生率为7天，而低剂量组由于治疗相关死亡率较高，中位解决时间未达到。 IL-6受体抑制剂托珠单抗在治疗ICANS方面并未显示出有效性。由于它抑制IL-6R而不是IL-6本身，因此有文件记录在托珠单抗启动后血清和CSF IL-6短暂增加，并且有人假设这可能由于托珠单抗被认为不能很好地穿透血脑屏障而加剧ICANS。例如，在16名接受托珠单抗治疗严重神经毒性的患者中，有56%的患者在第一剂托珠单抗给药后出现最高神经毒性等级。而西妥昔单抗是IL-6的拮抗剂，有一些理由认为与托珠单抗相比，使用这种药物治疗ICANS结果会更有利。然而，专门用于治疗难治性ICANS的西妥昔单抗的临床经验尚未得到很好的记录。酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼已证明能够损害CAR T增殖和下游细胞因子分泌，在体外和体内模型中支持临床使用的基本原理。一名患者因难治性4级ICANS和并发3级CRS接受达沙替尼治疗，治疗导致神经功能迅速改善，并在一天后拔管。 除了干扰细胞因子信号传导外，直接针对CAR T细胞的方法已被探索用于难治性ICANS的管理。一份报告称，两名患者分别接受鞘内氢化可的松加化疗治疗糖皮质激素难治性3级和4级ICANS，导致显著的临床改善。一项回顾性分析指出，对于在发展为高级别ICANS后五天内接受早期鞘内氢化可的松有或没有鞘内化疗的七名患者，所有七名患者随后ICANS解决。在四名未接受鞘内治疗或治疗晚（发作后>5天）的难治性高级别ICANS患者中，只有两名患者从ICANS中恢复。此外，接受早期鞘内治疗的患者类固醇使用持续时间和累积剂量较低。在一例难治性4级ICANS伴脑水肿的情况下，作为多模式治疗的一部分给予了三剂兔抗胸腺细胞免疫球蛋白（ATG），患者在开始ATG治疗五天后拔管，并且ICANS在两周内完全解决。另一例描述了一名患者发展为难治性反弹神经毒性，其特征是脑MRI发现与后部可逆性脑病综合征（PRES）一致，这与外周血液中循环CAR T细胞水平的持续上升相吻合。患者接受环磷酰胺1.5 g/m2治疗以针对CAR T细胞，随后几天内注意到显著的临床改善，并在四周后MRI异常解决。 除ICANS之外的其他神经毒性 在CAR T细胞疗法后也观察到与ICANS不同的神经毒性。特别关注的是在接受抗BCMA CAR T治疗后出现的描述性运动和神经认知治疗出现的不良事件（MNTs）。这些定义的MNTs包括可能范围的症状，分为三个类别：运动障碍（例如，小写症，静止性震颤）、认知障碍（例如，记忆丧失，注意力障碍）或人格变化（例如，面部表情减少，震颤）。对于在CARTITUDE-1研究中接受cilta-cel治疗的患者，如果他们至少在这些类别中的两个类别中报告症状，则被定义为有MNTs。症状必须在从CRS和/或ICANS恢复后发生，并且被认为归因于CAR T细胞疗法。根据这些标准，五名患者（5%）在接受cilta-cel治疗后发展为MNTs，中位发作时间为输注后27天，以及从CRS/ICANS恢复后的中位发作时间为17天（范围，3-94）。这些毒性通常对糖皮质激素或其他支持性措施没有反应，包括阿那白滞素、西妥昔单抗、全身和鞘内化疗、达沙替尼和卡比多巴/左旋多巴治疗帕金森病。一名患者的死亡归因于这种神经毒性，只有一名患者的MNTs在数据截止时正在解决。经历MNTs的患者回顾性确定至少具有以下两个特征：高肿瘤负担、≥2级CRS或任何级别的ICANS，以及外周血液中高CAR T扩张/持续性。在实施了缓解策略之后，包括更积极的桥接治疗以减少cilta-cel输注前的疾病负担，早期干预CRS/ICANS，进行书写评估以早期检测，以及延长监测神经毒性的期限，接受cilta-cel治疗的患者在随后的试验中MNTs的发生率已降至<1%。 在抗BCMA CAR T后看到的MNTs的临床表现可能与帕金森病类似，但在接受cilta-cel治疗后发展这种毒性的两名患者的尸检结果表明了另一种病理生理学。两名患者均被注意到在黑质中有正常色素沉着，并且症状没有用卡比多巴/左旋多巴试验改善。在基底神经节中有显著的局灶性胶质增生和T细胞浸润（CD8 > CD4）。尚不确定这些是否为CAR阳性T细胞，然而这些患者在外周血液和CSF中确实有持续的CAR T升高。一名患者被注意到在基底神经节的豆状核和邻近额叶皮层的神经元中有可检测的BCMA表达。这一尸检发现与健康捐赠者的RNA测序分析观察到的在基底神经节BCMA RNA表达水平低的结合，表明这种形式的神经毒性可能存在靶向肿瘤外效应机制。虽然在接受cilta-cel治疗后更常见，但也在接受ide-cel治疗后观察到表现为帕金森病的MNTs。MNTs的临床管理仍然具有挑战性，因为它们通常对糖皮质激素或抗炎治疗没有反应。一份病例报告表明，用环磷酰胺2克/平方米治疗，旨在显著减少持续的CAR T细胞群，导致难治性帕金森病症状的解决。 除了ICANS和MNTs，在接受抗BCMA CAR T细胞疗法后观察到的其他神经毒性包括周围感觉和运动神经病变、共济失调、眼球震颤、面神经麻痹和其他颅神经麻痹、复视和注意力障碍。针对G蛋白偶联受体，C类，5组，D成员（GPRC5D）的CAR T细胞疗法正在进行临床研究，用于治疗多发性骨髓瘤，并取得了有希望的初步结果。在评估的最高剂量水平上，两名患者发展为剂量限制毒性的小脑毒性，特征为宽基步态、眼球急动、附肢和躯干共济失调和构音障碍。用糖皮质激素和静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗导致症状稳定，但没有解决。鉴于对六名健康捐赠者的微阵列数据指出GPRC5D表达最丰富的是橄榄核，这可能代表靶向肿瘤外毒性。在接受CAR T细胞疗法后观察到的其他罕见的明显神经毒性包括横贯性脊髓炎/脊髓病、人类疱疹病毒6相关性脊髓炎、急性白质脑病、中枢性尿崩症、吉兰-巴雷综合征、持续性姿势震颤类似于特发性震颤、新发偏头痛和各种周围神经病变。 免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症样综合征（IEC-HS）：临床表现、风险因素和机制 CAR T治疗后可能由于免疫系统过度激活而发生继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）。这种症状通常以高血清铁蛋白血症、凝血病、肝功能障碍和细胞减少等HLH样表现为特征，这是CAR T潜在致命的并发症，已日益得到认识。因此，美国食品药品监督管理局的产品说明书中对两种商业化的BCMA靶向CAR T细胞疗法都加入了HLH风险的黑框警告。HLH样毒性的时间顺序和症状可能难以与严重CRS区分。最早的报告描述了一名7岁复发B-ALL女孩接受CD19 CAR T细胞治疗后，实验室特征模仿HLH/MAS叠加在严重CRS上。随后的报告表明，当传统CRS的症状似乎正在缓解时，HLH样综合征可能作为晚期表现发生。认识到需要更好地界定CAR T后HLH样毒性，并提供一个框架用于跨试验比较，ASTCT专家小组最近将这种并发症命名为IEC-HS，定义为“在CRS和ICANS之外发展的病理和生化超炎症综合征（1）、表现为MAS/HLH的特征（2）、归因于免疫效应细胞治疗，以及（3）、与细胞减少、高血清铁蛋白血症、凝血病伴低纤维蛋白原血症和/或转氨酶升高的新发或进展有关。” 临床上怀疑和及早识别IEC-HS至关重要。中度至重度CRS可能表现出与IEC-HS（例如，血清铁蛋白升高、转氨酶升高、血细胞吞噬、凝血病、细胞减少和多器官功能障碍）重叠的特征，细胞因子和蛋白质组学特征无法区分。鉴于两者之间有显著重叠，至关重要的是要区分IEC-HS和长期严重或复发性CRS，因为两者之间的治疗含义不同。IEC-HS相对于先前的CRS的时间可能不同，但它是独立于CRS的独立表现，一旦CRS解决/正在解决就会发生。虽然CRS通常在CAR-T给药后2周内发展和解决，IEC-HS在CRS之后出现，并可能持续数周。共识小组强烈警告不要使用IEC-HS命名严重CRS涉及多器官功能障碍的患者。应排除可能诱发继发性HLH的恶性肿瘤进展、潜在风湿病/代谢紊乱、严重感染或其他病因。 HLH-2004标准和H评分，用于诊断继发性HLH的常用评分系统，在识别IEC-HS方面的有效性和适用性较低，因为大多数接受CAR T治疗的患者对于传统标准和用于诊断HLH的阈值有替代解释（例如，血清铁蛋白升高、发热和细胞减少）。2017年，成立了一个CARTOX工作组，提议如果在CAR T细胞治疗后5天内血清铁蛋白水平峰值达到>10,000 ng/mL，并且患者发展出以下任何两项：涉及肝脏、肾脏或肺部的3级或更高器官毒性，或骨髓或其他器官的血细胞吞噬。 考虑到接受CAR T治疗的患者基线血清铁蛋白值存在巨大异质性，等待达到任意设定的血清铁蛋白升高阈值可能会导致IEC-HS诊断的不必要延迟，因此ASTCT工作组在其提出的IEC-HS诊断标准中没有纳入特定的血清铁蛋白值。虽然没有特定的截止值，但大幅度升高（定义为>正常上限或输注时基线的2倍）或迅速上升的血清铁蛋白是IEC-HS诊断的先决条件。认识到并非所有先前或持续CRS的患者都会发展为IEC-HS，ASTCT工作组将时机视为诊断IEC-HS的关键因素。虽然CRS在输注后14天内发展，IEC-HS通常延迟发作，并且与CRS解决/正在解决时实验室异常或临床恶化的新发或进展有关。IEC-HS的常见表现包括肝转氨酶升高、低纤维蛋白原血症、其他凝血异常、骨髓或其他组织中的血细胞吞噬细胞、细胞减少（新发、恶化或难治性）、LDH升高、直接高胆红素血症和新发脾肿大。其他可能存在的表现包括肾功能不全、肺部并发症、神经毒性、发热和高甘油三酯血症。 与IEC-HS发展有关的风险因素包括基线疾病负担、CAR T增殖动态、免疫抵抗机制、靶标抗原、CAR T细胞结构、共刺激域、T细胞选择、细胞剂量和患者特征（基线炎症、免疫抑制、细胞减少、遗传易感性）。虽然IEC-HS的潜在病理生理学尚未完全阐明，但已观察到与CRS的相似之处。通过工程CAR识别肿瘤抗原的持续T细胞激活导致超炎症反应，T细胞激活和增殖，细胞因子释放，以及由此产生的巨噬细胞激活和可溶性因子释放，形成一个正反馈循环。与原发性和继发性HLH一样，NK细胞和CTL的细胞溶解功能缺陷可能导致病理性T细胞扩张，据推测，在CRS患者中，深度和持久的NK细胞淋巴细胞减少症与CAR T细胞扩张加剧和T细胞收缩延迟相结合，可能使某些患者容易发生继发性超炎症反应，表现为IEC-HS。在59名接受CD22 CAR T细胞输注的患者中，有相当一部分发展为IEC-HS，与CD8 T细胞相比，输注前外周血液中NK细胞的绝对数量不成比例地低，并且在后来发展为IEC-HS的患者中，骨髓T细胞与NK细胞的比例更高。与这一观察结果一致，最近的一个小鼠HLH模型表明，感染淋巴细胞性脉络膜炎病毒（LCMV）后，CTL和细胞毒性NK细胞都有助于小鼠发展HLH样综合征。 某些细胞因子（例如，IFN-γ、IL-6、IL-10、IL-18、sIL-2R、CXCL9）和蛋白质组学特征在HLH和严重CRS之间重叠。与CRS不同，IL-1似乎是IEC-HS的中心角色。在那些患有IEC-HS的患者中，IL-1β水平特别高，这支持使用阿那白滞素（一种IL-1受体拮抗剂）来管理这种综合征。IFN-γ，一种全身炎症和巨噬细胞激活的介质，被认为在IEC-HS的发展中起关键作用，这一点得到了一名在接受tisa-cel后发展IEC-HS的患者中观察到的高血清水平的支持，该患者接受emapalumab治疗，迅速退热并改善临床和实验室参数。 IEC-HS的分级和管理 ASTCT专家小组根据NCI-CTCAE类别“免疫系统疾病，其他”制定了IEC-HS的分级模式。IEC-HS的等级从1到5，1级毒性代表无症状或轻微症状，不需要干预，5级反映由于IEC-HS导致的死亡。需要干预的毒性被标记为2级，3级毒性严重但不会立即危及生命，4级IEC-HS被认为是生命威胁（例如，危及生命的出血或低血压，需要插管的呼吸窘迫，急性肾损伤需要透析）。 ASTCT专家小组提出了IEC-HS治疗的逐步方法。应在出现危及生命的并发症之前开始治疗。在没有CRS的IEC-HS患者中，不鼓励使用tocilizumab或siltuximab。鉴于其可能破坏与风湿病和其他疾病相关的继发性HLH/MAS，推荐使用IL-1受体拮抗剂anakinra作为一线治疗，无论是否使用糖皮质激素。阿那白滞素具有短半衰期，允许快速滴定至效果，副作用良好，药代动力学数据支持静脉和皮下使用。在儿童B-ALL、DLBCL和套细胞淋巴瘤患者接受CD19 CAR T细胞治疗时，已观察到阿那白滞素对IEC-HS的疗效。阿那白滞素在成人中的剂量为每6-12小时100-200 mg，或每天高达10 mg/kg静脉注射。如果没有在48小时内改善，尽管阿那白滞素剂量增加到目标剂量，并同时使用糖皮质激素，建议使用JAK1/2抑制剂鲁索利替尼作为二线治疗。鲁索利替尼通过抑制JAK/STAT信号通路，可以减少与IEC-HS发展有关的促炎细胞因子的分泌，如IL-2、IL-6和IFN-γ。病例报告和回顾性研究已经证明了其对原发性和继发性HLH的临床疗效。对于对阿那白滞素和鲁索利替尼有严重IEC-HS难治性的患者，可以考虑使用抗IFN-γ单克隆抗体emapalumab或低剂量依托泊苷化疗等其他药物。在血清IFN-γ显著升高的情况下，使用emapalumab可能更合适，而对于持续升高的CAR T细胞，使用依托泊苷耗尽T细胞可能更适用。Emapalumab结合游离和受体结合的IFN-γ，两者的升高水平在原发性HLH和CAR-T相关毒性中都有记录。它被FDA批准用于儿童和成人原发性HLH，在难治性、复发或进展性疾病或对其他标准治疗不耐受的情况下。初始剂量是每周两次静脉注射1 mg/kg。关于其在IEC-HS中的疗效的证据仅限于描述对糖皮质激素和多种抗细胞因子治疗难治性严重IEC-HS和CRS患者进行emapalumab治疗后临床恢复的病例报告。拓扑异构酶抑制剂依托泊苷对T细胞具有细胞毒性，并已在HLH-94等协议中显示出对原发性和继发性HLH的疗效。成人建议剂量为每周一次至两次50-100 mg/m2。抗胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）和阿仑单抗被提议作为儿童原发性HLH的挽救治疗选择，但它们用于IEC-HS尚未确立。IEC-HS患者需要频繁的临床评估，每天的实验室研究（CBC、CMP、凝血研究、炎症标志物）和勤奋的支持性护理。这种支持性护理包括细胞减少的输血支持，低纤维蛋白原血症的冷沉淀，严重凝血病的维生素K和/或新鲜冷冻血浆，以及感染病咨询，用于诊断目的和感染预防建议，考虑到长期免疫抑制。随着临床和实验室参数的稳定，鼓励逐渐减少免疫抑制，同时监测症状的复发。需要进一步的回顾性和前瞻性研究来描述和区分严重CRS并发HLH样表现与IEC-HS，并通知最佳的监测和治疗策略。 免疫效应细胞相关血液毒性（ICAHT）：临床表现、风险因素和机制 贫血、血小板减少症和伴有中性粒细胞减少症的白细胞减少症是CAR T细胞治疗后观察到的最常见毒性。表1总结了每种批准的CAR T细胞疗法在各自的注册研究中观察到的细胞减少症的发生率，指出了试验之间比较的局限性。在对235名接受抗CD19 CAR T治疗的患者进行的合并现实世界分析中，3级或更高级别中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症的发生率分别为91%、69%和62%。虽然早期细胞减少症可以归因于CAR T之前的淋巴细胞耗竭化疗的影响，但细胞减少症的持续或晚期复发可能是多因素的，可能导致显著的输血依赖、出血并发症和感染后遗症。 在CAR T治疗后观察到中性粒细胞恢复的三种不同临床表型。在一项多中心回顾性分析中，最常见的恢复模式是间歇性恢复，占52%，包括在淋巴细胞耗竭后使用G-CSF刺激中性粒细胞减少症的初始恢复，然后在CAR T后第二个月绝对中性粒细胞计数（ANC）双相第二波减少，随后在随后几周内再次恢复。25%的患者表现出从初始中性粒细胞减少症的快速恢复，而23%的患者显示出再生障碍性表型，尽管使用G-CSF，中性粒细胞减少症的持续时间仍然较长。 与CAR T细胞治疗后细胞减少症的发展有关的风险因素很多。这些风险因素包括与恶性肿瘤相关的特性（例如，潜在疾病和疾病负担）、先前治疗的数量和类型、基线骨髓特征（例如，预先存在的细胞减少症、不确定潜力的克隆性造血[CHIP]）、CAR T之前的炎症状态，以及CAR T产品固有的因素。此外，输注后毒性如CRS、IEC-HS或感染影响发展长期细胞减少症的风险。在淋巴细胞耗竭前（第-5天）计算的CAR-HEMATOTOX评分结合了与基线炎症状态相关的因素（例如，CRP、铁蛋白）和患者的造血储备（例如，血红蛋白、ANC、血小板计数）。这个模型最初是为了预测复发/难治性LBCL的严重血液毒性而开发的，然后随后扩展到接受CAR-T治疗的套细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者。与低风险患者（评分0-1）相比，评分≥2的高风险患者的中性粒细胞减少症持续时间更长，严重血小板减少症和贫血的发生率更高，严重感染率增加，非复发死亡率更高，治疗效果较差。 关于ICAHT的病理生理学有几个因素要考虑。CAR T治疗前的基础细胞减少症可能反映了由于先前的细胞毒性治疗导致的造血干和祖细胞部分的潜在损害。预先存在的CHIP的存在可能导致潜在的炎症状态，并有助于随后发展长期细胞减少症。CAR T治疗前有细胞减少症的患者更可能有增加的骨髓疾病负担，这反过来又与CAR T后血液学恢复的时间更长相关。在接受抗BCMA CAR T治疗后延迟或长期细胞减少症的患者中，被显示在输注两个月后骨髓吸引物中持久性CAR T细胞的百分比更高，这表明CAR T介导的炎症可能有助于这些细胞减少症。这一点进一步得到了观察的支持，即发展出如CRS和IEC-HS等超炎症并发症的患者更有可能发展长期细胞减少症。在再生障碍性表型患者中，单细胞测序研究显示炎症微环境的形式为寡克隆CAR-T细胞扩张，T细胞受体限制，克隆性扩增CXCR1hi和IFN-g表达的细胞毒性T细胞。此外，在免疫抑制的情况下，某些病毒（人类疱疹病毒6、巨细胞病毒、Epstein-Barr病毒、腺病毒等）的再激活可以直接抑制造血细胞恢复。 ICAHT的分级和管理 NCI-CTCAE标准已用于各自注册CAR T研究中血液学不良事件的分级。为了更准确地代表T细胞基础免疫治疗后观察到的中性粒细胞减少症，欧洲血液学协会（EHA）和欧洲骨髓移植协会（EBMT）组成了一个专家小组，建立了ICAHT的术语和分级系统。早期ICAHT定义为在CAR T后30天内发生，晚期ICAHT指的是在第30天后观察到的细胞减少症。分级系统（1-4级）结合了早期ICAHT的中性粒细胞减少症的深度和持续时间，而晚期ICAHT分级反映了中性粒细胞减少症的深度。 EHA/EBMT专家小组建议使用CAR-HEMATOTOX评分来识别发展严重中性粒细胞减少症的高风险患者，并继续使用当前的贫血和血小板减少症分级系统。对于持续细胞减少症，提出了分层诊断评估方法。初步工作包括排除常见感染病因、维生素缺乏、药物贡献和持续炎症病因（CRS/IEC-HS）。对于持续ICAHT的患者，需要额外评估以排除较少见的感染病因和骨髓吸引物和活检，以调查潜在的骨髓疾病。 ICAHT的管理主要包括输血支持、生长因子管理and感染预防。已证明G-CSF管理可以缩短严重中性粒细胞减少症的持续时间并减少感染并发症。来自现实世界数据集的回顾性分析表明，在没有增加高级别CRS或ICANS比率的情况下，早期G-CSF可以更快地恢复中性粒细胞，并且具有可接受的安全性。值得注意的是，G-CSF并没有影响CAR-T的扩张或效力。大多数患者将通过生长因子支持充分反应计数恢复。虽然接受CAR T治疗的患者的数据仍然有限，但血小板生成素（TPO）激动剂已成功给予长期或晚期血小板减少症的患者，并且在某些情况下也已注意到改善贫血。与CAR T相关的B细胞再生障碍和低丙种球蛋白血症可能会增加感染风险，因此，对于有高感染风险或经历反复感染的患者，应考虑IgG替代，建议目标IgG谷值>400 mg/dL。对于对上述干预措施难治性持续ICAHT的患者，使用冷冻保存的自体CD34+干细胞进行造血干细胞促进，已观察到在大多数情况下改善或解决中性粒细胞减少症。 CAR T细胞治疗后观察到的继发性恶性肿瘤 美国食品药品监督管理局（FDA）在2023年11月28日发布了一份声明，关于接受CAR T细胞治疗的患者潜在的继发性T细胞恶性肿瘤风险，其中包括CAR阳性T细胞淋巴瘤。在向FDA不良事件报告系统传达的大约8,000例病例中，有20例在CAR T细胞输注后报告了T细胞恶性肿瘤。估计商业CAR T输注的总数超过30,000，建议的继发性T细胞恶性肿瘤的发病率非常低，但需要进一步的研究来更好地定义真实发病率并进一步阐明发病机制。此外，国际血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）数据库记录了在授权后安全研究中登记的8,060名患者中有485名个体患者出现565例继发性或随后的恶性肿瘤。这类恶性肿瘤最常见是非黑色素瘤皮肤癌和治疗相关的骨髓异常增生综合征（MDS）或急性髓细胞性白血病（AML）。例如，在CARTITUDE-1研究中接受cilta-cel治疗的97名患者中有10名后来被注意到有继发性髓系恶性肿瘤。因此，FDA已声明接受CAR T细胞治疗的患者应无限期监测随后恶性肿瘤的发展，但在治疗当前恶性肿瘤方面CAR T的好处仍然大于此类风险。鉴于与先前接受的全身治疗（包括用于自体干细胞移植的高剂量烷化剂化疗）、患者年龄和不朽时间偏差相关的现有混杂因素，确定CAR T与继发性恶性肿瘤发展的因果关联尤为具有挑战性。对早期治疗环境中登记到CAR T研究的患者进行长期随访可能有助于进一步阐明这一点。 结论 总之，CAR T细胞治疗彻底改变了血液系统恶性肿瘤的治疗方法，并且正在努力将细胞疗法的好处扩展到实体瘤和风湿病的患者。尽管疗效显著，但潜在严重的免疫效应细胞相关毒性的发展要求患者在具有诊断和管理这些不良反应专业知识的中心接受密切监测。通过对回顾性分析和动物模型的研究，对这些毒性的潜在病理生理学有了重大进展，这些研究为毒性管理的治疗策略提供了信息。为这些不同的毒性制定共识指南，将进一步促进未来的跨试验比较和前瞻性研究，这对于优化风险分层和管理方法至关重要。对于未来，积极研究的领域包括优化临床前模型以更好地阐明CAR T毒性的机制，识别预测性生物标志物，预防性或先发制人毒性减轻的前瞻性试验，以及创造性的CAR设计，以进一步改善这些毒性的发展。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

