IRF3

引言编码溶酶体葡萄糖脑苷脂酶(GCase)的基因突变是戈谢病(GD)的原因，被认为是帕金森病(PD)和路易体痴呆(LBD)最强的遗传危险因素。GCase缺乏导致细胞中葡萄糖神经酰胺(GCs)的大量积累，并通过引发慢性神经炎症导致GD、PD和LBD的神经病理。2024年3月26日，苏州大学王光辉、任海刚、东南大学方明及韩俊海共同通讯在Science Signaling 在线发表题为”Glucosylceramide accumulation in microglia triggers STING-dependent neuroinflammation and neurodegeneration in mice“的研究论文（该研究被选为当期封面文章），该研究探索了GC积聚诱导神经炎症的机制。该研究发现，GCase药物抑制诱导的GC在小胶质细胞内积累引发STING依赖性炎症，从而导致体外和体内神经元损失。GC在小胶质细胞中的积累诱导线粒体DNA (mtDNA)渗漏到细胞质中，从而引发STING依赖性炎症。雷帕霉素是一种促进溶酶体活性的化合物，可改善线粒体功能，从而减少STING信号传导。此外，GC积累引起的溶酶体损伤导致活化的STING降解缺陷，进一步加剧了小胶质细胞介导的炎症。因此，限制STING活性可能是抑制GCase缺乏引起的神经炎症的一种策略。葡萄糖脑苷脂酶(GCase)由GBA1基因编码，是一种溶酶体酶，可将葡萄糖神经酰胺(GC)水解为神经酰胺和葡萄糖。GBA1突变引起的GCase缺乏与戈谢病(GD)有关，戈谢病是最常见的溶酶体储存疾病。值得注意的是，在单个GBA突变的个体或一些I型GD患者中，患帕金森病(PD)和路易体痴呆(DLB)的风险增加。此外，在没有GBA1突变的散发性PD患者中观察到GCase缺乏，进一步表明GCase缺乏与PD之间存在关联。一些研究表明，低GCase活性与PD神经元中α-突触核蛋白(α-syn)聚集有关。GCase缺乏导致神经元中GCs的病理性积累，导致α-syn聚集，进而通过损害GCase从内质网(ER)到溶酶体的细胞内运输破坏GCase的功能。GCase缺乏诱导神经元损伤，但GCase参与神经炎症的机制尚不清楚。最近，对果蝇的研究表明，神经胶质GCase负责神经元产生的GCs的降解。神经胶质细胞缺乏GCase可导致神经元和神经胶质功能障碍，提示神经胶质GCase在鞘脂分解代谢和神经元稳态中起关键作用。最近来自小鼠大脑的单细胞测序数据表明，小胶质细胞而不是神经元表现出Gba1基因的表达增加。使用正电子发射断层扫描(PET)也在GBA1突变患者的中脑中检测到小胶质细胞激活。值得注意的是，小胶质细胞中Gba1基因的条件缺失会诱导神经炎症和神经变性。GCase缺乏导致的GC积累已被确定为小胶质细胞激活的驱动因素，在GD小鼠模型中加剧了神经病理学。然而，GC积聚在小胶质细胞中引起神经炎症的具体分子机制尚未阐明。小鼠葡萄糖脑苷脂酶缺乏导致脂质依赖性小胶质细胞激活和皮质神经元的损失，这可以通过抑制STING信号传导来预防。这可能是戈谢病增加患帕金森病风险的一种方式，也是降低这种风险的一种策略。图片是小胶质细胞的彩色扫描电子显微照片（Credit: Science Signaling）越来越多的证据表明，神经炎症与GD、PD和DLB的神经病理之间存在关联。在中枢神经系统(CNS)中，小胶质细胞在引发神经炎症中起着关键作用。环鸟苷单磷酸腺苷(cGAMP)合成酶(cGAS)干扰素基因刺激因子(STING)介导炎症，已成为各种神经退行性疾病和自身免疫性疾病发病机制中的重要因素。众所周知，cGAS-STING通路在宿主防御病毒感染中的作用，并被细胞质双链DNA (dsDNA)激活。然而，在病理条件下，如在衰老和神经退行性疾病中，cGAS也可以感知来自细胞核或线粒体的自身DNA，导致STING信号通路的激活，并参与慢性神经炎症。模式图（Credit: Science Signaling）激活后，cGAS检测胞质DNA并产生cGAMP, cGAMP反过来激活STING。激活的STING招募并激活TANK结合激酶1 (TBK1)，通过干扰素调节因子3 (IRF3)的磷酸化导致I型干扰素(IFN)基因和促炎细胞因子的表达。值得注意的是，为了防止过度激活炎症反应，激活的STING通过自噬在溶酶体中迅速降解。在神经退行性疾病中，STING与小胶质细胞激活有关。该研究检测了GCase缺乏引起的GC积累是否对小鼠的STING信号、神经炎症和随后的神经退行性变有影响。该研究发现，GCase缺乏导致的GC积累诱导了小胶质细胞线粒体DNA (mtDNA)的释放和STING信号通路的激活，同时还损害了STING的线粒体自噬和溶酶体降解，这些都引发了神经退行性炎症，通过抑制STING或恢复溶酶体功能可以逆转这种炎症。因此，STING抑制剂可能是减少GCase缺乏相关神经炎症的一种方法。原文链接https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.adk8249责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

