HER3 x c-Met x Tubulin

▎Armstrong2025年美国癌症研究协会年会（AACR）即将于4月25-30日在美国芝加哥举行，最近会议摘要已经公开，中国创新密集亮相。以ADC领域为例，绝大部分的报告来自中国药企，创新ADC接近100款，覆盖各种技术路线和靶点上的创新，真正开始引领ADC的创新前沿。双靶点ADC为ADC领域当前最热门的方向之一，百力司康、百奥赛图、博锐生物、橙帆医药、多禧生物、恒瑞医药、基石药业、金赛药业、康宁杰瑞、康源博创、联进生物、启德医药、石药集团、拓济生物、先声药业、信达生物、映恩生物、亲和力生物等多家企业布局。双毒素ADC也开始走到台前，康弘药业、亲和力生物系统布局双毒素ADC，康弘药业的KH815为全球首款进入临床阶段的双毒素ADC新药。两种payload分别为TOP1i和RAN POL2i，同时抑制RNA合成并诱导DNA双链断裂。康宁杰瑞进一步开发了双靶点双毒素ADC，即EGFR/HER3双毒素ADC新药JSKN021。传统ADC的理念是毒素经抗体结合受体介导内吞后释放，DXd-ADC则证明了旁观者效应的重要作用，宜联生物则进一步开发了非内吞ADC，靶向游离靶标VEGF，通过肿瘤微环境特异性酶来释放毒素，进一步打开了ADC药物的应用空间。维立志博开发了首款TCE的ADC，即DLL3/CD3 ADC新药LBL-058，由DLL3/CD3双抗偶联TOP1i而成，T细胞杀伤与payload细胞毒杀伤效应协同。虽然TCE在少数靶点已经开始突破实体瘤，但TCE-ADC的设计无疑为突破实体瘤提供了一种全新强化设计的思路。总结从此次AACR会议来看，中国ADC无论在数量上，还是在差异化设计上，毫无疑问都在真正引领ADC的创新前沿，新靶点ADC、新靶点组合双靶点ADC、双毒素ADC、PDC、TCE-ADC、非内吞ADC等等，以及AACR会议不涉及的自免ADC（映恩生物已经进入临床阶段）等。未来几年，国产ADC的临床突破和出海交易仍然是值得期待的行业焦点所在。Armstrong技术全梳理系列GPRC5D靶点全梳理；CD40靶点全梳理；CD47靶点全梳理；补体靶向药物技术全梳理；补体药物：眼科治疗的重要方向；Claudin 6靶点全梳理；Claudin 18.2靶点全梳理；靶点冷暖，行业自知；中国大分子新药研发格局；被炮轰的“me too”；佐剂百年史；胰岛素百年传奇；CUSBEA：风雨四十载；中国新药研发的焦虑；中国生物医药企业的研发竞争；中国双抗竞争格局；中国ADC竞争格局；中国双抗技术全梳理；中国ADC技术全梳理；Ambrx技术全梳理；Vir Biotech技术全梳理；Immune-Onc技术全梳理；亘喜生物技术全梳理；康哲药业技术全梳理；科济药业技术全梳理；恺佧生物技术全梳理；同宜医药技术全梳理；百奥赛图技术全梳理；腾盛博药技术全梳理；创胜集团技术全梳理；永泰生物技术全梳理；中国抗体技术全梳理；德琪医药技术全梳理；德琪医药技术全梳理2.0；和铂医药技术全梳理；荣昌生物技术全梳理；再鼎医药技术全梳理；药明生物技术全梳理；恒瑞医药技术全梳理；豪森药业技术全梳理；正大天晴技术全梳理；吉凯基因技术全梳理；基石药业技术全梳理；百济神州技术全梳理；百济神州技术全梳理第2版；信达生物技术全梳理；信达生物技术全梳理第2版；中山康方技术全梳理；复宏汉霖技术全梳理；先声药业技术全梳理；君实生物技术全梳理；嘉和生物技术全梳理；志道生物技术全梳理；道尔生物技术全梳理；尚健生物技术全梳理；康宁杰瑞技术全梳理；科望医药技术全梳理；科望医药技术全梳理2.0；岸迈生物技术全梳理；礼进生物技术全梳理；康桥资本技术全梳理；余国良的抗体药布局；荃信生物技术全梳理；安源医药技术全梳理；三生国健技术全梳理；仁会生物技术全梳理；乐普生物技术全梳理；同润生物技术全梳理；宜明昂科技术全梳理；派格生物技术全梳理；迈威生物技术全梳理；Momenta技术全梳理；NGM技术全梳理；普米斯生物技术全梳理；普米斯生物技术全梳理2.0；三叶草生物技术全梳理；贝达药业抗体药全梳理；泽璟制药抗体药全梳理；恒瑞医药抗体药全梳理；齐鲁制药抗体药全梳理；石药集团抗体药全梳理；豪森药业抗体药全梳理；华海药业抗体药全梳理；科伦药业抗体药全梳理；百奥泰技术全梳理；凡恩世技术全梳理。

