更新于：2024-05-01

DEFA5

defensin alpha 5

更新于：2024-05-01

基本信息

别名

DEF5、DEFA5、defensin alpha 5

+ [8]

简介

Host-defense peptide that maintains sterility in the urogenital system (PubMed:12021776, PubMed:12660734, PubMed:15616305, PubMed:22359618, PubMed:25354318, PubMed:30808760, PubMed:19589339, PubMed:22573326, PubMed:25782105). Has antimicrobial activity against a wide range of bacteria, including Gram-negative E.coli, P.aeruginosa and S.typhimurium, and Gram-positive E.aerogenes, S.aureus, B.cereus, E.faecium and L.monocytogenes (PubMed:12021776, PubMed:15616305, PubMed:22359618, PubMed:25354318, PubMed:30808760, PubMed:19589339, PubMed:22573326). Confers resistance to intestinal infection by S.typhimurium (PubMed:12660734). Exhibits antimicrobial activity against enteric commensal bacteria such as B.adolescentis, L.acidophilus, B.breve, L.fermentum, B.longum and S.thermophilus (PubMed:25354318). Binds to bacterial membranes and causes membrane disintegration (PubMed:25782105). Induces the secretion of the chemokine IL-8 by intestinal epithelial cells (PubMed:19589339). Binds to B.antracis lef/lethal factor, a major virulence factor from B.anthracis, and neutralizes its enzymatic activity (PubMed:22573326). (Microbial infection) Acts as a target for S.flexneri infection by binding to the bacterium, possibly via bacterial surface proteins, and thereby augmenting infectivity via enhanced bacterial adhesion and invasion of epithelial cells and tissues.

关联

项与 DEFA5 相关的药物

NZ9000SHD-5

靶点

DEFA5

作用机制

DEFA5刺激剂

在研机构

南方医科大学

原研机构

南方医科大学

在研适应症

溃疡性结肠炎

非在研适应症-

最高研发阶段临床前

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

100 项与 DEFA5 相关的临床结果

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864

项与 DEFA5 相关的文献（医药）

2024-02-08·Hepatology international

FXR-FGF19 signaling in the gut-liver axis is dysregulated in patients with cirrhosis and correlates with impaired intestinal defence.

Article

作者: Benedikt Simbrunner ; Benedikt S Hofer ; Philipp Schwabl ; Kerstin Zinober ; Oleksandr Petrenko ; Claudia Fuchs ; Georg Semmler ; Rodrig Marculescu ; Mattias Mandorfer ; Christian Datz ; Michael Trauner ; Thomas Reiberger

BACKGROUND AND AIMS:

Experimental studies linked dysfunctional Farnesoid X receptor (FXR)-fibroblast growth factor 19 (FGF19) signaling to liver disease. This study investigated key intersections of the FXR-FGF19 pathway along the gut-liver axis and their link to disease severity in patients with cirrhosis.

METHODS:

Patients with cirrhosis undergoing hepatic venous pressure gradient measurement (cohort-I n = 107, including n = 53 with concomitant liver biopsy; n = 5 healthy controls) or colonoscopy with ileum biopsy (cohort-II n = 37; n = 6 controls) were included. Hepatic and intestinal gene expression reflecting FXR activation and intestinal barrier integrity was assessed. Systemic bile acid (BA) and FGF19 levels were measured.

RESULTS:

Systemic BA and FGF19 levels correlated significantly (r = 0.461; p < 0.001) and increased with cirrhosis severity. Hepatic SHP expression decreased in patients with cirrhosis (vs. controls; p < 0.001), indicating reduced FXR activation in the liver. Systemic FGF19 (r = -0.512, p < 0.001) and BA (r = -0.487, p < 0.001) levels correlated negatively with hepatic CYP7A1, but not SHP or CYP8B1 expression, suggesting impaired feedback signaling in the liver. In the ileum, expression of FXR, SHP and FGF19 decreased in patients with cirrhosis, and interestingly, intestinal FGF19 expression was not linked to systemic FGF19 levels. Intestinal zonula occludens-1, occludin, and alpha-5-defensin expression in the ileum correlated with SHP and decreased in patients with decompensated cirrhosis as compared to controls.