关注并星标CPHI制药在线近日，诺华收购IFM的子公司IFM Due，获得其全球首创的STING拮抗剂药物，IFM Therapeutics将收到9000万美元预付款，7.45亿美元里程碑金额，协议总金额为8.35亿美元。此次收购将使诺华获得IFM Due的STING拮抗剂组合的全部权利，该组合有潜力治疗一系列以干扰素和其他促炎细胞因子信号传导激活过度为特征的严重炎症驱动疾病。       而此次价值8.35亿美元的收购这并不是诺华与IFM Due之间的第一笔交易。2019 年 9 月，诺华与IFM Due签署合作协议，共同开发抑制cGAS/STING途径的免疫疗法，治疗广泛的炎症和自身免疫疾病。       根据协议条款，诺华将支付固定款项用于IFM Due的cGAS/STING项目全额研发费用，以获得收购IFM Due公司的选择权。在行使选择权时，IFM Due公司的股东将有权获得总额不超过8.4亿美元的对价。       除IFM Due外，诺华与 IFM 的其他子公司达成了交易。2019 年 4 月，诺华收购了IFM 子公司 IFM Tre，支付了 3.1 亿美元的预付款和 12.6 亿美元的各种里程碑付款。通过此次收购，诺华获得了IFM Tre 旗下NLRP3抑制剂组合的全部权利。       cGAS-STING信号通路       STING是一种细胞内识别受体，通过激活cGAS-STING信号通路在调节 多种基因转录中发挥重要作用。STING位于内质网(ER)的膜上，包含379个氨基酸，包括4个跨膜螺旋和一个延伸至细胞质的球形C末端结构域(CTD)。2008年，STING被发现是DNA介导的天然免疫反应中的重要成分，以应对细菌、DNA病毒等入侵。研究者证明cGAS是通过触发I型干扰素(IFN)表达来激活先天免疫的细胞溶质传感器。细胞质DNA引发cGAS-STING信号级联。这种信号传导涉及对微生物的防御，并被确定可用于癌症、自身免疫性疾病以及炎症性疾病。       cGAS-STING信号通路是细胞质DNA传感的重要过程，在调节病原体感染、肿瘤免疫和自身免疫性疾病中具有关键作用。cGAS是一种细胞质DNA转导子,通过与细胞质中的DNA结合激活干扰素调节因子 3 (IRF3)，然后以STING依赖的形式激活I型IFN的产生，导致先天性和适应性免疫的激活。在大多数肿瘤中，STING的表达受到抑制，这是肿瘤类型特异性的。当肿瘤细胞中的cGAS-STING通路被激活时，IL-6和I型IFN等细胞因子被诱导，导致肿瘤细胞凋亡或死亡。此外，释放的dsDNA和其他肿瘤衍生抗原（DAMP）可以激活树突状细胞（DC）并引发抗肿瘤免疫。此外，肿瘤来源的DNA可以被DC吸收并诱导更强的适应性抗肿瘤免疫反应。cGAS-STING信号通路通过I型干扰素等细胞因子刺激或增强先天性和适应性免疫，促进T细胞、DCs和NK细胞等免疫细胞的成熟和产生，从而触发有效的抗肿瘤作用。cGAS-STING信号通路图片来源：参考来源2       众多MNC布局STING拮抗剂       免疫途径的异常激活与多种自身免疫系统疾病的发生发展息息相关，研究发现在多种自身免疫性疾病中存在cGAS-TING信号通路的失调。在自身免疫疾病的小鼠模型上，通过靶向STING 蛋白，可以抑制其下游信号通路传导，减少其介导的炎症细胞因子的产生，从而减弱小鼠自身炎症疾病的病理特征。       因此，一些制药公司正在开发特异性的STING拮抗剂，希望通过抑制过度激活的STING信号通路来治疗自身免疫类疾病，如拜耳、诺华、阿斯利康等MNC通过并购或者合作引进外部创新等方式快速切入此赛道。       IFM Therapeutics是一家开发靶向先天免疫系统小分子药物的生物医药公司，STING信号通路是该公司的重要研究方向之一。