往期回顾（点击标题查看文章） 2023年抗体药物行业发展大盘点 单抗发展史，看这篇就够了！ 浅谈抗体的作用机制和优缺点 单抗怎么起名，看这篇！ “魔法子弹”ADC之结构与作用 7大亮点回顾2024全球ADC产业图景 在ADC药物研发中，靶点的选择是决定药物疗效和安全性的关键因素。理想的靶点通常在肿瘤细胞中特异性高表达，而在正常细胞中的表达水平较低，以减少对正常组织的损害。此外，靶点的选择还应考虑其在肿瘤发展中的作用，以及是否具有内吞性，这决定了ADC药物能否被肿瘤细胞有效内化并释放细胞毒性载荷。 目前，当前ADC药物研发的“明星靶点”包括HER2、TROP2、组织因子（TF）、Nectin-4、FRα、EGFR、BCMA、CD家族（CD33、CD30、CD22、CD79B、CD19）等。 表 全球ADC药物上市汇总 实体瘤ADC热门靶点介绍 用于治疗实体瘤的ADC热门靶点包括HER2、TROP2、组织因子（TF）、Nectin-4、FRα和EGFR。从ADC产品的靶点分布来看，HER2是ADC研发最热门的靶点，其次是TROP2。 01 HER2 HER2是一种185kda的跨膜糖蛋白，属于表皮生长因子受体家族的一员。人表皮生长因子受体家族（human epidermal growth factor receptor，HER）承担着信号传导，调节正常细胞的生长、存活、转化及凋亡的作用，HER家族包括4个成员，分别是HER1（EGFR/ErbB1 ）、HER2（ErbB2）、HER3（ErbB3）、HER4（ErbB4）。HER2/NEU基因的扩增是人类恶性肿瘤和转移的重要因素。 目前，市场上有三种靶向HER2的ADC药物，分别是T-DM1， DS-8201和RC48。 靶向HER2的ADC药物 1、T-DM1 T-DM1（kadcyla，Ado-trastuzumab emtansine，赫赛莱）是第一个获得FDA批准用于乳腺癌的ADCs药物，携带的单抗靶头是靶向HER2的单抗——曲妥珠单抗（赫赛汀），HER2广泛用于胃癌、乳腺癌细胞；化疗药物是微管蛋白抑制剂小分子抑制剂细胞毒素DM1（Mertansine，美坦新，美登素类），以不可水解的硫醚键为连接子进行连接。TDM1结合到HER2受体的第IV亚区，由受体介导的内化，随后在溶酶体降解，在细胞内释放含有DM1。DM1与微管蛋白的结合破坏细胞内的微管网络，导致细胞周期阻滞和细胞凋亡。 2、DS-8201 DS-8201（Enhertu，fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，优赫得），由第一三共和阿斯利康推出。DS-8201携带靶头仍然是曲妥珠单抗（赫赛汀），而细胞毒性药物则是喜树碱类药物，即拓扑异构酶1抑制剂Exatecan（依喜替康）衍生物，并以可水解的四肽连接子，采用半胱氨酸残基的定点偶联，载药量大。目前DS-8201已被NCCN指南列入HER2阳性晚期乳腺癌推荐治疗方案，并在全球不同地区获批上市7种适应症。 3、RC48 在国内，NMPA于2021年6月9日，附条件批准荣昌生物注射用RC48（Disitamab- MMAE，爱地希）上市。RC48没有采用曲妥珠单抗，而是采用自研的人源化维迪西妥单抗（disitamab vedotin）靶向HER2的胞外区，以可裂解的val-cit为连接子，连接了抑制微管蛋白剂单甲基澳瑞他汀E（Monomethyl Auristatin E, MMAE，海兔毒素衍生物），用于局部晚期或转移性胃癌/胃食管交界（GEJ）腺癌患者的三线治疗。 02 TROP-2 TROP-2（滋养层细胞表面抗原2）是一种在多种肿瘤组织中高表达的跨膜糖蛋白，其在肿瘤的发生、发展及转移中发挥重要作用，从而被认为是癌症靶向治疗的一个新型且有前途的分子靶点。 目前，已有多种TROP-2 ADC药物在临床研究中显示出显著的抗肿瘤效果。例如，戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan，SG）由人源化的抗 Trop-2 抗体（hRS7）与拓扑异构酶抑制剂（SN-38）结合而成，已获得美国FDA批准用于治疗三阴性乳腺癌（TNBC）的TROP-2 ADC药物。 03 HER3 相比于拥挤的HER2赛道，HER3由于受体本身结合力较低，不具备内在激酶活性，且没有合适的反映HER3激活与否的生物标志物，在研发中没有受到重视，但现在也有许多企业在跃跃欲试。 如第一三共开发的靶向HER3的ADC药物U3-1402，HER3-DXd（Patritumab Deruxtecan，U3-1402）是一种新型的HER3靶向ADC，其是将靶向HER3单克隆抗体patritumab与拓扑异构酶I抑制剂DXd结合构建。