深度聚焦多肽、多肽偶联药物研发、质控、工艺开发，展位咨询&免费入场券：联系电话181 1603 6798，扫码立即获取免费入场券： 文章来源：ImmunoEra 作者：ImmunoX 本系列文章简要介绍100种自身免疫性疾病的流行病学特点，临床表现，和发病机制（免疫机制为主），如可能，尽量提供机制图，方便理解。 1.贲门失弛缓症（Achalasia） 流行病学：一种罕见疾病，年发病率为1.07-2.2/10万，患病率为10-15.7/10万，发病率和患病率与性别、种族无关，不同年龄段个体均可患病，但高峰为40-60岁人群。 临床表现：90％的患者出现吞咽困难。76-91% 患者出现唾液及未消化食物的反流，反流可导致患者出现烧心（18-52%）、呕吐、胸痛（25-64%），以及咳嗽、声嘶、喘息、吸入性肺炎等，常好发于夜间平卧睡眠时。 发病机制：目前仍不明了，可能与感染、自身免疫及遗传因素相关。 具有遗传易感个体受病毒或其他环境因素的影响，随后引发自身免疫反应，涉及许多介质，如细胞因子、趋化因子、自身抗体、补体和细胞外蛋白水解酶。相应的，肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞相互交叉作用，介导炎症，导致肌间神经丛抑制性神经元的变性或丢失。 Xingyu Jia, et al，J Neurogastroenterol Motil 2023，doi.org/10.5056/jnm22176 2.阿狄森氏病（Addison’s disease） 流行病学：罕见病，发病率约1/10万人，30-50岁为高峰，女性多于男性。 临床表现：缺乏糖皮质激素和盐皮质激素的表现，如：肌无力、虚弱、极易疲劳、心动微弱、经常恶心、呕吐、低血糖、体重减轻、血Na+降低、血K+升高、失水、低血容量、低血压、肾功能障碍及抵抗力降低等。 发病机制：自身免疫和肾上腺皮质结核，其他为感染、炎症、破坏性肿瘤和肾上腺的淀粉样变等。21-羟化酶的自身抗体破坏类固醇合成，是其中一种机制。 3.成人斯蒂尔病（Adult-Onset Still’s Disease，AOSD） 流行病学：AOSD全球发病率为0.16~0.4/10万，20~40岁发病率最高，约70%，女性发病率稍高于男性。 临床表现：发热、皮疹、关节炎或关节痛、咽痛、肝脾及淋巴结肿大、外周血白细胞总数及中性粒细胞比例增高等为主要表现。 发病机制：病因不明的全身性自身炎症性疾病。 M. Gerfaud-Valentin et al. Pathophysiology, subtypes, and treatments of adult-onset Still's disease: An update，Rev Med Interne. 2015 May;36(5):319-27. doi: 10.1016/j.revmed.2014.10.365. 4.丙种球蛋白缺乏症（Agammaglobulinemia） 流行病学：不同地区及人种中发病率的报道差异较大，活产儿的发病率报道中，瑞士约为1/200 000，西班牙为1/20 000 000～1/10 000 000，挪威为1/285 000～1/100 000，以色列为1/160 000～1/27 000，美国约1/379 000。我国尚无准确数据。 临床表现：外周血B淋巴细胞显著降低或缺失，各类免疫球蛋白缺乏，容易出现反复发生的化脓性细菌感染。 发病机制：BTK基因突变导致其编码的蛋白功能缺陷，使B淋巴细胞分化成熟障碍。 5.斑秃（Alopecia areata，AA） 流行病学：流行病学研究显示我国 AA的患病率为0.27%，国外研究显示人群终生患病率约2%。 临床表现：头皮突然发生的边界清晰的圆形斑状脱发，轻症患者大部分可自愈，约半数患者反复发作，可迁延数年或数十年。少数患者病情严重，脱发可累及整个头皮，甚至全身的被毛。 发病机制：AA 的病因尚不完全清楚，目前认为 AA 是由遗传因素与环境因素共同作用所致的毛囊特异性自身免疫性疾病。毛囊的主要组织相容性复合物(MHC)Ⅰ类和Ⅱ类抗原的表达程度很低，被认为是免疫豁免器官之一。某些非特异性刺激(如感染和局部创伤等)可引起前炎症细胞因子[如干扰素(IFN)-γ 和肿瘤坏死因子(TNF)-α等]的释放，并暴露原本屏蔽的毛囊自身抗原，AA 进展期毛球部朗格汉斯细胞数量增加及淋巴细胞浸润，CD8+T 细胞识别这些自身抗原，导致自身免疫的发生，破坏毛囊上皮细胞，形成AA。部分 AA 患者可并发自身免疫性疾病，如自身免疫性甲状腺疾病及红斑狼疮等。AA 还可并发特应性皮炎和过敏性鼻炎等过敏(炎症)性疾病。 Pratt CH et al, Alopecia areata.Nat Rev Dis Primers. 2017 Mar 16;3:17011. doi: 10.1038/nrdp.2017.11. 6.淀粉样变性（Amyloidosis，AL） 流行病学：AL型淀粉样变性是一种罕见病，欧美国家报道的发病率为8~10/百万人年，我国尚无确切的发病率数据，从肾活检资料看，约占继发性肾脏病患者的4%。AL型淀粉样变性多见于老年人，诊断中位年龄60岁左右，男性患者比例略高于女性。 临床表现：可累及多个器官，肾脏及心脏是最常见的受累器官，其他受累器官包括肝脏、自主或外周神经、消化道、皮肤软组织等，出现相应器官损伤的症状。 发病机制：由单克隆免疫球蛋白轻链错误折叠形成淀粉样蛋白，沉积于组织器官，造成组织结构破坏、器官功能障碍并进行性进展的疾病，主要与克隆性浆细胞异常增殖有关，少部分与淋巴细胞增殖性疾病有关。 Griffin et al. Pathophysiology and Therapeutic Approaches to Cardiac AmyloidosisCirc Res. 2021 May 14; 128(10): 1554–1575. doi:10.1161/CIRCRESAHA.121.318187. 7.强直性脊柱炎（Ankylosing spondylitis，AS） 流行病学：患病率初步调查为0.3%左右，男∶女为2~4∶1，女性发病较缓慢且病情较轻。发病年龄15~40岁，10%~20%的AS患者在16岁前发病，发病高峰年龄在18~35岁，而50岁以上及8岁以下发病者少见。 临床表现：主要侵犯骶髂关节、脊柱、脊柱旁软组织及外周关节，可伴发关节外表现，严重者可发生脊柱畸形和强直，早期表现之一为骶髂关节炎，附着点炎为本病的特征性病理改变，脊柱受累晚期的典型表现为“竹节样改变。 发病机制：HLA-B*27为TCR提供致关节炎肽，错误折叠的HLA-B*27和积累的蛋白导致IL-23的产生，IL-23在强直性脊柱炎的启动中起着关键作用。免疫细胞通过诱导IL-17、IL-22和TNF-α参与了疾病的进展。 8. 抗肾小球基底膜抗体病（anti-glomerular basement membrane disease） 流行病学：发病率0.5~1.0例/百万人，占自身免疫性肾炎的5%，男女比为6：1，平均起病年龄为26.1±7.6岁 临床表现：前驱性呼吸道病毒感染，肺出血，肾脏受累，高血压，中重度贫血及中枢神经系统受累。 发病机制：GBM主要由IV型胶原α3α4α5和LM521组成。在抗GBM疾病患者的血清中发现了靶向α3NC1、α5NC1和LM521的致病性自身抗体，引起基底膜损伤。 Huang Kuang et al, Autoimmunity in Anti–Glomerular Basement Membrane Disease: A Review of Mechanisms and Prospects for Immunotherapy，AJKD 2023，doi: 10.1053/j.ajkd.2022.07.006 9.抗磷脂综合征（Antiphos Pholipid Syndrome，APS） 流行病学：发病率约50/10万人 临床表现：反复血管性血栓事件、复发性自然流产、血小板减少 发病机制：磷脂抗体aPL阳性，引起血小板聚集，出现在部分患者，还有其他因素（如激活中性粒细胞等）。 Jason S. Knight，Yogendra Kanthi. Mechanisms of immunothrombosis and vasculopathy in antiphospholipid syndrome，Seminars in Immunopathology (2022) 44:347–362 10. 自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE） 流行病学：AE患病比例约占脑炎病例的10%~20%，以抗NMDAR脑炎最常见，约占AE病例的54%~80%，其次为抗富含亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（leucine-rich glioma-inactivated protein 1，LGI1）抗体相关脑炎与抗γ-氨基丁酸B型受体（γ-amino butyric acid type B receptor，GABABR）抗体相关脑炎等 临床表现：包括精神行为异常、认知障碍、近事记忆力下降、癫痫发作、言语障碍、运动障碍、不自主运动、意识水平下降与昏迷、自主神经功能障碍等 发病机制：自身抗体（抗NMDAR，抗LGI1抗体，抗GABABR抗体，抗CASPR2抗体，抗IgLON5抗体，抗AMPAR抗体，抗DPPX抗体，抗GABAAR抗体，抗mGluR5抗体，抗突触蛋白‑3α抗体，抗两性蛋白抗体，抗AK5抗体，抗Hu抗体，抗CV2抗体，.抗Ma2抗体，抗 Kelch 样蛋白 11（Kelch‑like protein 11）抗体）引起的相关损伤。 James A. Varley et al, Autoimmune encephalitis: recent clinical and biological advances，Journal of Neurology (2023) 270:4118–4131https://doi.org/10.1007/s00415-023-11685-3 11.自身免疫性肝炎（Autoimmune hepatitis，AIH） 流行病学：多见于女性（70%），各年龄段、各种族均可发病。2 型 AIH 常见于儿童， 约 20%成人患者 60 岁后发病， 发病率为 0.1‰~0.2‰，常合并其他自身免疫性疾病。 临床表现：急性 AIH 的临床表现为黄疸、关节疼痛、食欲不振和乏力，肝组织活检可能是急性肝炎的表现；部分临床表现为急性肝炎的症状，但肝活检则为纤维化或肝硬化等慢性肝病的表现。AIH 也可能隐匿起病， 仅进展到失代偿期肝硬化后才有临床表现，常见于老年人。 发病机制：AIH 以缺乏对肝细胞抗原的免疫耐受为特征， 并最终导致由自身反应性 T 细胞介导的肝实质细胞损伤。在免疫发病机制方面，T 细胞起着至关重要的作用，且 CD4+ 和 CD8+T 细胞均参与了由 NK 细胞及γδT 细胞介导的免疫反应。B细胞产生自身抗体（AIH1 型相关的抗核抗体 ANA、抗平滑肌抗体(ASMA)、抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体(抗-SLA)和抗中性粒细胞抗体(ANCA)以及与AIH2型相关的肝肾微粒体抗体(抗-KLM)和抗肝细胞溶质抗原抗体-1 (抗-LC1)）。 Sirbe, C.; Simu, G.; Szabo, I.; Grama, A.; Pop, T.L. Pathogenesis of Autoimmune Hepatitis—Cellular and Molecular Mechanisms. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 13578. https://doi.org/10.3390/ ijms222413578 12.自身免疫性内耳疾病（Autoimmune inner ear disease，AIED） 流行病学：确切发病率不清，约1%听力减退或眩晕与AIED相关，20-50岁女性多见。 临床表现：局限性自身免疫损害，一般持续数周至数年，有波动性单侧或双侧感音神经性聋，检查提示耳蜗性，蜗后性或两者兼有的听力障碍，可伴有耳鸣，眩晕。 发病机制：环境因素、损伤、感染等致使内耳抗原暴露，产生自身免疫应答，损伤内耳。 Miwa T and Okano T (2022) Role of Inner Ear Macrophages and Autoimmune/Autoinflammatory Mechanisms in the Pathophysiology of Inner Ear Disease. Front. Neurol. 13:861992. doi: 10.3389/fneur.2022.861992 13.自身免疫性心肌炎（Autoimmune myocarditis） 流行病学: 确切发病率未知，约占猝死病例的10%。 临床表现：少数可完全无症状，轻者可表现为发热、咳嗽、腹泻等非特异性症状，重者可表现严重心律失常、心力衰竭、心源性休克甚至死亡。 发病机制：诱发因素（遗传、性别）与心肌损伤的特定触发因素（病毒感染、药物等）的共存，导致了隐性自身抗原的暴露和随后的炎症过程。 William Bracamonte-Baran et al, Cardiac Autoimmunity: Myocarditis. Adv Exp Med Biol. 2017 ; 1003: 187–221. doi:10.1007/978-3-319-57613-8_10. 14.自身免疫性卵巢炎（Autoimmune oophoritis） 流行病学：尚无确切数据。目前可知，原发性卵巢功能不全(primary ovarian insufficiency, POI)中约有4%存在自身免疫性卵巢炎，而自发性POI的年龄别发病率在35岁前约为1/250，40岁前约为1/100。 临床表现：卵巢功能不全的表现，如闭经、不孕、阴道萎缩等。 发病机制：机制尚不清楚，孤立性卵巢自身免疫性疾病在女性中很罕见，与其他自身免疫性疾病伴生，尤其是自身免疫性肾上腺疾病。 15.自身免疫性睾丸炎（Autoimmune orchitis） 流行病学：尚未有相关数据。 临床表现：原发性自身免疫性睾丸炎导致不育和无症状睾丸炎，没有任何全身性疾病，通常无症状。继发性自身免疫性睾丸炎的特征是有症状性睾丸炎和/或睾丸血管炎，并伴有全身性自身免疫性疾病，特别是血管炎。睾丸疼痛、红斑和/或肿胀。 发病机制：原发性和继发性自身免疫性睾丸炎的发病机制尚不清楚。睾丸炎症、感染或创伤可能诱导T细胞反应，产生促炎细胞因子，从而导致血液-睾丸-屏障通透性的改变、抗精子抗体（antisperm antibodies ，ASA）的产生和精母细胞和精子细胞的凋亡。已知ASA会导致精子的固定和/或凝集，这可能会阻碍精卵之间的相互作用，从而导致不育。 Silva, C.A.; Cocuzza, M.; Carvalho, J.F.; Bonfá, E. . (2014). Diagnosis and classification of autoimmune orchitis. Autoimmunity Reviews, 13(4-5), 431–434. doi:10.1016/j.autrev.2014.01.024 16.自身免疫性胰腺炎（Autoimmune pancreatitis，AIP） 流行病学：罕见的疾病，占慢性胰腺炎病例的2%～6%，多见于老年男性，大多﹥50岁。 临床表现：AIP起病隐匿，症状和体征缺乏特异性，容易与胰腺癌、胆管癌相混淆。主要临床表现为黄疸（61.31%）、腹痛（52.45%）、腹胀不适（34.78%）、体重减轻（22.62%）；50.13%患者有胰腺外表现。血清学检查主要表现为IgG4（74.14%）、CRP（73.68%）、IgG（71.41%）、红细胞沉降率（67.34%）、总胆红素（62.44%）、ALT和AST（50.83%）及CA19-9（43.85%）水平明显升高，类风湿因子阳性(42.04%)。 发病机制：发病机制尚未明确，一般认为与遗传、免疫、环境等因素密不可分。自身免疫性胰腺炎1型（AIP-1），它被认为是与IgG4相关的多器官疾病的胰腺表现，另一种是自身免疫性胰腺炎2型（AIP-2），它被认为是一种与IgG4无关的胰腺特异性疾病。 自身免疫性胰腺炎1型。Nista, E.C.; De Lucia, S.S.; Manilla, V.; Schepis, T.; Pellegrino, A.; Ojetti, V.; Pignataro, G.; Zileri dal Verme, L.; Franceschi, F.; Gasbarrini, A.; et al. Autoimmune Pancreatitis: From Pathogenesis to Treatment. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 12667. https://doi.org/10.3390/ ijms232012667 17.自免疫性视网膜病变（Autoimmune retinopathy，AIR） 流行病学：罕见的视网膜病变，尚缺乏基于人群的流行病学数据。AIR只占三级眼科诊所所有病例的不到1%，平均发病年龄为55-65岁。 临床表现：以无痛性进行性视力下降、视网膜电图检查明显异常以及血清抗视网膜抗体检测阳性为主要临床特征。 发病机制：主要包括癌症相关性视网膜病变、黑色素瘤相关性视网膜病变以及非副肿瘤性自身免疫性视网膜病变等。 Parthopratim Dutta Majumder et al，An update on autoimmune retinopathy，Indian J Ophthalmol. 2020 Sep;68(9):1829-1837. doi: 10.4103/ijo.IJO_786_20. 18.自身免疫性荨麻疹（Autoimmune urticaria） 流行病学：慢性自发性荨麻疹 （chronic spontaneous urticaria, CSU）是临床上较常见的一种皮肤病，人群发病率0.3%～ 0.6%，而其中约50%与自身免疫因素相关。 临床表现：皮肤疾病，可发生在有或没有相关血管性水肿。 发病机制：自身过敏患者中，通过针对自身抗原的自身反应性IgE(例如10%～61%的 CSU患者存在针对甲状腺过氧化物酶（thyroid peroxidase ，TPO）的自身反应性IgE；部分患者有针对IL-24的IgE)交联FcεR1，促进肥大细胞/嗜碱性粒细胞脱颗粒。 Bracken SJ, Abraham S and MacLeod AS (2019) Autoimmune Theories of Chronic Spontaneous Urticaria. Front. Immunol. 10:627. doi: 10.3389/fimmu.2019.00627 19.急性运动轴索性神经病（acute motor axonal neuropathy，AMAN） 流行病学：好发年龄为青少年，15岁以下多见(64%)。随年龄升高，发病趋势下降。发病季节主要为夏季，多集中于7～9月份，患者绝大部分发生在农村。。 临床表现：运动神经受累的相关临床表现。 发病机制：是吉兰巴雷综合征(GuillainBarresyndrome,GBS)的一种新亚型，不同于经典GBS，即急性炎性脱髓鞘性多发性神经病(acuteinflammatorydemyelinatingpolyneuropathy,AIDP),其主要病变为前根、周围运动神经轴索不同程度变性，少有淋巴细胞浸润及脱髓鞘。 20.巴洛病（Baló disease） 流行病学：罕见的自身免疫性神经系统疾病。 临床表现：巴洛病(balo disease)又称为同心圆性硬化(concentric sclerosis)或同心层轴周性脑炎，是中枢神经系统脱髓鞘疾病的一种。