公开资料显示，IFM公司开发了针对先天性免疫系统异常炎症反应的小分子拮抗剂和抑制剂，以解决包括罕见病、自身免疫性疾病、纤维化和神经退行性疾病在内的一系列适应症。目前，该公司有两个正在开发的项目：一个是口服STING小分子拮抗剂，另一个是cGAS小分子抑制剂。       IFM公司开发的候选药已获得了多家大型医药公司的青睐。除了与诺华达成得一系列合作外，百时美施贵宝也与IFM公司达成一项合作，获得了后者开发的两款先天性免疫药物的全部权益，其中一款是STING激动剂。IFM Therapeutics 产品管线图片来源：IFM Therapeutics官网       Curadev是另一家开发STING靶向疗法治疗自身免疫性疾病或炎症性疾病的公司。该公司开发的小分子STING项目旨在发现和开发STING抑制剂，以调节与各种自发炎性疾病相关的免疫反应。2020年3月，拜耳与Curadev公司达成一项研究合作和许可协议，开发新型STING拮抗剂，用于治疗肺部疾病、心血管疾病和其它炎症性疾病患者。       Aduro Biotech, Inc.是一家专注于发现、开发免疫治疗的公司，旨在改变疾病治疗的方式。公司主要利用人体的自然免疫系统来攻克疾病，目前主要研究癌症、自身免疫疾病，之后有可能扩展到传染病领域。他们研发的ADU-S100 (MIW815)是第一个进入临床的STING通路激活剂复合物。2018年12月，礼来与Aduro Biotech建立合作伙伴关系，利用Aduro的cGAS-STING通路抑制剂计划开发新的自身免疫和其他炎症性疾病的免疫疗法。礼来同意向Aduro支付1200万美元的预付款，为每一种治疗方案支付高达6.2亿美元，没有透露计划开发多少种治疗方法。       2021年7月8日，双特异性免疫疗法研发公司F-star Therapeutics（F-star）宣布已与阿斯利康（AstraZeneca）签订独占许可协议（exclusive license）。根据该协议，阿斯利康将获得研究、开发和商业化下一代干扰素基因刺激蛋白（STING）抑制剂化合物的全球权利。       参考来源       1. 企业官网       2. Motwani, M., et al. (2019). DNA sensing by the cGAS-STING pathway in health and disease. Nature Reviews Genetics.doi:10.1038/s41576-019-0151-1【智药研习社近期课程预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Sophia 导读： 为了逃避免疫监视，肿瘤细胞在其膜表面表达外核苷酸焦磷酸酶磷酸二酯酶 1 （ENPP1），从而降解细胞外环状 GMP-AMP （cGAMP），从而抑制干扰素基因的环状 GMP-AMP 合酶 （cGAS） 刺激物 （STING） DNA 感应途径。为了充分了解这种肿瘤隐身机制，必须确定肿瘤微环境中是否也存在其他形式的具有水解cGAMP活性的ENPP1来调节这种先天免疫途径。 2024年3月18日，上海交通大学医学院季天海、杨朝勇、吴玲玲共同通讯在《Advanced Science》上发表题为“Tumor Exosomal ENPP1 Hydrolyzes cGAMP to Inhibit cGAS-STING Signaling”的研究论文，据报道， 多种肿瘤来源的外泌体携带ENPP1，能水解细胞产生的合成2′3′-cGAMP和内源性2′3′-cGAMP，抑制免疫细胞中的cGAS-STING通路。此外，肿瘤外泌体ENPP1还可以水解与LL-37（2′3′-cGAMP的有效转运蛋白）结合的2′3′-cGAMP，以抑制STING信号传导。此外，观察到从人乳腺癌和肺癌组织中分离出的外泌体中ENPP1的高表达，肿瘤外泌体ENPP1抑制CD8+ T细胞和CD4+ T细胞的免疫浸润。 研究结果阐明了肿瘤外泌体ENPP1在cGAS-STING通路中的基本功能，进一步加深了对肿瘤细胞和免疫系统之间串扰的理解。 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202308131 研究背景 01 cGAS-STING通路是一种重要的先天免疫应答通路，在自身免疫性疾病和癌症中起着重要作用。从机理上讲，环状GMP-AMP合酶（cGAS）作为胞质DNA传感器，可以首先识别来自入侵微生物病原体或受损细胞的双链DNA（dsDNA），然后以三磷酸腺苷（ATP）和三磷酸鸟苷（GTP）为底物合成2′3′-环GMP-AMP（2′3′-cGAMP）。