目前U3-1402已被美国FDA授予突破性疗法资格，用于接受过第三代EGFR靶向药和铂类化疗后疾病进展的转移性或局部晚期EGFR阳性非小细胞肺癌患者。 04 EGFR 在EGFR（HER1）的赛道上，Amgen公司的AMG595是人源化的抗EGFR-Ⅷ IgG1单克隆抗体与DM1偶联而成的ADCs，主要用于治疗恶性胶质瘤。但临床研究显示AMG595对一些EGFRvIII突变GBM患者有益，但作用有限。此外，艾伯维的ABT-414也在GBM三期临床中未达到主要终点。 国内EGFR的ADC药物如乐普生物的MRG003靶向EGFR，以MMAE为载荷，以可裂解连接子连接，用于治疗晚期实体肿如头颈癌、鼻咽癌和非小细胞肺癌的研究正在进行中。此外还有恒瑞医药（SHR-A1307）、荣昌生物（RC68）、百力司康（BB-1705 ）等多家生物技术公司布局靶向EGFR的ADCs。 05 TF（组织因子） TF（组织因子），也称为凝血活酶因子III 或CD142，是一种具有促凝血活性的跨膜糖蛋白，该抗原的内化特性非常适合开发TF靶向 ADC。首款用于宫颈癌治疗的ADC，由Seagen和Genmab公司合作开发的Tivdak® (tisotumab vedotin），于2021年取得加速批准在美国上市。它是首个批准用于宫颈癌的ADC，也是目前唯一一款靶向组织因子（TF）的上市ADC。 06 Nectin-4 Nectin-4是一种66kDa的 I 型跨膜蛋白，其主要作用是促进细胞间接触。它在多种肿瘤类型中过表达，而在正常成人组织中几乎不存在，因此也被视为ADC药物的理想靶点。目前，上市的Nectin-4 ADC药物是Padcev（Enfortumab Vedotin），由Seagen和安斯泰来联合开发。 07 FRα FRα（叶酸受体α）是一种膜结合的代谢叶酸受体，参与叶酸的细胞内转运。一旦与叶酸结合，受体-配体复合物就会通过非经典的内吞机制内化。FRα在卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、间皮瘤和肺癌中高表达，但在正常细胞中几乎不表达，这使得该受体非常适合 ADC 靶向。 目前，全球首款且唯一获批的FRα的ADC药物是ImmunoGen公司开发的Elahere（Mirvetuximab Soravtansine），它由抗FRα的人源化单克隆抗体与细胞毒性药物分子DM4通过二硫键偶联，属于靶向FRα的First-in-class ADC。Elahere的作用机制是与肿瘤细胞表面的FRα结合，并通过内吞效应进入到肿瘤细胞中，然后连接键断裂，释放抗微管药物DM4，继而杀伤肿瘤细胞。 08 Claudin18.2 Claudin 18.2是一种紧密连接蛋白家族成员，在多种肿瘤中高表达，目前Claudin 18.2作为极具前景的肿瘤靶向治疗靶点。例如，恒瑞医药开发的SHR-A1904是一款拥有知识产权的Claudin18.2靶向ADC药物，其有效载荷是拓扑异构酶抑制剂（TOPOi），通过与肿瘤细胞表面的靶抗原结合，使得药物被内吞进入细胞后释放小分子毒素杀伤肿瘤细胞。 2025年1月6日，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队在国际权威肿瘤学期刊《柳叶刀·肿瘤》（The Lancet Oncology）上公布了一项具有里程碑意义的临床研究：靶向Claudin 18.2的抗体偶联药物（CMG901）治疗晚期胃癌/胃食管结合部腺癌患者的I期临床试验结果。 作为全球首个针对Claudin 18.2靶点的抗体偶联药物临床研究报道，国内原研的CMG901在晚期胃癌/胃食管结合部腺癌患者中患者中展现的良好安全性与显著疗效，标志着中国在抗肿瘤新药研发领域取得了又一重大突破。 09 c-Met c-MET，亦称为MET或肝细胞生长因子受体（HGFR），是一种属于MET家族的受体酪氨酸激酶，在多种肿瘤中高表达。 在研c-Met ADC药物 艾伯维ABBV-399和ABBV-400 2024年9月，艾伯维宣布ABBV-399在美申报上市，用于治疗既往接受过治疗的c-Met蛋白过表达、表皮生长因子受体（EGFR）野生型晚期/转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。 阿斯利康AZD9592 荣昌生物RC108 再生元REGN5093- M114 恒瑞SHR-A1403 血液瘤ADC靶点介绍 对于血液肿瘤，免疫谱系特异性生物标志物如CD19、CD20、CD22、CD33、CD79B和BCMA在恶性血细胞上广泛且均匀地高水平表达，因此已被广泛探索为ADC开发的候选靶点。