一般亚急性或急性起病，半数有低热、乏力、头痛等前驱症状，起病1个月左右症状才较明显。首发症状多为性格和行为改变，表现为情感淡漠、交往困难，少语，可有癫痫发作、步态障碍、吞咽困难为首发症状的，国内报道的多为沉默寡言和头痛头晕乏力起病，以后才出现精神症状。本病可以出现脑部和各种症状和体征，但主要以精神异常和人格及行为改变为主，表现为情感淡漠、缄默、反应迟钝、发呆、无故发笑，有的因病情未控制呈去皮质状态，多数有尿便失禁，可有锥体束受累，肌张力增高，重复语占或失语等。。 发病机制：同心性硬化症的具体原因尚不清楚。根据所进行的研究，大多数医生认为它是一种自身免疫性疾病。损伤像同心圆一样，向外扩散，临床症状与累积的脑组织区域相关。 https://wellself.com/balo-disease-symptoms/ 21. 白塞综合征（Behçet′s syndrome，BS） 流行病学：发病率1-11/10万人，伊朗等国高发，也有一些调查数据认为发病率在80/10万人。男女无差别，中位确诊年龄是42岁。 临床表现：血管炎为基础病理改变的慢性、复发性自身免疫/炎症性疾病，主要表现为反复发作的口腔溃疡、生殖器溃疡、葡萄膜炎和皮肤损害，亦可累及周围血管、心脏、神经系统、胃肠道、关节、肺、肾等器官。 发病机制：尚不完全清除。目前认为遗传和感染等引起的炎症是发病基础，中性粒细胞，NK细胞，Th1、Th17等免疫细胞参与。 Tong B, Liu X, Xiao J and Su G (2019) Immunopathogenesis of Behcet’s Disease. Front. Immunol. 10:665. doi: 10.3389/fimmu.2019.00665 22.寻常型天疱疮（pemphigus vulgaris，PV） 流行病学：PV是欧洲、日本和美国最常见的天疱疮亚型，地中海地区天疱疮发病率是其他国家的2-3倍。犹太人和吉普赛人发病率较高。以色列、芬兰每年的发病率分别为16/106和0.76/106。我国的研究数据表明，PV亦是天疱疮中最常见类型。 临床表现：先有口腔损害，然后出现皮损。颊黏膜和咽部最常见，表现为持续性、痛性糜烂或溃疡，明显影响进食；生殖器黏膜、眼结膜受累次之。皮损表现为松弛性水疱和大疱，多出现在正常皮肤表面，水疱易破，形成不断扩大的糜烂面，尼氏征阳性，多数患者没有瘙痒。皮损好发于胸背部、面部、头部、腋窝、腹股沟、臀部等。。 发病机制：抗桥粒芯糖蛋白（desmoglein，Dsg）抗体导致表皮细胞间的连接结构破坏，导致临床出现水疱、大疱。 23. 大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid，BP) 流行病学：老年人多见，偶见于儿童和青少年。 临床表现：紧张性水疱和大疱，尼氏征阴性，有不同程度的瘙痒，多数不伴黏膜损害。 发病机制：BP患者血清中产生针对皮肤基底膜带的循环自身抗体，包括抗表皮基底膜抗原230(BP230, BPAG1)、180 (BP180，BPAG2)两种主要自身抗体。抗BP230的致病作用尚待进一步研究。抗BP180抗体可直接与皮肤基底膜的半桥粒蛋白BP180胞外区域的膜近端非胶原16A区域(BP180 NC16A)结合，激活补体，趋化炎症细胞到达炎症部位，释放蛋白水解酶，从而引起水疱和大疱。此外，药物等因素可能与BP发病相关。 Genovese G, Di Zenzo G, Cozzani E, Berti E, Cugno M and Marzano AV (2019) New Insights Into the Pathogenesis of Bullous Pemphigoid: 2019 Update. Front. Immunol. 10:1506. doi: 10.3389/fimmu.2019.01506 24.巨大淋巴结增生症（Castleman disease，CD） 流行病学：发病率约为1/50000。 临床表现：淋巴结受累，分为单中心型CD（unicentric CD, UCD）和多中心型CD（multicentric CD, MCD）。仅有同一淋巴结区域内一个或多个淋巴结受累的CD被定义为UCD。大多数UCD患者无伴随症状，少数UCD患者伴淋巴结压迫症状、全身症状（如发热、盗汗、体重下降、贫血等）或合并副肿瘤天疱疮、闭塞性细支气管炎、血清淀粉样蛋白A型（AA）淀粉样变等 有多个（≥2个）淋巴结区域受累（淋巴结短径需≥1 cm）的CD为MCD。与UCD不同，除淋巴结肿大外，MCD患者往往还伴有发热、盗汗、乏力、体重下降、贫血、肝功能不全、肾功能不全、容量负荷过多（全身水肿、胸水、腹水等）等全身表现。。 发病机制：尚未阐明。可能机制是促炎症反应蛋白导致B淋巴细胞和浆细胞增殖，血管内皮生成因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)释放，从而引起血管生成，促进肿瘤细胞增生，并进一步增加肿瘤细胞分泌的各种细胞因子，从而使MCD患者的病情恶化。 Hazem E El-Osta, Razelle Kurzrock. Castleman's disease: from basic mechanisms to molecular therapeutics, Oncologist . 2011;16(4):497-511. doi: 10.1634/theoncologist.2010-0212. 25.乳糜泻（Celiac disease） 流行病学：在世界大部分地区，乳糜泻在成人中的患病率大致在 1/100 到 1/300 之间，男女比 1: 2，17%的女性病人在妊娠期或产褥期可表现临床重症发作。 临床表现：麸质反应临床表现的其中一种，主要为胃肠道症状（腹泻，营养不良，体重减轻，脂肪泻及低蛋白血症继发的水肿），可有消化道症状（腹痛，胃食管反流症状，呕吐，便秘， 肠易激综合征样症状，腹胀，肠鸣等）；或非消化道症状，及所谓的肠外症状（没有胃肠道症状，这些患者通常表现单一症状或较少症状）。部分可无症状。 发病机制：抗原提呈细胞HLA-DQ2或-DQ8结合谷蛋白，并呈递给T细胞，导致抗谷蛋白T细胞反应，释放IFN-γ和可能的IL-21，导致上皮损伤。固有层中IL-15和IFN-α的上调可诱导树突状细胞获得促炎表型。乳糜泻的先天免疫系统调控异常，因为上皮内淋巴细胞通过重编程获得自然杀伤表型，其特征是NKG2D和CD94/NKG2C受体的上调，这些受体识别上皮细胞上的MICA、MICB和HLA-E介导组织损伤。IL-15上调NK受体，促进T细胞受体非依赖性杀伤，并阻断Foxp3+调节性T细胞对上皮内淋巴细胞的保护作用。最后，体液免疫系统产生谷氨酸特异性抗体，介导全身表现，特别是疱疹样皮炎。 Sonia S. Kupfer and Bana Jabri.Celiac Disease Pathophysiology. Gastrointest Endosc Clin N Am. 2012 October ; 22(4): . doi:10.1016/j.giec.2012.07.003. 26. 慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病 （chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy，CIDP） 流行病学：年患病率（0.67~10.30）/10万，年发病率（0.15~10.60）/10万。各个年龄均可发病，高峰期在 40~60岁，也有儿童甚至新生儿发病的报道，男性略多于女性。 临床表现：隐匿起病，症状进展至少达8周以上，可有复发缓解过程，主要表现为符合周围神经分布的肢体无力和感觉异常，脑神经受累较少，极少累及自主神经或呼吸功能。 发病机制：CIDP是一个主要由T细胞介导的自身免疫性疾病，B细胞参与其中。T细胞和B细胞介导的炎症都会导致神经元损伤和功能障碍。 到目前为止，只有少数自身抗体被鉴定出与CIDP相关，如神经束蛋白140、155和186等。 Dziadkowiak, E.; Waliszewska-Prosół, M.; Nowakowska-Kotas, M.; Budrewicz, S.; Koszewicz, Z.; Koszewicz, M. Pathophysiology of the Different Clinical Phenotypes of Chronic Inflammatory Demyelinating Polyradiculoneuropathy (CIDP). Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 179. https:// doi.org/10.3390/ijms23010179 27. 慢性无菌性骨髓炎 （chronic nonbacterial osteomyelitis，CNO） 流行病学：最初称为慢性复发性多灶性骨髓炎（chronic recurrent multifocal osteomyelitis，CRMO），估计年发病率为4/1000000，可见于所有年龄段的儿童，发病高峰为8~12岁，大多研究显示女童发病多于男童。 临床表现：可表现为单灶性病变，也可表现为多灶性，起病隐匿，可以表现为骨关节痛、反复发热，主要累及骨骼，不治疗或者治疗不及时可以造成骨质破坏甚至病理性骨折。 发病机制：发病机制尚不清楚。在CRMO患者的单核细胞中，ERK1/2信号通路受损导致IL-10和IL-19表达失败。IL-10和IL-19的表达减少有助于炎症小体的激活和IL-1β的释放。促炎细胞因子IL-1β、IL-6、IL-20和TNFα增加了破骨细胞前体细胞上的RANK受体与其可溶性配体RANKL的相互作用，诱导破骨细胞的激活和分化。 Hofmann et al. The molecular pathophysiology of chronicnon-bacterial osteomyelitis (CNO)—a systematic review.Molecular and Cellular Pediatrics (2017) 4:7 DOI 10.1186/s40348-017-0073-y 28. 嗜酸性肉芽肿性多血管炎 （eosinophilic granulomatosis with polyangiitis ，EGPA） 流行病学：1951年由 Churg 和 Strauss报道，又称为Churg-Strauss综合征（Churg-Strauss Syndrome，CSS）。国外报道的总患病率为10.7-13.0/百万，年发病率为0.5-6.8／百万。支气管哮喘人群中 EGPA 的发病率为0-67/百万，年发病率则高达64.4／百万，远高于总人群中 EGPA 的发病率。我国尚缺乏流行病学资料。 临床表现：EGPA 可累及鼻窦、肺、皮肤、神经系统、心脏、胃肠道、肾脏等多个脏器，其中绝大多数患者存在哮喘和（或）变应性鼻炎。 发病机制：织中嗜酸粒细胞增多、浸润及中小血管的坏死性肉芽肿性炎症，属于抗中性粒细胞胞质抗体（ anti-neutrophil cytoplasmic antibodies ，ANCA） 相关性系统性血管炎。 Fagni F, Bello F and Emmi G (2021) Eosinophilic Granulomatosis With Polyangiitis: Dissecting the Pathophysiology. Front. Med. 8:627776. doi: 10.3389/fmed.2021.627776 29.Cogan综合征（Cogan’s syndrome） 流行病学: 非常罕见的自身免疫性内耳病，见于年轻人，80%的病例为14～47岁。 临床表现：眼睛前部（角膜）反复发炎，常伴有发烧、不适、体重减轻、头晕（眩晕）和耳鸣，耳聋等症状。如果不加以治疗，它会导致听力损失和失明。 发病机制: 机制尚不明确的自身免疫性疾病，血清等可见多种自身抗体。 30.冷凝集素病（Cold agglutinin disease, CAD） 流行病学：CAD年发病率约为1/100万，占所有自身免疫性溶血性贫血(AIHA)的13％～15％。 临床表现：冷抗体型自身免疫性溶血性贫血（cAIHA）中的重要类型，临床表现为冷凝集素（CA）介导的溶血性贫血及周围循环症状，包括原发性冷凝集素病（CAD）和继发性冷凝集素综合征（CAS）。 发病机制：B细胞产生的自身抗体，低温时凝集红细胞启动补体介导的溶血。 Sigbjørn Berentsen ,Cold agglutinin disease,Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016 Dec 2;2016(1):226-231. 31.母体自身抗体相关先天性心脏传导阻滞（MCHB） 流行病学：新生儿MCHB的总体发生率约1/20 000，MCHB总体死亡率为15%~20%。 临床表现：房室传导阻滞的临床表现，完全性先天性房室传导阻滞一旦发生往往成为永久性，90%需要置入永久性心脏起搏器。 发病机制：母体内存在的抗SSA/Ro和抗SSB/La抗体通过胎盘传输给胎儿，损伤心脏传导系统，造成传导异常。 Ambrosi and Wahren-Herlenius，Congenital heart block: evidence for a pathogenic role of maternal autoantibodies Arthritis Research & Therapy 2012, 14:208 http://arthritis-research.com/content/14/2/208 在第一步中，抗Ro52抗体可能与参与钙调节的胎儿心脏分子发生交叉反应，并启动心脏传导障碍，检测为一级房室（AV）传导阻滞。钙稳态的长时间破坏可能导致胎儿心脏凋亡增加，随后Ro和La自身抗原暴露于循环的母体抗Ro/La抗体。巨噬细胞吞噬调理后的凋亡碎片，可能导致产生促炎症细胞因子，连同抗体沉积和补体成分增加，将在胎儿心脏产生持续的促炎症反应，最终导致永久性损伤和完全的房室阻滞。 32.病毒性心肌炎（viral myocarditis） 流行病学: Covid-19疫情之前，估计全球心肌炎发病率为每年每1-10/100,000人，最高危人群是20～40岁人群，男性高发。在接受免疫检查点抑制剂治疗的晚期癌症患者中，心肌炎发病率为1.14%。在Covid-19疫情期间，每1,000例因Covid-19住院患者中有2.4例确诊或高度疑似心肌炎。 临床表现:肠道病毒(尤其是柯萨奇B病毒)、腺病毒、巨细胞病毒、EB病毒和流感病毒等感染引起心肌炎，心脏功能受损，包括收缩、舒张功能减低和心律失常。少数患者进入慢性期，表现为慢性持续性及突发加重的炎症活动，心肌收缩力减弱、心肌纤维化、心脏扩大。 发病机制：除了病毒感染的直接损伤之外，自身免疫也是其中一个机制。 Lasrado, Ninaad; Reddy, Jay . (2020). An overview of the immune mechanisms of viral myocarditis. Reviews in Medical Virology, (), –. doi:10.1002/rmv.2131 由于病毒的溶细胞特性，细胞内和表面的心脏抗原可以被释放，从而诱导形成自身反应性T细胞和抗体，并可以浸润心脏。另外，来自死亡的感染心肌细胞的抗原也可以被驻留的APC吞噬，并通过交叉途径诱导自我反应性T细胞反应。自身抗体通过补体激活促进组织破坏，而自身反应性CD4和CD8 T细胞分别通过分泌细胞因子和细胞溶解机制介导组织破坏。另外，CVB3蛋白质组可能具有类似于心脏抗原的序列，这种拟态表位可以通过产生交叉反应的T细胞和/或自身抗体反应导致慢性心肌炎。在所有这些情况下，随着炎症的发生，新的抗原有可能由于表位的扩散而周期性地释放。这种恶性循环的持续可能是CVB3感染中发生慢性心肌炎的关键机制。 33. 系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc） 流行病学：SSc的发病高峰在45~65岁，儿童发病相对少见，女性好发，男：女为1∶4~1∶6。 临床表现：多脏器受累的自身免疫性结缔组织病，除皮肤受累外，亦可影响内脏（肺、心血管、肾脏、消化道等）。男性SSc患者往往病情较重，更易出现弥漫性皮肤病变、指端溃疡和肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH），预后相对较差。 发病机制：SSc的发展和发病机制是由血管系统、免疫细胞和成纤维细胞之间复杂的相互作用诱导和加强的，随后导致血管病变、炎症、自身免疫和改变的细胞外基质（ECM）的过度积累。早期血管损伤导致内皮细胞凋亡、免疫细胞浸润和小血管丢失。这些过程释放细胞因子、DAMPs和ROS，激活天然免疫和适应性免疫系统的细胞。它们释放多种促炎和纤维生成细胞因子。B细胞分泌针对细胞核和其他几种抗原的自身抗体，并可能参与组织损伤。驻留成纤维细胞的激活是由几种纤维化细胞因子引起的。这些也可以导致（前）脂肪细胞、内皮细胞和间充质干细胞转分化成肌成纤维细胞。肌成纤维细胞分泌高水平的ECM成分进入受影响的组织，使受累组织严重硬化和僵硬。成纤维细胞表面表达的整合素可以感知到刚度的增加，整合素诱导信号，在恶性循环中进一步激活，最终导致过度的ECM沉积和凋亡。 ROSENDAHLET AL.Pathophysiology of systemic sclerosis (scleroderma)，Kaohsiung J Med Sci. 2022 Mar;38(3):187-195. doi: 10.1002/kjm2.12505. 34. 炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease，IBD） 流行病学：一些文献发表的数据，黑龙江省大庆市IBD的标化发病率为1.77/10万，广东省中山市的IBD标化发病率为3.14/10万。发病高峰年龄为20～49岁，性别差异不明显(男女比约为1.0∶1～1.3∶1) 临床表现：持续或反复发作的腹泻、黏液脓血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身症状，病程多在4～6周以上。可有皮肤、黏膜、关节、眼、肝胆等肠外表现。黏液脓血便是溃疡性结肠炎最常见的症状。不超过6周病程的腹泻需要与多数感染性肠炎相鉴别。 发病机制：IBD的发生和病程受到多种因素的影响，包括宿主的遗传易感性、肠道菌群、其他环境因素和宿主的免疫系统。 Arthur Kaser et al, Inflammatory Bowel Disease, Annu Rev Immunol. 2010; 28: 573–621.doi: 10.1146/annurev-immunol-030409-101225 35.疱疹样皮炎（dermatitis herpetiformis，DH） 流行病学：多发于携带HLA-DQ2和HLA-DQ8等位基因的高加索人群。 临床表现：DH被认为是乳糜泻（celiac disease，CD）的特定皮肤表现，典型临床表现为头皮、肘膝关节伸侧、背部以及臀部等部位出现对称性、多形性丘疹、水疱，常伴瘙痒症状。 发病机制：针对谷氨酰胺转移酶（transglutaminase ，TG）的自身抗体（IgA），主要是针对TG2和TG3。 Kaunisto, H.; Salmi, T.; Lindfors, K.; Kemppainen, E. Antibody Responses to Transglutaminase 3 in Dermatitis Herpetiformis: Lessons from Celiac Disease. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 2910. https://doi.org/10.3390/ ijms23062910 36.皮肌炎（Dermatomyositis，DM） 流行病学：双峰年龄分布：儿童和年龄 ＞40 岁的成人，国外报告成人皮肌炎的年发病率为（5~10）/100万，男女比约为1∶2，而国内成人皮肌炎的发病率尚不明确。 临床表现：以肌无力和多器官受累为主要特征的异质性疾病，主要包括皮肌炎（dermatomyositis）、抗合成酶综合征、免疫介导的坏死性肌病、多发性肌炎、包涵体肌炎和重叠性肌炎等亚型。成人伴发恶性肿瘤的风险升高。 发病机制：起始事件是补体C3激活，形成C3b和C4b。随后就形成了新抗原C3bNEO和C5b-C9膜攻击复合物（MAC）。细胞膜攻击血管壁上的复杂沉积物，引起炎症。肌纤维随后发生缺氧损伤，导致肌纤维萎缩，特别是在最遥远和远离血管供应的周围的纤维。随着时间的推移，毛细血管密度降低，肌肉纤维开始发生坏死和变性。 37. 视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders ，NMOSD） 流行病学: 在世界各地区接近，约为（1~5）/10万，但在非白种人群如亚洲、拉丁美洲、非洲和北美洲（指美国原住民）等患病率较高。