2′3′-cGAMP作为内源性第二信使，与干扰素基因刺激因子（STING）蛋白结合，募集坦克结合激酶1（TBK1）蛋白，激活干扰素调节因子IRF3。然后，磷酸化的 IRF3 进入细胞核并导致 I 型干扰素 （IFN） 的产生，从而启动抗癌和抗病毒的先天免疫反应。为了增强宿主的先天免疫反应，2′3′-cGAMP也可以输出到细胞外，以激活旁观者细胞中的cGAS-STING信号传导。事实上，2′3′-cGAMP 作为一种阴离子亲水分子，在依赖于病毒颗粒、细胞膜通道、SLC46A 溶质载体家族、工程跨膜 （TM） 缺陷 STING 蛋白或抗菌肽的细胞之间转移。 作为cGAS-STING通路的关键因素，了解细胞外cGAMP和转运蛋白-cGAMP复合物的命运是必要的。 截止目前，ENPP1是唯一可以水解免疫递质2′3′-cGAMP的可检测蛋白酶。然而， 除了分布在肿瘤细胞膜上的ENPP1蛋白外，肿瘤微环境中是否还存在其他形式的可以水解2′3′-cGAMP的ENPP1蛋白。 外泌体是由多种细胞类型分泌的脂质双层膜囊泡（直径 30-150 nm），携带母体细胞的各种生物活性分子（例如蛋白质和核酸）以促进细胞间通讯。事实上，研究表明，肿瘤来源的外泌体是肿瘤细胞与免疫细胞之间重要的通讯介质，也是肿瘤微环境中其他非肿瘤旁观者细胞之间的重要通讯介质，可以调节宿主的免疫反应。特别是，肿瘤来源的外泌体在调节先天免疫cGAS-STING信号转导中的作用逐渐被阐明。例如，经放射治疗的肿瘤细胞已被证明可以分泌携带dsDNA的外泌体，以激活免疫细胞中的STING。最近，信号转导接头分子 1 （STAM） 已被证明可以将活化的 STING 寡聚体转运到外泌体中并降解 STING 寡聚体以负调控 STING 信号转导。尽管这些研究表明外泌体在cGAS-STING通路的调控中起着重要作用，但 肿瘤来源的外泌体调节cGAMP的分子机制仍然未知，这限制了我们对肿瘤来源的外泌体在cGAS-STING信号通路和肿瘤免疫逃逸中的调控机制的充分认识。 研究结果 02 在此背景下，我们报道了各种肿瘤细胞衍生的外泌体携带 ENPP1 蛋白;事实上，ENPP1在这些外泌体中高度富集。我们发现肿瘤来源的外泌体可以帮助游离的 2′3′-cGAMP 激活 STING 信号传导。为了削弱外泌体介导的免疫增强，肿瘤外泌体ENPP1进一步水解细胞外2′3′-cGAMP，以抑制免疫细胞中的cGAS-STING通路。LL-37 作为一种由多种细胞类型表达的抗菌肽，已被证明是 2′3′-cGAMP 的有效转运蛋白，可以增强 cGAS-STING 信号转导的免疫反应。我们的研究还表明，肿瘤外泌体ENPP1可以有效地水解与LL-37结合的2′3′-cGAMP，从而抑制免疫细胞中的STING信号传导。事实上， 肿瘤外泌体 ENPP1 可能对任何形式的 2′3′-cGAMP 具有很强的降解活性，从而抑制 cGAS-STING 信号传导。 此外，我们的研究还表明，肿瘤外泌体ENPP1可以水解细胞产生的内源性2′3′-cGAMP，从而抑制旁观者细胞中的cGAS-STING通路。事实上， 我们观察到肿瘤外泌体在肺癌和乳腺癌患者的组织样本中表现出高 ENPP1 表达。重要的是，肿瘤外泌体ENPP1的表达水平分别与CD8+ T细胞和CD4+ T细胞浸润呈负相关。 肿瘤外泌体ENPP1介导的cGAS-STING信号通路在肿瘤微环境中水解2′3′-cGAMP和LL-37-2′3′-cGAMP的机制模型。 总体而言， 我们的研究揭示了肿瘤外泌体ENPP1通过水解2′3′-cGAMP抑制cGAS-STING信号传导的机制。 这突出了肿瘤来源的外泌体在先天免疫反应中的重要作用，并加深了我们对 ENPP1 介导的 cGAS-STING 通路的理解。 参考资料： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202308131 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海｜06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办，学科交叉，共同推进肿瘤研究与诊治多模态！ 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！ 点击对应文字 查看详情