此外，获批ADC的靶抗原在结合后容易内化，这是有助于ADC疗效的重要特征。 01 CD19 CD19被认为是一种泛B细胞标志物，也是成熟B细胞表面多分子复合物的主要信号转导成分。CD19的表达在大多数B细胞恶性肿瘤中高度保守，此外，CD19具有快速内化动力学，不会脱落到循环中，使其成为理想的ADC靶抗原。 02 CD22 CD22是一种140kDa的跨膜糖蛋白，与CD33一样，是Siglec家族的成员，与该家族具有多种结构特征。主要区别在于CD22比CD33大得多，因为它具有多个Ig结构域和ITIM/ITIM样基序。CD22的表达仅限于B细胞，并且CD22在包括ALL在内的各种B细胞恶性肿瘤的大多数母细胞中表达水平升高。 CD22被CME内吞。天然样配体通过CD22的组成型快速内吞作用在细胞内积累。这些配体被分选以在溶酶体中降解，而CD22则被回收回细胞表面。此外，CD22配体诱导的内吞作用激活细胞内池，补充或增加细胞表面CD22的表达水平。因此，CD22对ADC具有良好的内吞特性。 03 CD33 CD33是一种67kda的跨膜糖蛋白受体，是唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素（SIGLEC）家族的成员，该家族通常在正常髓系细胞上表达，并且是Gemtuzumab ozogamicin的靶标，因为它优先在AML细胞上过表达。CD33的免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）调节CD33内吞作用，可通过网格蛋白介导的内吞作用（CME）激活。在内吞作用方面，AML细胞中CD33的表达水平与其内吞速率之间没有相关性。CD33是一种缓慢内化的抗原，CD33交联不能改善内吞作用。对GO无反应的AML患者可能与CD33受体摄入功能不佳有关。 04 CD79b CD79b仅在未成熟和成熟B细胞中表达，在恶性肿瘤中≥80%的B细胞中过表达。CD79a和CD79b是两种非共价结合的跨膜蛋白，介导信号传导和内吞作用。对于后者，CD79a-CD79b异二聚体是控制BCR内吞作用的支架。BCR的内吞作用主要由CME完成，并由AP-2介导。有趣的是，CD79a直接与AP-2的μ亚基相互作用，进而激活CD79b并导致整个BCR复合物的内吞作用。 此外，对于ADC，CD79a可以内化为单体，但CD79b不能。如果CD79b的近端膜酪氨酸（Y195）发生突变，则AP-2与CD79a的结合被阻断，内吞作用也被阻断。在18%的活化B细胞样DLBCL标本中，Y195发生突变。总之，有证据表明CD79b的内吞作用取决于整个BCR复合物的内化，而不是作为单体。 05 BCMA BCMA或CD269，也称为TNFR超家族成员17，转导诱导B细胞存活和增殖的信号。BCMA的分子量仅为20.2kDa，其配体结合的细胞外区域具有“扶手椅”构象，由六个CRDS组成。除多发性骨髓瘤外，BCMA还在许多血液系统恶性肿瘤中表达，例如霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。 靶点研发的挑战与机遇 尽管上述靶点已成为ADC药物研发的热点，但仍面临诸多挑战，如靶点的同质化竞争、耐药性问题、以及对正常组织的潜在毒性。同时，这些挑战也带来了新的机遇，如开发新的靶点、探索联合用药策略、以及利用新技术提高ADC药物的特异性和疗效。 同质化竞争：随着多个药企聚焦于相同靶点，市场竞争日益激烈，这要求研发者探索新的靶点或开发差异化的产品。 耐药性问题：肿瘤可能对ADC药物产生耐药性，因此需要研究新的有效载荷和连接子技术，以克服耐药性。 对正常组织的潜在毒性：尽管ADC药物旨在减少对正常组织的损害，但某些靶点在正常组织中的表达可能导致不良反应，需要进一步优化药物设计以降低毒性。 小结 ADC药物研发的热门靶点不仅为癌症治疗开辟了新的方向，也推动了药物研发技术的革新与进步。尽管耐药性和市场竞争是挑战，但通过联合用药、适应症拓展等策略，ADC药物的潜力正在被不断挖掘！ 参考来源：1、收藏！