我国NMOSD的年均发病率为0.278/10万，其中成人为0.374/10万，儿童为0.075/10万 临床表现: 急性或亚急性起病，可迅速进展，80%~90%为复发病程，临床事件间隔时间短则数日，长则数十年。少数为单相病程，例如孤立的视神经炎可存在数月至数年。临床症状与受累区域相关，如视神经炎，急性脊髓炎，急性脑干综合征，急性间脑综合征，大脑综合征等。 发病机制: 病因及发病机制尚不完全清楚，多数人认为NMO患者血清中存在NMO-IgG，其靶抗原是位于星形胶质细胞足突上的水通道蛋白4（AQP4），AQP4-Ab与AQP4特异性地结合后，产生一系列免疫激活反应，导致包括轴索和少突胶质细胞在内的白质和灰质的损伤。 Edgar Carnero Contentti and Jorge Correale，Neuromyelitis optica spectrum disorders:from pathophysiology to therapeutic strategies，Carnero Contentti and Correale Journal of Neuroinflammation (2021) 18:208 https://doi.org/10.1186/s12974-021-02249-1 38.皮肤型红斑狼疮（cutaneous lupus erythematosus，CLE） 流行病学：目前关于CLE患病率的有效数据较少。据报道，20%的CLE患者在3~5年内会转变为SLE。多达30%的CLE患者会发展出一种以上的亚型。CLE对发于30~40岁人群，男女比率远低于SLE。在所有SLE患者中，3/4的患者在疾病过程中出现皮肤损伤，1/4的患者以皮肤表现为首发症状。瑞典的一项研究报道CLE的发病率为4/10万人。在CCLE各亚型中，DLE最常见，占 80%。DLE在非裔美国人中最常见，而SCLE主要发生在浅肤色的欧洲种族中，CHLE和LET也主要发生于欧洲。 临床表现：CLE按照临床表现和组织病理学特点可分为以下类型：①急性CLE（acute cutaneous lupus erythematosus，ACLE），包括局限性和泛发性；②亚急性CLE（subacute cutaneous lupus erythematosus，SCLE），包括环形红斑型和丘疹鳞屑型；③慢性CLE（chronic cutaneous lupus erythematosus，CCLE），包括局限性和播散性盘状红斑狼疮（discoid lupus erythematosus，DLE）、疣状红斑狼疮（verrucous lupus erythematosus，VLE）、肿胀性红斑狼疮（tumid lupus erythematosus，TLE）、深在性红斑狼疮（lupus erythematosus profundus，LEP）、冻疮样红斑狼疮（chilblain lupus erythematosus，CHLE）、Blaschko线状红斑狼疮（Blaschko linear lupus erythematosus，BLLE） 发病机制：病理生理学上，CLE被认为是一种IFN驱动的自身免疫性皮肤病，其特征是细胞毒性病变炎症，主要激活TLR非依赖性的先天免疫通路。在相应的遗传背景下，触发因素会导致细胞应激，进而导致细胞凋亡。由于几种缺陷机制（吞噬作用减少、DNAse/TREX1缺陷、IFN过度激活），导致坏死发生，释放DAMPs（如内源性核酸、HMGB1）、自身抗原如Ro52和细胞因子如CXCL趋化因子、白介素和IFN的不良反应。树突状细胞感知潜在的自身抗原，并将其呈现给附近淋巴结的淋巴细胞。这导致淋巴细胞分化，随后对角质形成细胞毒作用，以及产生自身抗体。被招募的pDCs在识别释放的核酸后被刺激表达I型和III型IFN，从而放大病变信息。 D. Niebel et al. Cutaneous Lupus Erythematosus: An Update on Pathogenesis and Future Therapeutic Directions，American Journal of Clinical Dermatology (2023) 24:521–540 https://doi.org/10.1007/s40257-023-00774-8 39. 心肌梗死后综合征（postmyocardial infarction syndrome， PMIS）/Dressler综合征 流行病学：发病率占急性心肌梗死的1%～5% 临床表现：低热、乏力和胸痛，胸痛以左侧更为多见；其后可逐渐出现呼吸困难、食欲减低、肢体水肿等表现。 发病机制：原因尚不清楚，被认为是免疫介导的。抗心肌抗体在患者的血液中升高。然而，目前尚不清楚这些抗体是该综合征的病因还是其结果。 40.子宫内膜异位症（Endometriosis） 流行病学：约10%的生育年龄妇女患有子宫内膜异位症（简称内异症），即全球约有1.76亿妇女为内异症患者；20%~50%的不孕症妇女合并内异症，71%~87%的慢性盆腔疼痛妇女患有内异症。 临床表现：痛经、不孕症和慢性盆腔痛 发病机制：EMS是一种全身性自身免疫性疾病，其特点是子宫内膜异位病灶局部炎症和免疫失调，炎症及其继发纤维化，可导致包括患者盆腔疼痛、消化系统或泌尿系统症状及不孕不育等一系列临床表现。 Philippa T K Saunders , Andrew W Horne，Endometriosis: Etiology, pathobiology, and therapeutic prospects，Cell. 2021 May 27;184(11):2807-2824. doi: 10.1016/j.cell.2021.04.041. 41.混合型冷球蛋白血症（Mixed cryoglobulinemia，MC） 流行病学：一种罕见的疾病，没有足够的流行率的流行病学研究。地域差异大，有报道南欧高于北欧和北美。 临床表现：与受累脏器有关：紫癜样皮疹，皮肤溃疡或坏死，网状青斑或寒冷相关的荨麻疹、紫绀及雷诺现象等；周围神经病；存在肌痛和关节肿痛等症状；出现肾功能不全（血清肌酐定量>132 μmol/L）和（或）24 h尿蛋白>0.5 g和（或）尿潜血阳性，且能除外其他肾脏疾病，或经肾脏活检病理证实为冷球蛋白相关肾小球肾炎；冠状动脉病变或心肌病变；闭塞性细支气管炎、肺间质病变、弥漫性肺泡出血。 发病机制：冷球蛋白（cryoglobulin）是一种低温下会出现沉淀、复温至37 ℃后又能重新溶解的免疫球蛋白。冷球蛋白血症分为3型：Ⅰ型由单纯的单克隆免疫球蛋白组成；Ⅱ型由单克隆免疫球蛋白与多克隆免疫球蛋白组成；Ⅲ型由多克隆IgM和多克隆IgG组成。 混合型（II型或III型）冷球蛋白血症是一个多因素和多步骤的发病过程：远程事件包括感染因子，主要是HCV，易感宿主因素，以及可能的未知环境/毒性因素。 病毒抗原（如HCV核心抗原、包膜E2、NS3、NS4、NS5A蛋白）可能通过特定的淋巴细胞受体，对宿主免疫系统施加慢性刺激。 易感的宿主因素可能包括特定的HLA等位基因、代谢和激素条件。其主要后果是“良性”b细胞增殖，产生多种自身抗体，其中包括类风湿因子（RF）和低温和非冷沉淀免疫复合物，引起相应器官的损伤。 Bcl2原癌基因的激活，延长B细胞存活，可能是其他遗传畸变的易感条件，这可能导致B细胞淋巴瘤和其他恶性肿瘤。恶性肿瘤在部分患者可见，作为晚期并发症。 Clodoveo Ferri，Mixed cryoglobulinemia，Orphanet J Rare Dis. 2008 Sep 16:3:25. doi: 10.1186/1750-1172-3-25. 42. 自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic anemia, AIHA） 流行病学：国外资料显示AIHA的年发病率为（0.8~3.0）/10万，国内尚无AIHA流行病学的数据 临床表现：贫血相关临床表现。自身抗体与红细胞结合所需的最适温度分为温抗体型（wAIHA）、冷抗体型（cAIHA）和温冷抗体混合型（mAIHA）。前文所述CAD属于cAIAH。 AIAH诊断（Berentsen S, Fattizzo B and Barcellini W (2023) The choice of new treatments in autoimmune hemolytic anemia: how to pick from the basket? Front. Immunol. 14:1180509. doi: 10.3389/fimmu.2023.1180509） 发病机制：机体免疫功能紊乱、产生自身抗体、红细胞破坏加速（溶血）超过骨髓代偿时发生的贫血。 43. 原发免疫性血小板减少症（primary immune thrombocytopenia, ITP） 流行病学：国外报道的成人ITP年发病率为（2~10）/10万，60岁以上老年人是高发群体，育龄期女性略高于同年龄组男性。国内尚缺乏相关数据。 临床表现：差异大，无症状血小板减少、皮肤黏膜出血、严重内脏出血、致命性颅内出血均可发生。 发病机制：血小板自身抗原免疫耐受性丢失，导致体液和细胞免疫异常活化，共同介导血小板破坏加速及巨核细胞产生血小板不足 Singh, A.; Uzun, G.; Bakchoul, T. Primary Immune Thrombocytopenia: Novel Insights into Pathophysiology and Disease Management. J. Clin. Med. 2021, 10, 789. https://doi.org/10.3390/ jcm10040789 44.Evans综合征（Evans syndrome，ES） 流行病学：一种罕见病，发病率为1.8/100万，患病率为21.3/100万。 临床表现：同时存在AIAH和免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia, ITP）称为Evans综合征。因而临床表现为不同程度的贫血和出血。 发病机制：B细胞产生自身抗体，攻击自身红细胞、血小板和白细胞。 45.纤维肌痛综合征（Fibromyalgia，FM） 流行病学：普通人群FM的患病率为2%～4%，发病率逐年升高。 临床表现：多部位疼痛、重度疲乏、 僵硬感、睡眠障碍、认知障碍以及心理问题 发病机制：病因和发病机制目前仍不清楚，压力，肥胖，遗传等均被认为是危险因素。中枢敏化是FM发病的主要机制之一，其他方面如神经递质失衡、神经功能异常、下丘脑-垂体-靶腺轴异常等也可能与其发病相关。 也有一些研究者认为，自身免疫性反应引起神经炎症参与其中。例如anti-68/48 kD 和  anti-45 kD被认为是FM可能的标志物（Nishikai M, Tomomatsu S, Hankins RW, et al. Autoantibodies to a 68/48 kDa protein in chronic fatigue syndrome and primary fibromyalgia: a possible marker for hypersomnia and cognitive disorders. Rheumatology 2001;40:806–10）。抗核抗体也见于部分FM患者。 Varvara A Ryabkova et al， Neuroimmunology: What Role for Autoimmunity, Neuroinflammation, and Small Fiber Neuropathy in Fibromyalgia, Chronic Fatigue Syndrome, and Adverse Events after Human Papillomavirus Vaccination?，Int J Mol Sci. 2019 Oct 18;20(20):5164. doi: 10.3390/ijms20205164. 46.特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF） 流行病学：好发于中老年男性人群 临床表现：进行性加重的呼吸困难，伴限制性通气功能障碍和气体交换障碍，导致低氧血症、甚至呼吸衰竭，预后差，其肺组织学和胸部高分辨率CT(HRCT)表现为普通型间质性肺炎(UIP)。 发病机制：特发性肺纤维化是一种进行性的、最终致命的慢性间质性肺疾病，其特征是细胞外基质沉积增加。 重复的肺泡上皮损伤触发了纤维化的早期发展。这些损伤，加上伤口修复失调和成纤维细胞功能失调，导致终末期肺纤维化中持续的组织重塑和纤维化。 IPF的确切病因尚不清楚，但所有的纤维化阶段都伴随着先天和适应性免疫反应。炎症作为IPF病因学中的一个重要组成部分的作用是有争议的，有时被视为纤维化的一种附带现象。 关于巨噬细胞的作用、T细胞和B细胞耐受性的丧失，导致IPF的自身免疫反应，以及免疫细胞与（myo）成纤维细胞的相互作用是新的研究方向。 P. Heukels et al.Inflammation and immunity in IPF pathogenesis and treatment，Respiratory Medicine 147 (2019) 79–91 47.巨细胞动脉炎（Giant cellarteritis，GCA） 流行病学：好发于50岁以上人群，在欧美白种人中发病率为10～20/10万，高于亚洲人群（日本报道为1.47/10万），男女性别比为1：2～3。 临床表现：与全身炎症或血管损伤引起的组织缺血相关，前驱症状包括发热、消瘦、乏力、体重下降、关节/肌肉酸痛等非特异性表现，典型的临床症状表现为头痛、头皮压痛、颞动脉触痛、间歇性下颌运动障碍、视觉障碍以及肢体跛行，其中头痛具有特征性，表现为新发生的、偏侧、双侧颞部剧烈疼痛，呈刀割样、烧灼样，持续性或间歇性发作，约半数以上患者以头痛为首发症状。较为严重的并发症是不可逆的视觉丧失及脑血管事件。 发病机制：原因不明的几乎全身血管均可受累的系统性血管炎。主要侵犯大、中动脉，病变呈节段性、坏死性，组织病理学呈肉芽肿样炎症。 Cornelia M. Weyand, MD, PhD and Jörg J. Goronzy, MD, PhD. The Immunology of Giant Cell Arteritis. Circ Res. 2023 January 20; 132(2): 238–250. doi:10.1161/CIRCRESAHA.122.322128 高危个体出生时就有遗传风险决定因素，主要发生在HLA。发病过程有3个检查点： 检查点1：区分免疫表型（NOTCH1+CD4+T细胞的扩增）存在于初始T细胞区室中，表明自我耐受性的丧失。保护性T调节细胞由于过度活跃的NOTCH信号而失效。在前GCA后期，骨髓释放活化的髓系细胞（中性粒细胞、单核细胞），触发肝脏急性期反应和风湿性多肌痛（PMR）。 检查点2：GCA随着组织耐受性的破坏而临床表现明显。单核细胞和中性粒细胞突破保护性内皮屏障，T细胞随后侵入血管壁。 检查点3：T细胞和巨噬细胞形成肉芽肿性病变。 48. 风湿性多肌痛（polymyalgia rheumatica，PMR） 流行病学：我国尚无PMR流行病学调查资料，但临床上不少见。主要好发于50岁以上人群，50岁以下人群发病少见，随年龄增长，发病率逐渐升高，发病年龄峰值70~80岁左右；女性、北欧后裔发病率较高，女性较男性多2~2.5倍；PMR在北欧人及有北欧血统人中更常见，而南欧人中不太常见，亚洲人、非洲人、非裔美国人和西班牙裔人群中亦并不常见。PMR患病率为0.37%~1.53%。GCA患者中40%~60%合并PMR，PMR患者中约15%合并GCA。 临床表现：以颈部、肩胛带和骨盆带肌肉疼痛、晨僵，红细胞沉降率（ESR）升高，伴或不伴发热等全身反应为表现的综合征。 发病机制：自身炎症性疾病或自身免疫病，其发病机制涉及遗传易感性、环境（如季节、感染等）、年龄、免疫系统异常等因素。IL-6在发病中有极其重要作用。 Lundberg IE, Sharma A, Turesson C, Mohammad AJ. An update on polymyalgia rheumatica.J Intern Med. 2022 Nov;292(5):717-732. doi: 10.1111/joim.13525. Epub 2022 Jun 11. 49.巨细胞性心肌炎（Giant cellmyocarditis） 流行病学：罕见的致命性心肌炎，国内报道较少。尸检得到的GCM发病率分别为0.023%（英国，1965年）、0.007%（日本，1985年）和0.051%（印度，2012年）。GCM的发病年龄在16~70岁，多发生在中青年，平均年龄42岁。 临床表现：大多呈急性病程，数周内恶化，通常表现为急性心力衰竭，为暴发性心肌炎的一种特殊类型。 发病机制：病因仍在研究中，其发病是一个多因素共同参与的复杂过程，包括炎症、自身免疫和基因等。很多因素通过共同通路激活了自身免疫反应，诱发了GCM。20%的GCM病例发生在有自身免疫疾病的患者中。GCM可合并炎症性肠病、甲状腺炎、胸腺瘤及重症肌无力、系统性红斑狼疮、干燥综合征、淋巴瘤和药物超敏反应。 50. 格雷夫斯病（Graves’ disease,GD） 流行病学: Graves 病年平均发病率约为 20-50 例/10 万人。我国 31 省碘营养与甲状腺疾病流行病学调查显示，临床甲亢、亚临床 甲亢以及 graves 病的患病率分别为 0.78%、0.44%、0.53%。Graves 病可累及任何年龄， 以 20-50 岁高发。女性和男性的罹患风险分别为 2%和 0.2%，男女比约为1:10。 临床表现：Graves 病会影响多个器官，出现多系统损伤症状。皮肤多汗、温暖、光滑、可有瘙痒；眼球突出，上下眼睑距离增宽（看上去炯炯有神）；心慌，心率增快，血压升高，可导致房颤甚至心力衰竭；血脂降低，体重下降，血糖升高；呼吸困难，活动后明显；食欲亢进、大便次数增多是突出表现；贫血，白细胞、血小板减少；尿频，夜尿增多，女性月经周期延长、闭经、不孕；男性乳房发育、性欲下降、勃起功能障碍、精子减少、不育；骨质疏松，容易骨折，手抖、焦虑、烦躁、容易发怒、情绪不稳；老年患者可能表现为情感淡漠；儿童患者表现为注意力不集中、学习成绩下降；肌力下降、肌肉萎缩；部分男性患者在饱餐、疲劳、紧张、饮酒、运动后可出现双下肢无力、行走障碍等情况。 发病机制：格雷夫斯病（病因尚不清楚）时，免疫系统会产生促甲状腺激素受体抗体(TSHRAb) ，从而导致分泌过多的甲状腺激素（甲状腺功能亢进症）。 Davies, Terry F.; Andersen, Stig; Latif, Rauf; Nagayama, Yuji; Barbesino, Giuseppe; Brito, Maria; Eckstein, Anja K.; Stagnaro-Green, Alex; Kahaly, George J. (2020). Graves’ disease. Nature Reviews Disease Primers, 6(1), 52–. doi:10.1038/s41572-020-0184-y  51. 狼疮肾炎（lupus nephritis，LN） 流行病学：人群发病率为30.13~70.41/10万人，是SLE最常累及的器官，40%~60%的SLE患者起病初即有狼疮肾炎。我国LN的发生存在地域差异，LN在SLE肾脏损伤中的比例随着纬度的降低而增加，表明环境因素在LN的发生中发挥重要作用。 临床表现：临床表现轻重不一，轻者仅有少量蛋白尿和（或）血尿，重者出现肾病综合征，或快速进展性肾小球肾炎。肾脏病理改变更加多样化，病变轻者可为肾小球病变轻微，重者可表现为弥漫增生性肾炎，甚至新月体性肾炎。 发病机制：循环或原位免疫复合物沉积引起肾脏损伤所致，少部分SLE通过非免疫复合物途径（如狼疮间质性肾炎），或肾血管病变损伤肾脏。遗传因素在SLE和LN的发生和发展中起着重要的作用 发病机制及标志物Y.; Brooks, W.; Belliere, J. Lupus Nephritis Risk Factors and Biomarkers: An Update. Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 14526. https://doi.org/10.3390/ ijms241914526 52.IgA 肾病（IgA nephropathy，IgAN） 流行病学：亚洲或太平洋岛屿血统的人比美洲土著人有更高的 IgAN 发病率。在所有肾活检诊断中，亚洲人的患病率最高，为 30%~60%，也是慢性肾脏疾病的主要原因，在确诊后约 20 年，高达 40%的患者进展为终末期肾脏疾病。 临床表现：反复发作性肉眼血尿或镜下血尿，可伴有不同程度蛋白尿，部分患者可以出现严重高血压或者肾功能不全。 发病机制：IgA1 (Galactose-deficient IgA1, Gd-IgA1)的异常糖基化（铰链区有半乳糖缺乏的 O-糖链），机体产生针对异常糖基化 O-连接聚糖的抗体，进而形成免疫复合物，激活系膜细胞，诱导细胞外基质、细胞因子和趋化因子的增殖和分泌，从而导致肾脏损伤。 