CONCLUSIONS:

FXR-FGF19 signaling is dysregulated at essential molecular intersections along the gut-liver axis in patients with cirrhosis. Decreased FXR activation in the ileum mucosa was linked to reduced expression of intestinal barrier proteins. These human data call for further mechanistic research on interventions targeting the FXR-FGF19 pathway in patients with cirrhosis.

CLINICAL TRIAL NUMBER:

NCT03267615.

2024-02-07·Archives of medical research

Human Intestinal Defensin 5 Ameliorates the Sensitization of Colonic Cancer Cells to 5-Fluorouracil.

Article

作者: Anshul Panjeta ; Khushpreet Kaur ; Rinkle Sharma ; Indu Verma ; Simran Preet

BACKGROUND AND AIM:

The increasing dilemma of multidrug-resistant cancer cells in response to currently available chemotherapeutic drugs and their associated side effect(s), calls for the investigation of alternative anticancer advances and molecules. Therefore, the present study aimed to elucidate the combinatorial potential against colon cancer of human defensin 5 in combination with 5-fluorouracil (5-FU), and against 5-FU resistant colon tumor cells.

METHODS:

The in vivo combinatorial potential of HD-5 with 5-FU was elucidated in terms of tumor morphometrics, apoptosis assay, surface morphology histology of the colon(s), and transcriptional alterations. Changes in membrane dynamics with mucin expression were evaluated by fluorescence microscopy and histochemistry. The in vitro activity of the peptide/drug conjunction was explored by phase contrast microscopy, MTT, LDH assay, and AO/EtBr staining. Chemoresistance to 5-FU was determined by phase contrast microscopy, MTT assay, annexin V-FITC/PI flow cytometry, and MDR-1, Bak, and Bax expression.

RESULTS:

In vivo decreases in tumor parameters, with a marked increase in apoptosis and neutrophil infiltrations indicated restoration of normal architecture with improved mucin content in the treated colons. This happened with substantial changes in key molecular markers of the intrinsic apoptotic cascade. Membrane dynamics revealed that peptides and chemotherapeutic drugs could bind to cancerous cells by taking advantage of altered levels of membrane fluidity.

CONCLUSION:

Peptide treatment of drug-resistant Caco-2 cells promotes enhanced 5-FU uptake, in contrast to when cells were treated with 5-FU alone. Hence, HD-5 as an adjunct to 5-FU, exhibited strong cancer cell killing even against 5-FU-resistant tumorigenic cells.

2024-02-06·Diseases of the colon and rectum

Innate Immunity Activation in Newly Diagnosed Ileocolonic Crohn's Disease: A Cohort Study.

Article

作者: Imerio Angriman ; Giovanni Bordignon ; Andromachi Kotsafti ; Claudia Mescoli ; Melania Scarpa ; Cesare Ruffolo ; Matteo Fassan ; Angelo Paolo Dei Tos ; Renata D'Incà ; Edoardo Savarino ; Fabiana Zingone ; Salvatore Pucciarelli ; Romeo Bardini ; Ignazio Castagliuolo ; Marco Scarpa

BACKGROUND:

Recent studies showed that early surgery for Crohn's disease leads to a lower recurrence rate. However, the underlying mechanism is unknown.

OBJECTIVE:

The study aims to analyze the innate immunity microenvironment in ileal mucosa according to Crohn's disease duration.

DESIGN:

A prospective cohort study.

SETTINGS:

Tertiary referral center for IBD surgery.

PATIENTS:

A total of 88 consecutive Crohn's disease patients undergoing ileocolonic resection were prospectively enrolled. Mucosal samples were obtained from both healthy and inflamed ileum. Data from a public dataset were analyzed as an external validation cohort.