实体瘤和血液肿瘤的热门ADC靶点总结https://mp.weixin.qq.com/s/TyWFhawME7rngqavLwhC4w2、ADC药物研发的热点靶点与未来趋势https://mp.weixin.qq.com/s/s4ychEG-SoJy3s2Ce5Vqcw3、靶向HER家族的ADCs药物概览https://mp.weixin.qq.com/s/FgWfzopNgYX3FTYqfNHM4Q END 整理及编辑：芝麻核桃 声明：本文仅代表作者个人观点，不代表任何组织及本公众号立场，如有不当之处，敬请指正。如需转载，请注明作者及来源：蒲公英Biopharma。 皮尔法伯集团创立于1962年，总部位于法国西南部，拥有世界第二大护肤品及化妆品实验室，也是全法第二大私营制药集团。集团业务涵盖处方药、医学护肤品及公共健康三个领域。 皮尔法伯制药作为集团重点业务板块之一，聚焦肿瘤，罕见病和皮肤科三大领域的研发和对外合作。集团在肿瘤学领域拥有40年的创新、开发、制造和商业化经验。集团每年约80%的研发支出用于肿瘤学，目前的肿瘤学商业产品组合涵盖结直肠癌、乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、血液学疾病和癌前皮肤病。

关注小药说药，一起成长！ 前言 人类表皮生长因子受体（HER）家族的成员，包括HER1（EGFR）、HER2、HER3和HER4，在调节细胞增殖、存活、分化和迁移方面发挥了核心作用。EGFR家族的过表达被认为是和多种肿瘤类型相关的最常见的细胞失调之一。 抗体偶联药物（ADC）是一类新的、有前途的抗癌治疗药物，它将抗体的癌症特异性与化疗药物的细胞毒性结合起来。美国食品和药物管理局（FDA）分别于2013年和2019年批准了两种HER2导向的ADC，即trastuzumane-emtansine（T-DM1）和trastuzumab-deruxtecan（DS-8201a），用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌。 2021，中国国家医药产品管理局（NMPA）批准了第三种HER2导向的ADC，即disitamab vedotin（RC48），用于局部晚期或转移性胃或胃食管交界癌。目前，有多个针对HER家族受体（EGFR、HER2或HER3）的ADC正在进行临床试验。这些药物的成功改变了HER阳性癌症的治疗，并为ADC发展领域注入了新的活力。 针对HER的靶向药物 由于HER家族在致癌过程中的关键作用，在过去二十年中开发了两种主要的靶向疗法来阻断HER驱动的通路，其中包括抑制细胞内结构域酪氨酸激酶活性的小分子化合物，以及针对受体细胞外结构域（ECD）的单克隆抗体。 八种酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已被批准用于临床，它们与HER家族的激酶结构域紧密结合。HER家族的第一代TKI包括厄洛替尼、吉非替尼和拉帕替尼。厄洛替尼和吉非替尼选择性结合EGFR的ATP结合位点，是迄今为止仅有的两种单一靶点TKI，而拉帕替尼是第一种被批准用于乳腺癌的TKI，对EGFR和HER2表现出同等的活性。下一代TKI包括阿法替尼、达科替尼和奈拉替尼是不可逆的pan-HER2抑制剂（EGFR、HER2和HER4），阿法替尼和达科替尼被批准用于非小细胞肺癌（NSCLC），而奈拉替尼被批准用于乳腺癌。在上述六种TKI中，厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼目前仍是非小细胞肺癌的一线治疗药物。最后，奥西米替尼是第三代EGFR TKI，对具有EGFR激活突变和EGFR T790M突变的NSCLC患者具有显著疗效。 与TKIs不同，单克隆抗体与受体的细胞外结构域结合，从而阻止受体与配体结合或其二聚化。迄今为止，多个针对HER受体的单克隆抗体已被批准用于临床。目前市场上有两种HER2靶向单抗，包括曲妥珠单抗（Herceptin®）和帕妥珠单抗（Perjeta®）。曲妥珠单抗于1998年首次获得批准，已广泛用于治疗HER2阳性乳腺癌和胃癌，而帕妥珠单抗于2012年获得批准，自2012年以来一直用于治疗HER2阳性乳腺癌。 用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双重阻断HER2已成为转移性乳腺癌患者的一线治疗方法。迄今为止，已有五种EGFR靶向单克隆抗体被批准用于临床，即cetuximab（Erbitux®）、panitumumab（Vectibix®）、nimotuzumab（BIOMAB-EGFR®）、necitumumab（Portrazza®）和amivantamab（Rybrevant®）。