M. Gentile et al. Immune abnormalities in IgA nephropathy，Clinical Kidney Journal, 2023, vol. 16, no. 7, 1059–1070 53. IgA 血管炎（IgA vasculitis，IgAV） 流行病学：又称过敏性紫癜(HSP)，是儿童时期最常见的一种白细胞碎裂性小血管炎。儿童年发病率（6.1~55.9）/10万，其中4~6岁儿童年发病率最高（70.3/10万） 。亚洲人群发病率较高，黑种人发病率最低  。IgAV主要发生在秋、冬和春季，夏季少见，男女发病率之比为（1.1~1.5）∶1。 临床表现：非血小板减少性紫癜、关节痛、腹痛及肾炎为主要临床表现。 发病机制：常见的病原体，如链球菌、支原体及幽门螺杆菌等是触发IgAV发病的重要因素。患者外周血B淋巴细胞中β-1，3半乳糖基转移酶的活性降低，导致IgA1铰链区末端β1-半乳糖基缺失，使得IgA1的N-乙酰半乳糖胺(GalNac)残基暴露成为新抗原，由此引发自身免疫反应。 Xu L, Li Y and Wu X (2022) IgA vasculitis update: Epidemiology, pathogenesis, and biomarkers. Front. Immunol. 13:921864. doi: 10.3389/fimmu.2022.921864 缺乏半乳糖基的IgA1不能有效地被肝脏代谢和清除，GalNaC-IgA1复合物在血液循环中形成更大的IgA1免疫复合物。IgA在Fc段的特异性受体(FcαRI)能传递抑制信号给其后的单体血清IgA结合物。然而细胞外域的裂解可能导致IgA /FcαRI复合物进入血液循环，最终IgA1的免疫复合物广泛沉积，同时还可通过刺激组织肥大细胞增加IgE的产生，发生血管神经性水肿。 54. 非典型溶血性尿毒综合征（atypical hemolytic uremic syndrome，aHUS） 流行病学：全年龄段人群aHUS的年发病率为0.39/1，000，000，患病率为4.96/1，000，000；在20岁以下人群aHUS年发病率为0.26/1，000 000，患病率为2.21/1，000，000。呈现逐年上升趋势。大约50%的患儿病程迁延进展为终末期肾病(end-stage kidney disease，ESKD)。 临床表现：典型表现为微血管病性溶血性贫血、血小板减少及急性肾功能衰竭三联征。 Yerigeri et al. Atypical Hemolytic-Uremic Syndrome: Genetic Basis, Clinical Manifestations, and a Multidisciplinary Approach to Management.J Multidiscip Healthc. 2023 Aug 4;16:2233-2249. doi: 10.2147/JMDH.S245620. eCollection 2023 发病机制：感染、化疗等触发因素，引起补体替代途径异常激活，膜攻击复合物形成，进而导致肾脏内皮损伤、凝血级联活化和肾小动脉微血栓形成，继而引起微血管病性溶血性贫血、血小板减少及急性肾功能衰竭等临床表现。 Raina, R.; Vijayvargiya, N.; Khooblall, A.; Melachuri, M.; Deshpande, S.; Sharma, D.; Mathur, K.; Arora, M.; Sethi, S.K.; Sandhu, S. Pediatric Atypical Hemolytic Uremic Syndrome Advances. Cells 2021, 10, 3580. https://doi.org/10.3390/ cells10123580 55. C3 肾小球病（C3 glomerulopathy， C3G） 流行病学：发病率并非很低，约1/百万。 临床表现：不典型。1/4 的 C3 G 患者在诊断时即表现为晚期慢性肾脏病，但最常见的临床表现还是肾功能正常伴血尿和蛋白尿。。 发病机制：属于一种膜增生性肾小球肾炎（MPGN）。补体激活、降解及沉积紊乱而引起的补体C3在肾小球的沉积，导致肾小球损伤。研究发现循环和(或)肾小球基底膜内C3b的扩大是引起免疫紊乱的关键因素。 F. Poppelaars and J.M. Thurman. Complement-mediated kidney diseases .Molecular Immunology 128 (2020) 175–187 56. 微小病变型肾病（minimal change disease， MCD） 流行病学：MCD 是儿童肾病综合征最常见的病因，占80%左右；在成人肾病综合征中占10% ～ 15%。 临床表现：明显浮肿，大量蛋白尿，高血压和血尿少见，镜下血尿仅发生于约20%患者中。 低免疫球蛋白血症易并发感染：肺炎、自发性腹膜炎等。血清补体水平正常。 发病机制：适应性免疫失调是MCD的主要机制。感染等触发因素引起免疫失调，进而引起足细胞等损伤。anti-UCHL1，Antinephrin等自身抗体见于部分患者。 Purohit S, Piani F, Ordoñez FA, de Lucas-Collantes C, Bauer C and Cara-Fuentes G (2021) Molecular Mechanisms of Proteinuria in Minimal Change Disease. Front. Med. 8:761600. doi: 10.3389/fmed.2021.761600 57. 局灶节段肾小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis，FSGS） 流行病学：具有人种差异，该病在黑人中较为常见，在亚洲人中则相对少见，国内FSGS发病率约占原发性肾小球疾病的3.3%~14%。 临床表现：蛋白尿，伴或不伴血尿，以及不同程度的肾功能受累，部分患者最终进展至终末期肾脏病 发病机制：足细胞损伤是发病的关键因素。足细胞损伤原因包括免疫（如下图：T细胞功能异常，抗体分泌细胞ASC分泌相关抗体）、炎症、遗传、代谢、感染和血流动力学改变等。 Podestà MA and Ponticelli C (2020) Autoimmunity in Focal Segmental Glomerulosclerosis: A Long-Standing Yet Elusive Association. Front. Med. 7:604961. doi: 10.3389/fmed.2020.604961 58.膜性肾病（Membranous Nephropathy，MN） 流行病学：成人肾病综合征的首要原因，发病年龄高峰在40~60岁之间，男女比例约2:1，儿童少见。 临床表现：25%病例早期仅表现为蛋白尿，以后逐渐出现肾病综合征；75%一开始就表现为肾病综合征。 发病机制：基底膜异常，IgG伴或不伴C3沿基底膜沉积。25%~30%的膜性肾病继发于恶性肿瘤（实体瘤如肺癌、肠癌、乳腺癌），感染（乙型肝炎、疟疾等），结缔组织疾病（系统性红斑狼疮等）和药物/毒物（NSAIDs，中药，重金属等）。未发现继发因素的膜性肾病称为特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy，IMN），也称原发性膜性肾病（primary membranous nephropathy, PMN）。可见自身抗体：中性内肽酶（neutral endopeptidase, NEP）抗体；70%的PMN患者的循环中存在抗PLA2R抗体；抗THSD7A抗体；抗神经表皮生长因子样蛋白1（NELL-1）抗体，2020年在儿童膜性肾病中鉴定出Semaphorin 3B抗体。 自身抗体进而形成免疫复合物，引起基底膜损伤，引起蛋白尿。 Gu, Y.; Xu, H.; Tang, D. Mechanisms of Primary Membranous Nephropathy. Biomolecules 2021, 11, 513. https://doi.org/10.3390/ biom11040513 59. 桥本氏甲状腺炎（Hashimoto’s thyroiditis，HT） 流行病学：患病率高达 1-2%，多见于 30 ～ 50 岁的中青年女性。 临床表现：典型的病程可分为三期：即甲亢期（怕热、多汗、心慌、手抖、食欲亢进、易怒、体重下降等。）、稳定期（往往没有什么症状）和甲减期（容易疲劳、怕冷、心跳过缓、纳差、腹胀、便秘、反应迟钝、情绪低落、抑郁、体重增加、脱发、皮肤干燥等一系列甲减症状。）。 发病机制：致病因素较多，一般认为主要与遗传、环境、免疫等多因素、多基因相关，其中碘摄入量是影响本病发生发展的重要环境因素，随碘摄入量增加，本病的发病率显著增加。免疫发病机制：Th1细胞导致的免疫损伤。抗过氧化物酶抗体(TPOAb)和抗甲状腺球蛋白抗体(TgAb)都具有激活补体和细胞毒作用，也参与甲状腺细胞的损伤。 60.吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barre Syndrome，GBS） 流行病学：GBS是一种罕见病，年发病率为（0.81~1.89）/10万，男性比女性更常见（男女发病比例为3∶2），任何年龄均可发病，儿童发病率较成人低，年龄每增加10岁，发病率可增加20%。儿童的年发病率为0.6/10万，80岁以上老年人的年发病率为2.7/10万 临床表现：GBS分为以下几类：AIDP、AMAN、AMSAN、MFS、急性泛自主神经病（acute panautonomic neuropathy，APN）和急性感觉神经病等。无感觉体征的无力（纯运动变异），肌无力仅限于脑神经（双侧面神经麻痹伴感觉异常）、上肢（咽-颈-臂肌无力）或下肢（截瘫型变异），MFS（表现为眼肌麻痹、反射消失和共济失调）。除此之外，GBS谱还包括纯感觉共济失调、Bickerstaff脑干脑炎（Bickerstaff brainstem encephalitis，BBE）和纯感觉变异 发病机制： (1)分子模拟学说：空肠弯曲菌（CJ）与神经组织间存在着相同或相似的抗原成份。 (2)自身抗体学说：CJ产生的毒素与霍乱不耐热肠毒素相似，与外周神经某些部位的神经节苷脂具有较强的结合力，产生高水平的抗神经节苷脂抗体。 (3)交叉抗体：自身抗体免疫攻击。神经组织靶抗原神经节苷脂(如GM1)造成的神经损害更多的为轴索损害。 Laman et al，Guillain-Barré syndrome: expanding the concept of molecular mimicry，Trends Immunol . 2022 Apr;43(4):296-308. doi: 10.1016/j.it.2022.02.003. 61. 川崎病（Kawasaki disease） 流行病学：川崎病好发于5岁以下儿童，男女发病比例为1.7∶1，东亚地区显著高发，发病率呈不断增高趋势，欧美国家发病率较低 。我国近年来发表的资料显示每10万名0~4 岁儿童 中每年就有超过100例新发川崎病。 临床表现：反复发热，急性期出现手掌、足底潮红和硬性水肿，有时伴有疼痛；2~3 周手指和脚趾出现从甲周开始的脱皮（膜状脱皮），并可能延伸到手掌和脚底；在病程 1~2 个月，指甲上可出现深的横槽（Beau′s线）或脱甲现象。双侧球结膜充血。口唇红、干燥、皲裂、脱皮和出血；草莓舌；口咽黏膜弥漫性充血，颈部淋巴结非化脓性肿大。可伴随全身各器官损伤表现。 发病机制：一种急性自限性血管炎性疾病。干酪乳杆菌细胞壁提取物（LCWE）诱导的川崎病血管炎和人川崎病，IL-1β的产生增加，从而导致肠道紧密连接的表达减少，导致肠道通透性增加。川崎病患者的肠道菌群组成存在差异，肠道菌群失调可能进一步导致炎症过程。LCWE注射也与肠道免疫反应失调有关，其特征是胃肠道中IgA+ B细胞数量增加和分泌性IgA（sIgA）浓度升高。肠屏障功能障碍导致sIgA渗漏到体循环，致病性IgA-c3免疫复合物沉积在血管组织中。 Magali Noval Rivas, Moshe Arditi，Kawasaki disease: pathophysiology and insights from mouse models，Nat Rev Rheumatol. 2020 Jul;16(7):391-405. doi: 10.1038/s41584-020-0426-0. 62. Lambert-Eaton综合征（Lambert-Eaton syndrome，LEMS） 流行病学：LEMS是一种罕见的神经肌肉疾病，其患病率是重症肌无力（MG）的46倍。然而，LEMS的年发病率仅比MG低10~14倍。 大约60%-75%的LEMS患者为男性，而MG有女性倾向。个体出现副肿瘤LEMS的平均年龄在58岁左右。另一方面，在与潜在恶性肿瘤无关的LEMS病例中，年龄和性别分布与MG相似。 临床表现：临床三主征（近端肌肉无力、自主功能障碍和腱反射减低）和特殊的电生理改变 发病机制：肌无力综合征，是一种少见的免疫介导的神经肌肉接头疾病。 一种B细胞介导的自身免疫性神经系统疾病，产生针对VGCC（ voltage-gated calcium channels，VGCC）的抗体，导致神经肌肉传递受损。 63.妊娠性类天疱疹（pemphigoid gestationis） 流行病学：常发生于妊娠晚期，也可见于妊娠中期或分娩后，还可发生于滋养层细胞肿瘤患者。多在首次妊娠时发生，再次妊娠时出现时间更早，症状更严重，部分患者在经期或应用含雌/孕激素避孕药时复发。 临床表现：发生在妊娠期和产褥期的多形性瘙痒性红斑、丘疱疹或疱疹样皮疹。 发病机制：认为是特发于妊娠期的罕见BP亚型（BP见23）。 64. 黏膜类天疱疮（mucous membrane pemphigoid，MMP） 流行病学：发病较晚，多见于60~80岁，男女比例为1∶（1.5~2） 临床表现：累及黏膜的慢性自身免疫性疱病，常在黏膜部位形成瘢痕，导致视力下降、失明、声门上狭窄伴声音嘶哑或气道阻塞及食道狭窄。 发病机制：靶抗原为BP180（约70%患者）和层黏连蛋白332，泛发性和眼MMP识别β4整合素亚基，而口腔MMP识别α6整合素亚基，还有部分患者靶抗原为Ⅶ型胶原。IgG、IgA或C3沿基底膜带线状沉积。 Kulkarni, R., T. Stoopler, E. & P. Sollecito, T. Oral mucous membrane pemphigoid: updates in diagnosis and management. Br Dent J 236, 293–296 (2024). https://doi.org/10.1038/s41415-024-7064-x 65.反常性痤疮（acne inversa，AI）/化脓性汗腺炎（hidradenitis suppurativa，HS） 流行病学：欧美人群报告患病率为0.05% ~ 4.1%，男女比例约为1∶3，30% ~ 40%患者有家族史；亚洲人群的患病率为0.04% ~ 0.06%，男女比例为（1.6 ~ 2.5）∶1。目前，我国尚缺乏AI/HS流行病学资料。 临床表现:慢性复发性炎症性皮肤病，好发于腋下、腹股沟、会阴、肛周等顶泌汗腺分布区域，主要表现为青春期开始出现的疼痛性、深在性、炎症性皮损，继而形成脓肿、窦道、瘢痕等，严重影响患者生活质量。 发病机制:HS是一种多因素疾病，其中遗传和环境因素起着关键作用。HS病理生理学包括滤泡性皮脂腺单位的滤泡阻塞，随后是滤泡破裂和免疫反应。先天促炎细胞因子（如IL-1β和TNF-α）；活化的Th1和Th17细胞（如IFN-γ和IL-17）；以及中性粒细胞、巨噬细胞和浆细胞的促炎效应机制。另一方面，HS病变中含有抗炎介质（如IL-10）活性有限。 Scala, E.; Cacciapuoti, S.; Garzorz-Stark, N.; Megna, M.; Marasca, C.; Seiringer, P.; Volz, T.; Eyerich, K.; Fabbrocini, G. Hidradenitis Suppurativa: Where We Are and Where We Are Going. Cells 2021, 10, 2094. https://doi.org/ 10.3390/cells10082094 66.低丙种球蛋白血症（Hypogammaglobulinemia） 流行病学：任何年龄都可能出现原发性低丙种球蛋白血症的临床症状，发病年龄主要呈双峰分布，即6~10岁和20~40岁之间高发。50岁以上的患者也有报道，但较为罕见。常见可变性免疫缺陷（CVID）是成人低丙种球蛋白血症的主要原因，总体患病率为1/25000；X连锁无丙种球蛋白血症（XLA）在儿科人群中最为常见，美国报道活产婴儿的患病率约为1/379000。 临床表现：反复、慢性或非典型感染的临床病史。 发病机制：原发性免疫缺陷是由免疫系统发育过程中的遗传疾病和/或染色体异常引起的。继发性原因通常由外部或获得性因素引起，例如皮质类固醇或免疫抑制剂、营养失调、感染、化疗、恶性肿瘤、肾病综合征、其他代谢疾病和危险环境条件。 Madiha E. Huq; Nayan Kishori Bhatnagar; Robert W. Hostoffer.Hypogammaglobulinemia ，https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK563134/ 67.IgG4相关性疾病（immunoglobulin-G4 related disease，IgG4-RD） 流行病学：好发于中老年，男∶女约为8∶3。目前我国尚无IgG4-RD流行病学数据，日本报道其患病率为（0.28~1.08）/10万 临床表现：免疫介导的纤维炎性疾病，可累及全身多个器官和系统，临床表现复杂多样，受累器官组织中可见大量IgG4阳性浆细胞浸润和纤维化。 发病机制：克隆扩增的CD4+细胞毒性T细胞（CTL）和CD8+CTL的组织浸润，可能导致炎症和纤维化。活化的B系细胞（活化的naive B细胞和抗体分泌细胞）可能捕获并将HLAII类分子上的自身抗原呈现给CD4+CTL，以在组织部位重新激活它们。克隆扩增的CD4+CTL和CD8+CTL可诱导靶细胞凋亡。 Maehara T, Koga R, Nakamura S.Immune dysregulation in immunoglobulin G4–related disease，Jpn Dent Sci Rev. 2023 Dec;59:1-7. doi: 10.1016/j.jdsr.2022.12.002. Epub 2023 Jan 9. 68.散发型包涵体肌炎（sporadic inclusion body myositis， sIBM） 流行病学：好发于年龄大于50岁的男性人群，是特发性炎性肌病(idiopathic inflammatory myopathy，IIM)的一种。 临床表现：通常隐匿起病，随后出现缓慢进行性肌无力和肌萎缩，以手指屈肌和大腿的股四头肌受累最明显。一般单侧或双侧肌无力起病，常表现为蹲起、上下楼梯费力，易跌倒，手抓握、持物力弱。部分患者因咽喉肌受累出现吞咽困难，随后缓慢发展至其他肌群，发病约10-15年后患者需依赖轮椅。 发病机制：病毒或炎症触发因子导致CD8+ T细胞克隆性扩张和T细胞介导的细胞毒性，最终导致肌肉纤维的损伤或死亡。衰老引起的退行性变化和内质网（ER）应激导致细胞内细胞因子和趋化因子增加，进一步加重疾病。 Gang et al.Sporadic inclusion body myositis: the genetic contributions to the pathogenesis，Orphanet J Rare Dis. 2014 Jun 19:9:88. doi: 10.1186/1750-1172-9-88. 69.特发性炎性肌病(idiopathic inflammatory myopathy，IIM) 流行病学：成人发病率为19/100万人，儿童发病率为4/100万。包括多发性肌炎（polymyositis，PM）、皮肌炎（dermatomyositis，DM）、无肌病性皮肌炎、散发性包涵体肌炎（sIBM）和免疫介导的坏死性肌病，以及有些特殊类型的抗合成酶抗体综合征、抗信号识别颗粒抗体阳性坏死性肌病（NM）、抗3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抗体阳性NM。 临床表现：皮肤、肌肉、结缔组织和其他不同组织器官受累的炎性病变，相互之间存在许多重叠机制和表现。双下肢近端无力为主，即起蹲困难、不能跑跳和上楼费力；随着病情进展，可累及双下肢远端、双上肢和颈肌无力；表现为不能行走，甚至不能站立，双臂上举困难，抬头费力；严重者可累及球部肌肉和呼吸肌而出现球麻痹和呼吸困难，如咀嚼无力、面部表情少、闭眼无力、苦笑面容、吞咽困难、饮水呛咳、说话不清、咳痰费力、呼吸力弱而急促，甚至口唇和四肢末端发绀。 发病机制：确切病因不明，遗传、免疫异常、肿瘤及多种病原体包括细菌、病毒、真菌和寄生虫等感染可能均与其发生有关，易感人群感染致病病原体后，机体免疫系统发生紊乱，导致以骨骼肌病变为主的结缔组织炎症。