Cetuximab和panitumumab均被批准用于转移性结直肠癌（CRC），而cetuximab也被批准用于治疗KARS野生型CRC和晚期鳞状细胞癌。Nimotuzumab被批准用于治疗头颈部鳞状细胞癌，Necitumumab被批准用于治疗难治性转移性鳞状非小细胞肺癌。与上述抗EGFR单抗不同，amivantamab是一种双特异性抗体，可同时结合EGFR和MET的细胞外结构域，最近已被批准用于治疗具有EGFR外显子20插入突变的晚期或转移性NSCLC成年患者。 靶向EGFR的ADC EGFR在多种肿瘤类型中扩增或过表达，已被证实为重要的肿瘤靶点。然而，目前还没有靶向EGFR的ADC被批准用于癌症的治疗。目前，有三种针对EGFR的ADC正在进行临床研究，包括depatuxizumabmafodotin（ABT-414）、MRG003和M1231。ABT-414是迄今为止最领先的EGFR靶向ADC，已进入III期临床试验。  Depatuxizumab-Mafodotin（ABT-414） ABT-414由一种EGFR特异性人源化抗体（ABT-806）、一种不可切割的马来酰亚胺己基（mc）连接子和一甲基金司他丁F（MMAF）组成，与每个单克隆抗体结合的MMAF的平均数量约为4个。ABT-806与EGFR富含半胱氨酸的结构域（CR1）中的一个隐蔽表位结合，与其他EGFR靶向抗体相比，ABT-806在正常组织中与EGFR的结合活性最低，ABT-414保留了ABT-806的优良结合和功能特性。 在一项I期临床试验（NCT01800695）中，探索了ABT-414作为单一疗法或与替莫唑胺联合治疗胶质母细胞瘤患者的安全性、药代动力学和抗肿瘤疗效。ABT-414在I期试验中证明了可管理的安全性和可接受的药代动力学特征。然而，在二期临床研究（NCT02343406）中未达到总生存率的主要终点。目前，一项II/III期研究（NCT02573324）正在对新诊断的具有EGFR扩增的胶质母细胞瘤的参与者进行研究。然而，由于缺乏生存益处，该试验自2019年终止。 MRG003 MRG003由一种全人源EGFR特异性IgG1抗体、一种蛋白酶可切割缬氨酸瓜氨酸（vc）连接子和一甲基auristatin E（MMAE）组成。MRG003已经进行了I期临床试验（CTR20180310，NCT04868344），以评估MRG003作为单一药物治疗复发或难治性实体瘤患者的安全性、药代动力学和疗效。令人鼓舞的是，MRG003显示出可接受的安全性和潜在的抗肿瘤活性。目前，针对复发或转移性鼻咽癌、头颈部鳞状细胞癌、晚期转移性胆道癌和晚期非小细胞肺癌患者的MRG003（NCT05126719、NCT04868162、NCT04838964和NCT04838548）的多项II期研究正在进行中。 M1231 M1231是一种探索性ADC，半星霉素相关有效载荷与同时针对MUC1和EGFR的双特异性抗体结合。半星霉素是一种三肽，通过与微管蛋白结合发挥其细胞毒性，从而破坏正常的微管动力学。M1231的详细结构信息和临床前数据尚未公布。目前正在进行I期临床研究（NCT04695847），作为转移性实体瘤、食管癌和NSCLC患者的单一疗法。 靶向HER2的ADC HER2是HER家族癌症治疗的另一个重要靶标。到目前为止，市场上已经有三种HER2靶向ADC，T-DM1（Kadcyla）是第一个被FDA批准用于治疗晚期HER2+乳腺癌的Her2靶向ADC药物，同时也被批准用于新辅助治疗后残存病灶的早期高危患者。2019年，T-DXd（DS-8201；ENHERTU) 成为第二个获批的新型Her2靶向ADC药物，它在治疗难治性Her2+转移性乳腺癌患者中显示出显著的抗肿瘤活性。另外，2021年荣昌生物的RC48在中国获准上市，用于治疗至少接受过2种系统化疗的Her2过表达局部晚期或转移性胃癌患者。 目前，许多下一代HER2靶向ADC目前正在临床试验中进行研究。这些新型药物采用不同的有效载荷和连接技术进行设计，以进一步提高其疗效和耐受性。这些研究展现了治疗HER2阳性实体瘤患者的未来发展方向。                 此外，有七个Her2靶向的ADC被宣布终止临床试验。 这些数据显示，靶向Her2的 ADC的临床失败率相对较低（23.3%），表明Her2是ADC非常理想的靶点。 