可见自身抗体：抗ARS抗体,抗SRP抗体,抗HMGCR抗体,抗MDA5抗体,抗Mi-2抗体,抗TIF1抗体,抗NXP-2抗体,抗SAE抗体,抗cN1A抗体，与相关皮肤肌肉损伤相关。 Minoru Satoh et al, A Comprehensive Overview on Myositis-Specific Antibodies: New and Old Biomarkers in Idiopathic Inflammatory Myopathy,Clin Rev Allergy Immunol. 2017 February ; 52(1): 1–19. doi:10.1007/s12016-015-8510-y 70.间质性膀胱炎（Interstitialcystitis，IC）/膀胱疼痛综合征(bladder pain syndrome BPS) 流行病学：膀胱疼痛综合征/间质性膀胱炎是一个排除诊断，缺乏广泛认可的定义，没有明确的诊断标志物，很难估计其发病率，美国和世界各地的文献报道改变患病率差异非常大。日本，总体患病率是1.2/100000,女性为4.5/1000。美国一项大样本研究发现其患病率在2.3-6.5％之间，女性是男性2〜5倍。发病率0.01%到6% 临床表现：常表现为与膀胱相关的慢性盆腔疼痛、压迫感或不适，同时伴有至少一种下尿路症状，如尿频、尿急等，诊断时需排除其他病因明确的混淆性疾病。 发病机制：IC膀胱的显著病理表现包括慢性炎症和尿路上皮剥脱。IC慢性疼痛可能是由中枢神经系统（CNS）的致敏作用和感觉传入神经的激活引起的。膀胱上皮功能障碍、肥大细胞活化、神经源性炎症、自身免疫和隐匿性感染也可能引起膀胱疼痛。 膀胱功能障碍可能起源于慢性炎症，引起尿路上皮缺陷和更多的组织反应，进而导致中枢神经系统的炎症。 Jhang, J.-F.; Jiang, Y.-H.; Kuo, H.-C. Current Understanding of the Pathophysiology and Novel Treatments of Interstitial Cystitis/Bladder Pain Syndrome. Biomedicines 2022, 10, 2380. https:// doi.org/10.3390/biomedicines 10102380 71.幼年特发性关节炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA） 流行病学：国际上主要发生在 5 岁以内，2 岁左右是一个高峰；该病无性别差异。国内住院病人的调研显示，发病高峰在 5 岁～7 岁，男性稍多于女性。国际上年发病率为 0.8/100 000～23/100 000，患病率为 3/100 000～401/100 000。 临床表现：临床表现各型差异大。婴幼儿全身症状主要表现为弛张热及皮疹等，较大儿童可出现多发性关节炎或仅少数关节受累。可伴有全身多系统受累，包括关节、皮肤、肌肉、肝脏、脾脏、淋巴结等。 发病机制：JIA的主要特征是关节炎症伴组织破坏。在滑膜关节内，滑膜细胞和免疫活性细胞的增殖失控而变厚，包括B细胞、T细胞、自然杀伤细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞和浆细胞等。滑膜增生和肥大导致关节内缺氧，增加促血管生成介质（VEGF、Ang-1等）的产生，滑膜内新血管的形成增加了血液供应，促炎细胞逐渐进入关节，形成一个病理滑膜，称为“pannus”。 Zaripova et al，Juvenile idiopathic arthritis: from aetiopathogenesis to therapeutic approaches， Pediatric Rheumatology (2021) 19:135 https://doi.org/10.1186/s12969-021-00629-8 72.多发性肌炎(polymyositis, PM) 流行病学：特发性炎性肌病(idiopathic inflammatory myopathies, IIMs)的一种。欧美国家PM是IIMs中最少得一种，但是日本是最多的一种。我国数据不详，但不是最多的一种。PM主要见于18岁以上的成人，儿童罕见，女性多于男性。 临床表现：最常受累的肌群为颈屈肌及四肢近端肌，表现为平卧位抬头费力、举臂及抬腿困难，远端肌无力相对少见。严重的可累及延髓肌群和呼吸肌，出现吞咽、构音障碍及呼吸困难。PM很少累及面肌，通常不累及眼外肌。约30%的患者有肌肉疼痛。尚可有疲乏、发热和体重下降等全身症状；有关节痛和(或)关节炎等关节表现；有间质性肺炎、胸膜炎等肺部表现；有心律失常、心肌炎等心脏表现；还可有消化道受累和肾脏受累等表现以及周围血管受累的雷诺现象等。 发病机制：可参考前文69特发性炎性肌病(idiopathic inflammatory myopathy，IIM)。 73. 免疫介导的坏死性肌病(immune-mediated necrotizing myopathy，IMNM) 流行病学：特发性炎性肌病(idiopathic inflammatory myopathies, IIMs)的一种独立亚型。因IMNM易被误诊为多发性肌炎，很难确定其在IIM患者中的比例。 临床表现：肌无力(92.3%)、肌酸激酶升高(92.3%)是IMNM的最常见临床表现,此外,33.7%的IMNM患者合并吞咽困难,46.5%的患者合并间质性肺病(interstitial lung diseases,ILD)。 发病机制：致病性自身抗体：抗信号识别颗粒(signal recognition particle，SRP)抗体；抗3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzyme A reductase，HMGCR)抗体。 74.白细胞破碎性血管炎(leukocytoclastic vasculitis，LCV) 流行病学：由于既往LCV的定义较为模糊，其发病率尚不完全清楚。报道发病率在2.7-38.6/百万人。男女发病比例大致相当，无季节差异。LCV随着年龄增长，发病率逐渐上升，65～74岁达到顶峰。 临床表现：可触及的皮肤紫癜或瘀点，主要分布于下肢、足部，也可见于上肢及手部，但罕见于躯干上半部，而卧床患者可能发生于背部及躯干一侧。 发病机制：LCV发病的确切机制并不清楚，可能与其他自身免疫性疾病类似，是由于机体遗传背景和环境共同决定的，即自身耐受的打破和外界抗原的刺激。许多学者认为免疫复合物在血管沉积为最初的触发因素（许多病例均发现了血管免疫球蛋白和补体沉积现象）。在抗原过多时，循环抗原抗体复合物最终沉积于血管壁，然后激活补体，产生趋化因子(C3a，C5a)趋化中性粒细胞及嗜碱性粒细胞至炎症部位。活化的中性粒细胞表达黏附分子和细胞因子，释放胶原酶和弹性蛋白酶，伴随氧自由基的增多，导致血管壁破坏。 75.口腔扁平苔藓（Oral Lichen planus, LP） 流行病学：好发于 30～60 岁女性，全球患病率约为 0.5～3% 临床表现：口腔扁平苔癣可发生在口腔黏膜的任何部位，所有口腔黏膜均可受累，颊黏膜是口腔扁平苔癣最好发的部位。损害多为双侧对称分布，表现为针尖大小的灰白色丘疹，组成角化条纹，又进一步交织形成网状、环状或斑块状等多种形态，其间可伴有充血、萎缩、糜烂或水疱等损害。病程较长的陈旧性损害可变成棕褐色或暗紫色色素沉着。 发病机制：LP炎症开始于一种抗原定向反应，最终导致效应T淋巴细胞的分化和激活。Th1和Th17淋巴细胞通过分泌关键的炎症细胞因子如IFN-γ和IL-17。同时，CD8+淋巴细胞（Tc1和Tc17）通过Fas-FasL和TNF-α-TNF-α受体相互作用介导表皮损伤，但主要是通过颗粒胞吐作用参与细胞毒性机制。细胞毒性分子如穿孔素、颗粒酶B和颗粒素的释放导致角质形成细胞凋亡，从而导致更广泛的皮肤和皮肤变化，并发展特定的LP病变。其他炎症细胞，如树突状细胞、巨噬细胞和NK细胞也会启动和维持炎症过程。 Viˇci´c, M.; Hlaˇca, N.; Kaštelan, M.; Brajac, I.; Sotošek, V.; Prpi´c Massari, L. Comprehensive Insight into Lichen Planus Immunopathogenesis. Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 3038. https://doi.org/ 10.3390/ijms24033038 76.硬化性苔藓（lichen sclerosus，LS）/硬化萎缩性苔藓（lichen sclerosus et atrophicus） 流行病学：任何人都可能患硬化性苔藓，但绝经后妇女的风险更高。女性发病率在 1/70-1/1000 不等，恶变率可达 2/10 万，随年龄增长而升高，75 岁以上女性患者的恶变率可达 25/10 万。 临床表现：90% 以上的患者有外阴瘙痒，剩下的 10% 患者可能。女性肉眼可见瓷白色或象牙色丘疹、斑块及萎缩性斑片，最常见于大小阴唇、阴蒂、肛门周围等，形成典型的「哑铃」外观，有时在大腿内侧皮肤、口腔黏膜也可见皮损。 男性生殖器也可能出现，一般是龟头、尿道口、冠状沟、包皮内侧，偶尔侵及阴茎，表现为干燥闭塞性龟头炎，包皮、龟头干燥，皱缩。 发病机制：LS的发病机制尚不清楚，已有研究涉及到免疫和遗传靶点，例如血管的改变、氧化应激、炎症和弹性纤维的丢失等。 miR-155抑制FOXO3和CDKN1B，促进成纤维细胞生长和胶原合成，抑制Treg T细胞对CD4+细胞的抑制功能，通过Th1细胞因子谱触发自我耐受性丧失和促进炎症，此外也存在ECM1自身抗体，内皮细胞ECM1下调和胶原沉积的累积效应，导致硬化瘢痕形成和真皮血管收缩，并导致进一步的氧化应激。 Davis A Tran et al, Lichen Sclerosus: An autoimmunopathogenic and genomic enigma with emerging genetic and immune targets.Int J Biol Sci. 2019 Jun 2;15(7):1429-1439. doi: 10.7150/ijbs.34613. eCollection 2019.。 77.木质样结膜炎（Ligneous conjunctivitis） 流行病学：一种罕见的慢性膜性结膜炎，常发生于女性、婴儿期和儿童。 临床表现：结膜上的黄白色假膜病变。典型的患者表现为慢性流泪、不适。眼外黏膜也可出现假膜病变，如口腔和牙龈、鼻咽、气管、呼吸道、耳、阴道和子宫颈等。 发病机制：机制尚不清楚。纤维蛋白的异常沉积是主要的致病因素。 78.线状IgA大疱性皮病（linear IgA bullous dermatosis，LABD） 流行病学：好发于儿童及成年人，女性略多。既往该病在儿童患者中称为"儿童慢性大疱病"，好发年龄平均4.5岁；成人发病高峰则在60岁以上。 临床表现：典型临床表现为正常皮肤或红斑基础上呈腊肠样环形排列的水疱。 发病机制：IgA抗体在基底膜带呈线状沉积，少数患者出现IgM、IgG、和补体沉积。IgA的沉积诱导了中性粒细胞的趋化，这些中性粒白细胞导致了水疱形成。 79.莱姆病（Lyme disease） 流行病学：北美、 欧洲地区最常见的病媒传播性疾病， 广泛分布在美国、 奥地利、 斯洛文尼亚、 德国、 俄罗斯、 日 本和中国，多数病例呈地区性流行分布。我国东北、 西北地区是主要的自然疫源地。 临床表现：莱姆病临床表现多样，与蜱虫分布、地理环境的差异及人类活动密切相关。莱姆病的临床分期可分为三个阶段。第一期为早期局灶期， 是以蜱虫叮咬部位的游走性红斑为主，多在叮咬的一周内发病。第二期为播散期， 发生于暴露后数周至数月，可表现为多发性红斑、 螺旋体 巴细胞瘤、 神经系统莱姆病 、 心血管系统损害或者大 关节损害。第三期为晚期发散期， 表现为慢性萎缩性软骨炎、 莱姆病性关节炎和莱姆病性脑膜炎、 脑神经炎、 运动和感觉神经受损、 脊神经炎等神经系统症状。 发病机制：莱姆病是由伯氏疏螺旋体 （Borrelia） 引起的自然疫源性疾病，亚洲地区的蜱虫主要携带阿氏疏螺旋体和加里尼疏螺旋体。莱姆病伯氏螺旋体通过诱发炎症反应，在人类中导致临床体征和症状。 在接受治疗后，一些患者也可能会经历治疗后的莱姆病综合征（PTLDs），或慢性莱姆病，并持续出现流感样症状和认知障碍。PTLDs的被认为是免疫介导的。此外，一些患者可能发展为自身免疫性关节疾病，如类风湿性关节炎、银屑病关节炎和脊椎关节炎，以及其他自身免疫性疾病，包括狼疮、风湿性多肌痛、甲状腺疾病和自身免疫性神经病变。目前尚不清楚是莱姆病引发了这些自身免疫疾病。 Lyme borreliosis: from infection to autoimmunity，Clinical Microbiology and Infection，https://doi.org/10.1111/j.1469-0691.2004.00895.x 80.梅尼埃病（Meniere’s disease） 流行病学：文献报道的梅尼埃病发病及患病率差异较大，发病率(10～157)/10万，患病率(16～513)/10万。女性多于男性(约1.3∶1)，40～60岁高发。儿童梅尼埃病患者约占3%。部分梅尼埃病患者存在家族聚集倾向。文献报道双侧梅尼埃病所占比例为2%～78%。 临床表现：发作性眩晕多持续20 min至12 h，常伴有恶心、呕吐等自主神经功能紊乱和走路不稳等平衡功能障碍，无意识丧失，一般为波动性感音神经性听力下降，早期多以低中频为主，间歇期听力可恢复正常，发作期常伴有耳鸣和(或)耳闷胀感。 发病机制：内淋巴积水为主要病理学特征的特发性内耳病，其具体病因不明，自身免疫因素可能是其中之一。 Recent advances in understanding molecular bases of Meniere's disease.Fac Rev. 2023 May 11;12:11. doi: 10.12703/r/12-11. eCollection 202 81.显微镜下多血管炎（Microscopic polyangiitis，MPA） 流行病学：本病男性多见.男女比约2:1,多在50～60岁发病,国外发病率为(1～3)/10万人,我国的发病率尚不清楚。 临床表现：坏死性肾小球肾炎和肺毛细血管炎。 发病机制：一种抗中性粒细胞胞质抗体（Anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相关血管炎（AAV），很少或无免疫复合物沉积。 82. 抗中性粒细胞细胞浆抗体（ANCA）相关血管炎（AAV） 经典的AAV包括肉芽肿性多血管炎（granulomatosis with polyangitis，GPA）、显微镜下多血管炎（microscopic polyangitis，MPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangitis，EGPA）。MPA见81，EGPA见28. 流行病学：年发病率10～30人/100万，如未经正规治疗，AAV患者2年内的病死率达93%，1年病死率约为80%，半年病死率约为60%，主要死因是肾衰竭或呼吸衰竭。 临床表现：临床表现常不典型，因肾衰竭或呼吸衰竭致死。GPA和MPA在发病机制、临床表现和治疗的相似度较高，与EGPA存在一定差别。 发病机制：炎症触发因素导致中性粒细胞上髓过氧化物酶（MPO）和蛋白酶3（PR3）的膜性表达增加。ANCAs与PR3和MPO的结合触发中性粒细胞激活，脱颗粒、中性粒细胞细胞外陷阱（NET）形成，从而进一步释放MPO和PR3，和促进ANCAs产生。脱颗粒和NETosis有助于内皮损伤和补体激活。 Andreas Kronbichler et al, Immunopathogenesis of ANCA-Associated Vasculitis, Int J Mol Sci . 2020 Oct 3;21(19):7319. doi: 10.3390/ijms21197319. 83.混合性结缔组织病（Mixed connective tissue disease，MCTD） 流行病学：可发生于任何年龄，30-50岁多发。多数患者为女性，男女之比为1:7。小样本调查提示混合性结缔组织病的发病率约10/10000. 临床表现：雷诺现象、双手肿胀、多关节痛或关节炎、肢端硬化、肌炎、食管运动功能障碍、肺动脉高压等特征的临床综合征。 发病机制：高滴度的斑点型抗核抗体(ANA)和抗u1RNP(nRNP)抗体. 自身抗原（如U1- RNA）可能被结构修饰，从而破坏了免疫耐受。B细胞和树突状细胞（DC）激活，会导致自身抗体的产生。抗原提呈细胞（APC），可以激活T细胞。活化的CD4+ T细胞提供生长和分化因子，帮助其他B细胞和T细胞；激活的CD8 T细胞释放颗粒酶和穿孔素，通过组织损伤释放额外的修饰自身抗原，进一步增强自身免疫反应。 Robert W. Hoffman; Marcos E. Maldonado (2008). Immune pathogenesis of Mixed Connective Tissue Disease: A short analytical review. , 128(1), 8–17. doi:10.1016/j.clim.2008.03.461  84.蚕蚀性角膜溃疡（Mooren’s ulcer，MU） 流行病学：约占眼科疾病的0.03%，常见于中、老年人，多为单侧性。 临床表现：角膜溃疡 发病机制：可能的因素有外伤、手术或感染，诱导并改变了角膜上皮及结膜的抗原性，产生自身抗体，导致补体激活、中性粒细胞浸润、胶原酶释放。 85.Mucha-Habermann病（Mucha-Habermann disease）急性痘疮样苔藓样糠疹（parapsoriasis lichen-oideset Varioliformis acuta） 流行病学：何年龄均可发病，但以青年较多。男性较多见。 临床表现：病痘疮样副牛皮癣表现为急性发病，初起为淡红色针头到豌豆大小、蜡样、圆形、有鳞屑的丘疹，不久丘疹中央出现水泡和出血性坏死。 发病机制：部分患者出现皮损中IgM和C3沉积，血清中免疫复合物升高，提示免疫复合物或超敏反应。 86.多灶性运动神经病（Multifocal Motor Neuropathy，MMN） 流行病学：国内外均缺乏MMN准确的患病率数据，有报道估算为（0.3~3）/10万 临床表现：隐袭起病，阶段性加重或逐渐进展，也可有长时间的稳定。早期上肢神经受累多见，表现为不对称性肢体远端为主的无力、萎缩，无客观感觉障碍。该病通常发展较慢，但随着病情的进展，最终可导致肌肉无力、萎缩而致残。 发病机制：免疫机制导致周围神经朗飞结处神经兴奋传导受阻，而引起周围神经功能和结构异常有关。 87.多发性硬化症（Multiple Sclerosis） 流行病学：好发于青壮年，女性更为多见，男女患病比例为1:1.5～1:2。发病率：0.235/10万人，儿童为0.055/10万人，成人为0.288/10万人。 临床表现：各个部位均可受累，临床表现多样。其常见症状包括视力下降、复视、肢体感觉障碍、肢体运动障碍、共济失调、膀胱或直肠功能障碍等。 发病机制：遗传、EBV感染、环境因素等触发的炎性脱髓鞘疾病，由自身免疫攻击髓鞘（即包裹在大脑和脊髓神经周围的脂肪绝缘体）所致。 Liu R, Du S, Zhao L, Jain S, Sahay K, Rizvanov A, Lezhnyova V, Khaibullin T, Martynova E, Khaiboullina S and Baranwal M (2022) Autoreactive lymphocytes in multiple sclerosis: Pathogenesis and treatment target. Front. Immunol. 13:996469. doi: 10.3389/fimmu.2022.996469 FDA批准的MS治疗药物 88.重症肌无力（myasthenia gravis，MG） 流行病学：全球患病率约为15~25/10万，发病率为0.4~1.0/10万。MG在各个年龄阶段均可发病，30岁和50岁左右呈现发病双峰，中国儿童及青少年MG（juvenile myasthenia gravis，JMG）构成第3个发病高峰。 临床表现：全身骨骼肌波动性无力与易疲劳，活动后加重，休息后好转。 发病机制：自身抗体介导的获得性神经-肌肉接头（neuromuscular junction，NMJ）传递障碍的自身免疫性疾病。乙酰胆碱受体（acetylcholine receptor，AChR）抗体是最常见的致病性抗体，AChR抗体与突触后膜AChR结合后可激活补体，形成膜攻复合物，导致AChR破坏，NMJ传导障碍，不能产生足够的终板电位引发肌肉收缩。针对突触后膜其他组分，包括肌肉特异性受体酪氨酸激酶（muscle-specific receptor tyrosine kinase，MuSK）、低密度脂蛋白受体相关蛋白4（low-density lipoprotein receptor-related protein 4，LRP4）及兰尼碱受体（RyR）等抗体陆续被发现参与MG发病。 Fichtner ML, Jiang R, Bourke A, Nowak RJ and O’Connor KC (2020) Autoimmune Pathology in Myasthenia Gravis Disease Subtypes Is Governed by Divergent Mechanisms of Immunopathology. Front. Immunol. 11:776. doi: 10.3389/fimmu.2020.00776 89.嗜睡症（Narcolepsy） 流行病学：发病率约为万分之三到万分之十六，在每个年龄层均可能发生，尤其好发于十来岁的青少年，男性比例稍多于女性。 临床表现：白天睡眠过多，记忆衰退，思维能力下降。大多数嗜睡症患者都会经历猝倒症，这是一种肌肉张力的丧失。 发病机制：大多数嗜睡症患者出现下丘脑泌素神经元死亡。下丘脑泌素神经元的死亡是非常有选择性的，保留了下丘脑外侧的黑色素聚集激素（ melanin-concentrating hormone，MCH)释放神经元，可能与免疫系统攻击特定神经元相关。 一些研究发现嗜睡症伴猝倒症有季节性模式，可能是感染的诱因。 Citation: Chavda, V.; Chaurasia, B.; Umana, G.E.; Tomasi, S.O.; Lu, B.; Montemurro, N. Narcolepsy—A Neuropathological Obscure Sleep Disorder: A Narrative Review of Current Literature. Brain Sci. 2022, 12, 1473. https://doi.org/10.3390/ brainsci12111473 90.新生儿狼疮综合征(neonatal lupus syndromes，NLS) 流行病学：国内尚无新生儿狼疮发病率的报道，国外发病率约为1/12 500～1/20 000，由于本病病程较短，实际发病率可能更高。男女比例差异无统计学意义，约1∶2.3，病死率约5.6%，如出现心脏传导阻滞，则病死率高达20%。 临床表现：NLS可累及多个系统，患儿(新生儿/小婴儿)可出现皮肤、血液、肝、胆等器官或系统异常，如皮疹、血小板减少、肝功能异常等，以及暂时性皮肤红斑狼疮与暂时性先天性CHB。 发病机制：母体抗体介导的新生儿获得性自身免疫性疾病。母体抗干燥综合征A(SSA)/Ro与抗干燥综合征B(SSB)/La抗体，可介导新生儿发生暂时性皮肤狼疮和(或)暂时性/永久性先天性心脏传导阻滞(CHB)。 Neonatal Lupus: Pathogenesis and Clinical Approaches，Dubois' Lupus Erythematosus and Related Syndromes，Book • Ninth Edition • 2019，https://doi.org/10.1016/B978-0-323-47927-1.00039-6 91.银屑病（Psoriasis） 流行病学：2008年中国6省市银屑病流行病学调查结果为0.47%，欧美国家的患病率为2% ~ 4%，可发生于任何年龄，约2/3的患者在40岁以前发病。大部分患者冬重夏轻，部分患者无明显季节性。 临床表现：鳞屑性红斑或斑块，局限或广泛分布。银屑病可合并系统疾病，严重影响患者的生活质量。 发病机制：尚未完全阐明，遗传是银屑病发病的主要风险因素，IL-23、TNF-α和Th17/IL-17相关的免疫通路是银屑病发病的核心机制。 Man, A.-M.; Or ˘asan, M.S.; Hoteiuc, O.-A.; Ol ˘anescu-Vaida-Voevod, M.-C.; Mocan, T. Inflammation and Psoriasis: A Comprehensive Review. Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 16095. https://doi.org/10.3390/ ijms242216095 92.银屑病关节炎（Psoriaticarthritis，PsA） 流行病学：PsA在我国的患病率为 0.01%~0.1%，7%~42%的银屑病可发生PsA，且随着银屑病病程的延长其患病率逐渐升高。 临床表现：PsA以关节及其周围软组织疼痛、肿胀、僵硬和活动受限为主要临床表现，部分患者可伴有骶髂关节炎和/或脊柱炎、附着点炎及指（趾）炎等症状。 发病机制：银屑病相关的慢性炎性骨骼肌肉疾病。 93.纯红细胞再生障碍（Pure red cell aplasia，PRCA） 分为先天性PRCA（Diamond-Blackfan贫血，DBA）和获得性PRCA。 流行病学：DBA出生后1年内发病，欧美国家发病率为5/百万～7/百万，日本为12/百万，男女发病率无差别。我国尚无发病率数据统计的报道。 临床表现：正细胞正色素贫血、网织红细胞减低和骨髓中红系前体细胞显著减低或缺如为特征的综合征。 发病机制： DBA由核糖体蛋白结构基因突变导致核糖体生物合成异常，为红细胞内源性生成缺陷所致。多在出生后1年内发病，约1/3合并先天畸形。 获得性PRCA主要是由于药物、病毒、抗体或免疫细胞等直接或间接攻击红系祖细胞、红细胞生成素（EPO）、EPO受体等，抑制红系增殖和分化成熟，最终导致发病。 94.坏疽性脓皮病（Pyoderma gangrenosum，PG） 流行病学：临床上较少见，主要发生在20~50岁人群中，女性患病率略高。美国发病率约为58例/百万人年，英国则为6例/百万人年，我国目前尚无确切统计数据。 临床表现：皮损可发生于全身各处，最好发于下肢（85.7%），表现为突然出现的疼痛性红斑、丘疹、结节或脓疱，并迅速进展为不断扩大的溃疡，伴有典型的紫红色边缘和坏死性基底，其溃疡创面愈合后常可形成筛网状萎缩性瘢痕。约50%的PG患者合并炎症性肠病（IBD）、自身免疫病、血液肿瘤等系统性疾病，其中男性PG患者更易合并恶性肿瘤且预后较差。 发病机制：与固有免疫系统失调、中性粒细胞功能障碍、遗传易感性和异常炎症有关。 Joachim Dissemond et al, Pyoderma Gangrenosum: Treatment Options, Drugs. 2023 Sep;83(14):1255-1267. doi: 10.1007/s40265-023-01931-3. Epub 2023 Aug 23. 95.雷诺现象（Raynaud’s phenomenon） 流行病学：本病少见，多发生于女性，尤其是神经过敏者，男女比例为1:10。发病年龄多在20～30岁之间。在寒冷季节发作较重。影响高达5%人群。 临床表现：阵发性四肢肢端(主要是手指)对称的间歇发白、紫绀和潮红为其临床特点，常为情绪激动或受寒冷所诱发。 发病机制：梗阻型有明显的掌、指动脉梗阻，多由免疫性疾病和动脉粥样硬化所伴随的慢性动脉炎所致。 Maciejewska, M.; Sikora, M.; Maciejewski, C.; Alda-Malicka, R.; Czuwara, J.; Rudnicka, L. Raynaud’s Phenomenon with Focus on Systemic Sclerosis. J. Clin. Med. 2022, 11, 2490. https://doi.org/10.3390/jcm11092490 痉挛型无明显掌、指动脉梗阻，在室温时指动脉正常，在临界温度时(18～20℃)才引起发作。痉挛型有异常的肾上腺能受体改变，血小板上α2-受体活性明显增加，致使血管对冷刺激的敏感性增高。 96.反应性关节炎（Reactive Arthritis, ReA） 流行病学：多发生于18～40岁青年男性，无地域差异，可发生于世界各地。 临床表现：特定部位(如肠道和泌尿生殖道)感染之后而出现的关节炎，曾被称为Reiter综合征(具有典型尿道炎、结膜炎和关节炎三联征者)。 感染的全身症状，可持续持续10～40天，肠道和泌尿生殖道感染的症状，关节炎症状（尿道或肠道感染后1～6周发病，多为单一或少关节炎，非对称性分布，呈现伴关节周围炎的腊肠样指，一般持续1～3个月，个别病例可长达半年以上。主要累及膝及踝等下肢大关节。肩、腕、肘、髋关节及手和足的小关节也可累及。） 发病机制：与感染、遗传标记(HLA-B27)和免疫失调有关。 97.复杂区域疼痛综合征 (Complex regional pain syndrome ，CRPS) 旧称：反射性交感神经营养不良综合征 流行病学：总体患病率1.2%，女性多见。 临床表现:可出现多种临床表现，如痛觉过敏、异位疼痛（受累肢体的未损伤区域到对侧肢体和身体其他部位自发和诱发出现弥漫性疼痛）、肿胀、皮肤变色、自主神经变化（肤温不对称、循环不良、异常出汗）、运动障碍（震颤和局灶性肌张力障碍）以及情绪和认知的变化。 发病机制: CRPS 发病机制仍在探索中，目前认为其发生发展与中枢和外周神经系统功能障碍、免疫功能、遗传及心理因素等相关 徐妍，许继军，潘寅兵.复杂区域疼痛综合征的研究进展, 南京医科大学学报 J Nanjing Med Univ，2023，43（07）：1017⁃1021 98.不宁腿综合症（Restless legs syndrome，RLS） 又称不安腿综合征，Willis-Ekbom病（Willis-Ekbom disease， WED） 流行病学：可发生于任何年龄阶段，发病率随年龄增长而升高，女性患病率约为男性2倍，不同国家和地区成人RLS患病率不同，欧美发达国家较为常见，患病率为5%~10%，亚洲人群的患病率较低，为0.1%~3.0%，上海市卢湾区五里桥街道进行的流行病学研究，表明>50岁人群中的RLS患病率为0.69%；另一项为上海市金山区山阳镇两社区内进行的流行病学调查，结果显示成年人RLS人群患病率为1.4%，且女性患病率约为男性患病率的2倍。另一项在青岛市王台镇进行的以社区为基础的研究表明，>18岁人群的RLS患病率为7.2%。 临床表现：强烈、迫切想要移动肢体的冲动/欲望，夜间睡眠或安静时出现或加重，患者对肢体深处不适感描述各异，如蚁爬感、蠕动感、灼烧感、触电感、憋胀感、酸困感、牵拉感、紧箍感、撕裂感、甚至疼痛。这种不适感尤以小腿显著，也可累及大腿及身体其他部位，如上肢、头部、腹部，且通常呈对称性 发病机制：不宁腿综合征的发病机制尚不完全清楚。在特发性不宁腿综合征中，多巴胺能系统和大脑特定区域的铁存储功能障碍减少。可能存在常染色体显性遗传。钙/磷酸盐失衡、贫血、功能性缺铁和亚临床周围神经异常可能与尿毒症不宁腿综合征的病理生理学有关。维生素D缺乏和钙代谢、子痫前期、强烈的家族史、低血清铁、铁蛋白水平和高雌激素水平也可能在妊娠中起作用。不宁腿综合征在妊娠期间非常常见，特别是在妊娠晚期。 不宁腿综合征是多种自身免疫性疾病的症状，包括类风湿性关节炎、干燥综合征、克罗恩病和炎症性肠病。然而，由于RLS是一种相对常见的疾病，因此与自身免疫性疾病的相关性可能并不表明存在因果关系。 99.结节性多动脉炎（Polyarteritis nodosa，PAN） 流行病学：欧洲国家PAN每年的发病率为 0~1.6/1 000万，美国发病率为9/100万，国内尚无大型流行病学资料。男∶女为2∶1，发病年龄为（37.6±1.6）岁。 临床表现：微动脉瘤、血栓形成、动脉瘤破裂出血及器官梗死。全身各组织器官均可受累，以皮肤、关节、外周神经最常见。 发病机制：目前尚未阐明，可能与感染、环境、药物及注射血清等相关。随着乙型病毒性肝炎疫苗的开发，与 乙型肝炎病毒（HBV）相关的 PAN 的发病率明显下降。感染等因素激活免疫细胞，攻击动脉血管，导致相关炎症。 100. 类风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis，RA） 流行病学：我国RA的患病率为0.42%，患者总数约500万，男女比约为1∶4。 临床表现：滑膜炎，并逐渐出现关节软骨和骨破坏，最终导致关节畸形和功能丧失，可并发肺部疾病、心血管疾病、恶性肿瘤、骨折及抑郁症等。 发病机制：遗传易感性和环境因素可能导致自我耐受破坏，导致系统性自身免疫（即可检测到的自身抗体，如AMPA或RF）反应，引起的软骨和骨骼的破坏。 Update on the Pathomechanism, Diagnosis,and Treatment Options for Rheumatoid Arthritis，Cells 2020, 9, 880; doi:10.3390/cells9040880 免责声明：本文信息来源于网络，本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 END 深度聚焦多肽、多肽偶联药物研发、质控、工艺开发，7月相约苏州，联系电话18116036798上下滑动查看议程 戳“阅读原文”立即报名多肽药物论坛吧!

Phase 2 trial, expected to begin in 1H 2024, aims to address the unmet medical need of patients suffering from stage 2 or 3 acute kidney injury with associated acute hypoxemic respiratory failure, a condition associated with a high mortality rate Development of Auxora in AKI is supported by both clinical and pre-clinical evidence, including results from recently completed studies in a rat model of AKI to be presented at the 29th International Acute Kidney Injury and Continuous Renal Replacement Therapy Conference in March LA JOLLA, Calif., Feb. 13, 2024 /PRNewswire/ -- CalciMedica, Inc. (CalciMedica or the Company) (Nasdaq: CALC), a clinical-stage biopharmaceutical company focused on developing novel calcium release-activated calcium (CRAC) channel inhibition therapies for acute and chronic inflammatory and immunologic diseases, today announced the clearance of its Investigational New Drug (IND) application by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) for the Company's lead product candidate, Auxora™, a potent and selective small molecule inhibitor of Orai1-containing CRAC channels, to be evaluated in a Phase 2 trial in acute kidney injury (AKI) with associated acute hypoxemic respiratory failure (AHRF). CalciMedica expects to initiate the trial, named KOURAGE, in the first half of 2024 and data expected in 2025. "The IND clearance for the Phase 2 trial of Auxora in severe AKI is a significant milestone for CalciMedica as we work towards addressing the serious unmet medical need faced by patients suffering from this condition," said Rachel Leheny, Ph.D., Chief Executive Officer of CalciMedica. "Through KOURAGE, we aim to determine how Auxora can benefit patients with severe AKI and potentially reduce the high mortality rate associated with this disease." AKI is classified as stages 1, 2 and 3 depending on the degree of kidney injury. In the presence of AHRF, stage 2 and stage 3 AKI, both classified as severe, put patients at a 50% or greater risk for death while hospitalized and in the 90 days after discharge.1 Survivors of severe AKI may develop or progress to chronic kidney disease, leading to an eventual need for dialysis. There are approximately 1.1 million patients in the United States suffering from stage 2 and 3 AKI over half of whom have associated AHRF. There are currently no approved therapies for AKI. KOURAGE is a randomized, double-blind, placebo-controlled study that will evaluate 150 patients with stage 2 and 3 AKI who have AHRF and are receiving oxygen by non-invasive mechanical ventilation, high flow nasal cannula or intermittent mandatory ventilation (IMV). Patients will be stratified by classification of stage of AKI as well as the use of IMV. Patients will receive either a four-hour infusion of Auxora or placebo at 1.25 mL/kg as a first dose, after which they will receive Auxora or placebo at 1.0 mL/kg at hours 24, 48, 72 and 96. The primary endpoint of the trial will be evaluation of patients through day 30 to determine days alive, ventilator-free and dialysis-free. Secondary endpoints will include a composite of all-cause mortality, decrease in estimated glomerular filtration rate (eGFR), and the incidence of dialysis over a period of 90 days, also known as MAKE-90 (Major Adverse Kidney Events at 90 days). "The rationale for and design of our Phase 2 KOURAGE study is supported by our prior clinical trials and pre-clinical studies that have indicated the potential benefits of Auxora for the treatment of AKI," said Sudarshan Hebbar, M.D., Chief Medical Officer of CalciMedica. "After the learnings from our