Trastuzumab duocarmazine Trastuzumab duocarmazine（SYD985）是一种HER2靶向 ADC，由曲妥珠单抗的主体与可切割连接子以及杜卡霉素有效载荷偶联而成。有效载荷是膜可渗透的，因此无论HER2表达如何，都有可能进入邻近细胞。该ADC的1期研究显示，在HER2阳性和HER2低表达乳腺癌中具有可接受的毒性和抗肿瘤活性。在这项针对HER2阳性MBC患者的扩展研究中，33%的患者（16/48）获得了客观响应。 这些结果构成了III期TULIP试验（NCT03262935）的基础，纳入了经T-DM1治疗的HER2阳性MBC患者，主要终点为评估PFS，结果尚未报告。SYD985目前也正在与紫杉醇（NCT04602117）和niraparib（NCT04235101）联合进行研究。SYD985与阿霉素和环磷酰胺的联合应用也正在I-SPY试验（NCT01042379）中进行研究，这是一项大型适应性新辅助试验，旨在评估不同生物制剂联合化疗的病理完全应答（pCR）率。 A166 A166由曲妥珠单抗与duostatin-5（一种auristatin衍生物）偶联而成。2020年，对27名可评估患者进行的I期试验（NCT03602079）结果显示DCR为59%，在3.6mg/kg和4.8mg/kg的剂量水平下，7名患者（26%）观察到PR。该研究正在进行中。 XMT-1522 XMT-1522是由HT-19抗体骨架构成的ADC，HT-19是一种人IgG1抗HER2单克隆抗体，与HER2的结构域IV结合，形成一个不同于曲妥珠单抗结合位点的表位，有效载荷为auristatin衍生物（AF-HPA）。临床前数据显示XMT-1522对HER2阳性的BC和胃癌细胞系以及对T-DM1耐药的异种移植模型有效。一项I期研究（NCT02952729）的初步结果显示，在剂量为16和21.3mg/m2组中，总体DCR为83%（5/6），有1例 PR，在剂量低于16 mg/m2的患者中，DCR为25%（3/12）。 ALT-P7（HM2/MMAE） ALT-P7是一种新型的HER2靶向ADC，由曲妥珠单抗变体与MMAE偶联而成。首次人体研究的结果显示，在可测量的患者中，DCR为77.3%（17/22），有2例PR。在经过中位既往治疗为6的患者中，中位PFS为6.2个月，目前，第二阶段的研究正在计划中。 ARX788 ARX788是一种位点特异性ADC，由抗HER2抗体与一种高效微管蛋白抑制剂AS269偶联而成，使用一种独特的非天然氨基酸偶联技术和不可切割的连接子。第一阶段试验的结果显示在HER2阳性BC中具有抗肿瘤活性，在48名可评估患者中，1.3mg/kg剂量组的ORR为56%，剂量为1.5mg/kg时ORR提高到63%。因此FDA于2021年1月授予了快速通道认定。目前ARX788正在对HER2阳性实体瘤患者进行一项两部分的1期剂量递增试验（NCT03255070）。 PF-06804103 PF-06804103由曲妥珠单抗衍生抗体通过可切割连接子与AUR-06380101（一种新型有效的auristatin衍生物）偶联而成。PF-06804103在低HER2表达的乳腺、胃和肺肿瘤模型中显示出有效性。剂量递增1期研究（NCT03284723）的初步结果显示，在≥3.mg/kg的剂量下，ORR为52.4%（11/21）。所有患者均曾接受过HER2靶向治疗，既往治疗中位数为6。 MRG002和ZW49 MRG002和ZW49是两种ADC，它们都使用auristatin作为有效载荷与不同的HER2单克隆抗体偶联，前者使用人源化抗HER2 IgG1单克隆抗体，后者使用ZW25，一种分别识别trastuzumab和pertuzumab结合位点的抗HER2双特异性抗体。目前两种ADC正在进行第一阶段临床试验（CTR20181778、NCT04492488、NCT04742153、NCT03821233）。 BDC-1001 BDC-1001由曲妥珠单抗的生物类似物与TLR 7/8激动剂通过不可切割的连接子偶联而成。BDC-1001能够激活抗原呈递细胞，同时保留抗体介导的效应器功能，如ADCC。临床前数据显示BDC-1001在异种移植模型中诱导有效的免疫介导的抗肿瘤作用，并且首次在人类研究中证明了其安全性。BDC-1001单独或与抗PD1联合使用的疗效结果仍在等待中（NCT04278144）。 最后，一种新型设计的基于pertuzumab的ADC在酸性内体pH下对HER2亲和力变低，这样的设计在HER2低表达异种移植模型中显示出溶酶体输送和细胞毒性增加，预计将进入进一步的临床试验。 