CARDEA trial revealed that treatment of severe and critical COVID-19 pneumonia patients with Auxora reduced the reported incidence of AKI and improved the survival of patients with kidney disease, we confirmed this potential benefit of Auxora in specific animal models of AKI. Currently, there are no drugs that treat AKI, and through KOURAGE, we hope to demonstrate that treatment with Auxora translates into a treatment option for this critical acute disease." AKI is a common consequence of severe COVID-19 pneumonia and in CalciMedica's CARDEA trial, which studied Auxora in patients with severe and critical COVID-19 pneumonia, results showed a nearly 40% reduction in reported AKI in Auxora-treated patients as compared to placebo-treated patients. In a post-hoc analysis of CARDEA patients with compromised kidney function (eGFR< 60 mL/min/1.73 m2) at enrollment, the drug was well tolerated and there was a survival benefit for patients treated with Auxora compared to those on placebo. Biomarker analysis from blood samples taken from over 190 CARDEA patients showed that Auxora increased Angiopoietin-1 while decreasing Angiopoietin-2, suggesting stabilization of the endothelium and the potential to treat AKI. Finally, published work from others showed that elevated serum IL–17 levels, a CRAC channel-mediated cytokine, were differentially elevated in critically ill patients with stage 2 and 3 AKI when compared to those without AKI, and the elevation was independently associated with both hospital mortality and long-term adverse outcomes.2 CalciMedica's initial pre-clinical studies in an ischemia/reperfusion injury (IRI) model of AKI were encouraging. A single dose of Auxora after IRI increased GFR by 61% and decreased mononuclear (inflammatory) cell infiltration by 30%. Further details from this study and results from CalciMedica's more recent pre-clinical study of multiple doses of Auxora given over several days and initiated after a greater time interval following IRI were also strong and will be presented at the 29th International AKI & Continuous Renal Replacement Therapy Conference taking place March 12-15, 2024 in San Diego, CA. About AKI Acute kidney injury (AKI) denotes a sudden reduction in kidney function, or the organ's ability to clean and filter the blood, as measured by increased serum creatinine (a cellular waste product) or decreased urine volume. AKI can result as a complication of other serious illnesses such as sepsis, respiratory infections and failure, acute pancreatitis, trauma, surgery and burns. There are approximately 3.7 million hospitalized with AKI in the United States each year. The majority have Stage 1 AKI and recover with supportive care alone. However, approximately 1.1 million of these patients advance to stage 2 and stage 3 AKI, over half of whom have associated AHRF. The risk of serious morbidities and mortality is significant for advanced stage 2 and stage 3 AKI patients. There are currently no approved therapies for AKI. About Auxora™ CalciMedica's lead clinical compound, Auxora™, is a potent and selective small molecule inhibitor of Orai1-containing CRAC channels that is being developed for use in patients with acute inflammatory and immunologic illnesses. CRAC channels are found on many cell types, including pancreatic acinar cells, lung endothelium cells and immune system cells, where aberrant activation of these channels may play a key role in the pathobiology of acute and chronic inflammatory syndromes. Auxora is currently being evaluated in: (i) a Phase 2b trial for acute pancreatitis (AP) with accompanying systemic inflammatory response syndrome (SIRS), called CARPO, (ii) an investigator-sponsored Phase 1/2 trial called CRSPA being conducted in pediatric patients with asparaginase-induced pancreatic toxicity (AIPT) as a side effect of pediatric acute lymphoblastic leukemia treatment with asparaginase, and (iii) a Phase 2 dose-ranging pharmacodynamic study in critical COVID-19 patients, with a Phase 2 trial in AKI, called KOURAGE expected to initiate in the first half of 2024. There are currently no approved therapies to treat either AP, AIPT or AKI. In previous trials, patients responded well to Auxora regardless of severity or cause of disease. CalciMedica is also exploring the potential of Auxora treatment for other acute indications including acute respiratory distress syndrome . About CalciMedica CalciMedica is a clinical-stage biopharmaceutical company focused on developing novel CRAC channel inhibition therapies for inflammatory and immunologic diseases. CalciMedica's proprietary technology targets the inhibition of CRAC channels to modulate the immune response and protect against tissue cell injury, with the potential to provide therapeutic benefits in life-threatening inflammatory and immunologic diseases for which there are currently no approved therapies. CalciMedica's lead product candidate Auxora™, a proprietary, intravenous-formulated CRAC channel inhibitor, has demonstrated positive and consistent clinical results in multiple completed efficacy clinical trials. CalciMedica is currently conducting a Phase 2b trial for a planned 216 patients (called CARPO – NCT04681066) for AP with SIRS, with topline data expected in the first half of 2024, as well as supporting the ongoing Phase 1/2 CRSPA AIPT study (called CRSPA – NCT04195347), with additional data expected by 2H 2024. CalciMedica plans to initiate a Phase 2 study in AKI in 1H 2024. CalciMedica was founded by scientists from Torrey Pines Therapeutics and the Harvard CBR Institute for Biomedical Research, and is headquartered in La Jolla, CA. For more information, please visit . Sources 1 Faubel, Sarah, and Charles L. Edelstein. "Mechanisms and mediators of lung injury after acute kidney injury." Nature Reviews Nephrology 12.1 (2016): 48-60. 2 Collett, Jason A., et al. "Serum IL-17 levels are higher in critically ill patients with AKI and associated with worse outcomes." Critical Care 26.1 (2022): 107. Forward-Looking Statements This communication contains forward-looking statements which include, but are not limited to, statements regarding CalciMedica's planned and ongoing clinical trials and the timing, design and expected patient enrollment thereof, including its planned Phase 2 clinical trial of Auxora in AKI with associated AHRF, its ongoing Phase 2b trial of Auxora for AP with accompanying SIRS, its ongoing Phase 1/2 trial of Auxora in pediatric patients with AIPT; the potential benefits of Auxora for the treatment of AKI, AP and AIPT; the estimated patient population in the United States for AKI; pre-clinical and clinical studies of Auxora in animal models and critical COVID-19 pneumonia patients, respectively, supporting the rationale for and the design of CalciMedica's planned Phase 2 KOURAGE trial and the potential benefits of Auxora in AKI; plans to present results from CalciMedica's pre-clinical studies in an IRI model of AKI at the 29th International AKI & Continuous Renal Replacement Therapy Conference; CalciMedica's development plans for Auxora; the expected timing for release of data in CalciMedica's ongoing clinical trials. These forward-looking statements are subject to the safe harbor provisions under the Private Securities Litigation Reform Act of 1995. CalciMedica's expectations and beliefs regarding these matters may not materialize. Actual outcomes and results may differ materially from those contemplated by these forward-looking statements as a result of uncertainties, risks, and changes in circumstances, including but not limited to risks and uncertainties related to: the impact of fluctuations in global financial markets on CalciMedica's business and the actions it may take in response thereto; CalciMedica's ability to execute its plans and strategies; the ability to obtain and maintain regulatory approval for Auxora; results from clinical trials or preclinical studies may not be indicative of results that may be observed in the future; potential safety and other complications from Auxora; the scope progress and expansion of developing and commercializing Auxora; the size and growth of the market therefor and the rate and degree of market acceptance thereof; economic, business, competitive, and/or regulatory factors affecting the business of CalciMedica generally; CalciMedica's ability to protect its intellectual property position; and the impact of government laws and regulations. Additional risks and uncertainties that could cause actual outcomes and results to differ materially from those contemplated by the forward-looking statements are included under the caption "Risk Factors" in CalciMedica's Quarterly Report on Form 10-Q for the quarter ended September 30, 2023 and elsewhere in CalciMedica's subsequent reports on Form 10-K, Form 10-Q or Form 8-K filed with the SEC from time to time and available at . These documents can be accessed on CalciMedica's web page at ir.calcimedica.com/financials-filings/sec-filings. CalciMedica Contact: Investors and Media Argot Partners Sarah Sutton/Kevin Murphy [email protected] (212) 600-1902 SOURCE CalciMedica, Inc.