靶向HER3的ADC HER3在多种癌症类型中过表达，并被认为可预测不良预后。尽管缺乏显著的激酶活性，但HER3通过HER3同源二聚化或HER2/HER3异源二聚化发挥其功能，从而激活下行信号通路以促进细胞存活和增殖。重要的是，HER3信号已被证明与抗EGFR/HER2疗法的耐药机制有关，并且正在成为EGFR突变NSCLC的一个有希望的治疗靶点。Patritumab deruxtecan（U3-1402）是目前唯一一个正在进行临床研究的ADC。 U3-1402由抗HER3单克隆抗体（Patritumab）、可切割的GGFG连接体和拓扑异构酶I抑制剂Dxd组成。U3-1402的DAR为8，U3-1402在其他人类HER家族受体（包括EGFR、HER2和HER4）中显示出较高的HER3特异性结合亲和力，并且在患者来源的异种移植模型中也显示出强大的抗肿瘤活性，具有可接受的安全性。目前，针对HER3阳性转移性乳腺癌的U3-1402 I/II期研究（NCT02980341）正在进行中。该试验的早期报告表明，U3-1402具有良好的抗肿瘤活性，且具有可耐受的安全性。同时，U3-1402正在进行一项I期临床研究（NCT03260491），以探索在转移性或不可切除的非小细胞肺癌中的疗效和安全性。 ADC开发的挑战和展望 作为发展最快的抗癌药物之一，ADCs目前面临三大挑战： 1）如何提高癌细胞对ADCs的摄取一直是ADCs发展的主要挑战。目前，ADC依赖于癌细胞表面高水平的靶抗原表达，以确保有效的内吞作用释放细胞毒性有效载荷。研究表明，HER2靶向ADC的有效细胞杀伤通常与细胞表面的HER2表达水平相关，通常需要相当高的表面HER2表达水平。靶抗原在肿瘤表面的表达水平显著限制了现有ADC的治疗效果。因此，提高ADC对癌细胞的摄取量有可能满足更多市场需求，尤其是对于抗原表达水平较低的患者。 2）系统毒性仍然是导致ADC临床试验失败的主要因素之一。毒性效应与多种因素有关，包括抗体、有效载荷药物、连接子和靶抗原。 3）对ADC治疗的新抵抗是另一个需要克服的障碍。研究表明，ADC的无效内化和溶酶体运输或降解可能是T-DM1耐药性的主要机制。此外，与抗体相关的耐药机制也可能导致T-DM1耐药，包括HER2表达减少、HER2截短形式的表达或ERBB2基因突变。 为了克服上述挑战，ADC的未来发展方向可能包括： 1）可以探索重组抗体方法，以改善ADC的癌细胞输送和溶酶体运输。如双特异性抗体和结合细胞穿透肽的抗体，以改善ADC的癌症靶向性和溶酶体递送。 2）对ADC设计的改进需求仍然很大。在下一代ADC中，有必要开发新的有效载荷平台、连接子技术和偶联策略，以最大限度地提高治疗效果并将ADC的毒性降至最低。 3）临床和转化方法也将在改善ADC治疗窗口方面发挥关键作用。联合疗法被认为具有提高药物疗效和降低ADC耐药性的能力。此外，优化患者选择和监测反应信号的临床生物标记物也可以提高ADC的治疗指数。 小结 HER靶向ADC正在成为HER阳性癌症患者非常有希望的治疗方法，三种抗HER2 ADC（T-DM1、DS-8201a和RC48）被批准用于HER2阳性癌症，11种HER靶向ADC目前正在临床试验中。 创新的分子结构，结合抗原特异性和强大的细胞毒性作用，赋予ADC治疗独特的药效学和药代动力学特性。下一代ADC对HER2低分化肿瘤的疗效有可能改变HER靶向治疗的历史模式。随着T-DM1、T-DXd和RC48的成功，目前有大量具有良好活性的新型HER 靶向ADC正在研究中，这些药物将为HER+癌症的治疗带来新的希望。 参考文献： 1.Antibody-Drug Conjugates Targeting theHuman Epidermal Growth Factor Receptor Family in Cancers. Front Mol Biosci. 2022;9: 847835. 2. Implementing antibody-drugconjugates (ADCs) in HER2-positive breast cancer: state of the art and futuredirections. Breast Cancer Res. 2021; 23: 84. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！ 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。