MAIN OUTCOME MEASURES:

Neutrophil infiltration was evaluated at histology and macrophage subpopulation at immunohistochemistry. Expression of TLR2, TLR4, TLR5, DEFB1, DEFB4A, DEFB103, DEFA5 and DEFA6 was quantified by Real-Time qPCR. Concentrations of BDNF, CCL11, ICAM1, IL1A, IL1B, IL1RN, IL12 p40, IL12 p70, IL15, IL17A, IL23A, MMP3, CCL3, KITLG, VEGFA were determined with immunometric assay.

RESULTS:

Neutrophil infiltration is inversely correlated with disease duration. DEFB4A mRNA expression tended to be higher in late-stage Crohn's disease (p = 0.07). A higher number of macrophages expressed CD163 at low intensity in the late stage (p = 0.04). The concentration of IL15 (p = 0.02) and IL23A (p = 0.05) was higher in healthy ileal mucosa of early-stage patients. In the external cohort, expression of DEFB1 (p = 0.03) and DEFB4A (p = 0.01), IL2 (p = 0.04), and IL3 (p = 0.03) increased in late-stage patients.

LIMITATIONS:

A relatively small number of patients, especially in the newly diagnosed group.

CONCLUSIONS:

In newly diagnosed Crohn's disease, high levels of IL-15 and IL-23 in healthy mucosa suggest that innate immunity is the starter of acute inflammation. Moreover, M2 macrophages increase in healthy mucosa of late-stage Crohn's disease patients suggesting that reparative and profibrotic processes are predominant in the long term and in this phase, anti-inflammatory therapy may be less efficient. See Video Abstract.

项与 DEFA5 相关的新闻（医药）

2023-12-16

·今日头条

肠道细胞知多少？多文聚焦小细胞中的大学问

12月16日的《热心肠日报》，我们解读了 10 篇文献，关注：肠干细胞，组织再生，潘氏细胞，防御素，类器官，宿主-微生物互作，生物材料，组织工程。国内团队：果蝇羽化肌分泌皮质激素，引发肠干细胞不对称分裂 Developmental Cell——[11.8] ① 利用果蝇蛹期肠道为研究模型，探索启动肠道干细胞由对称分裂转向不对称分裂的信号；② 在蛹期肠道干细胞中进行全基因组RNAi筛选，发现蜕皮激素存在情况下EcR和Usp会促进E93表达而抑制Br表达，导致不对称分裂；③ 蛹蜕皮激素主要来源不是胸腺，是背侧内斜肌（DIOM），遗传和体外培养实验也证明DIOM在蛹期会产生蜕皮激素脉冲；④ 基因分析表明，抑制mTOR后DIOM无法重塑导致蜕皮激素脉冲消失，激活mTOR后DIOM重塑时间提前，脉冲产生时间提前。【主编评语】干细胞通过对称分裂扩增干细胞数目，通过不对称分裂产生终末分化的子代细胞。近日，华中科技大学同济医学院郭峥及团队在Developmental Cell发表最新研究，通过系列遗传和体外培养试验结合全基因组方法，发现果蝇负责执行出蛹的腹部背侧内斜肌会通过释放蜕皮激素来精确控制蛹期肠道干细胞由对称分裂到不对称分裂的发生及其时间，解决了百年来完全变态昆虫在蛹期的蜕皮激素信号来源问题，值得关注。（@九卿臣）【原文信息】 Eclosion muscles secrete ecdysteroids to initiate asymmetric intestinal stem cell division in Drosophila 2023-12-13, doi: 10.1016/j.devcel.2023.11.016 Cell子刊：果蝇肠干细胞如何丧失杂合性 Cell Reports——[8.8] ① 利用果蝇肠道模型研究成体干细胞中自发产生杂合性丧失（LOH）的潜在分子机制和驱动因素；② 老化的肠干细胞 (ISC) 会发生自发LOH，且随着年龄增长而增加；③ 致病性肠道细菌软腐欧文氏菌Ecc15而非嗜虫假单胞菌感染会促进DNA损伤并增加LOH；④ 全基因组测序揭示LOH主要是通过有丝分裂重组产生的；⑤ 分子特征和遗传证据表明LOH并非断裂诱导复制机制，而是通过基于双霍利迪连接体的修复进行交叉。【主编评语】杂合性丧失（LOH）发生在正常人体组织中且在病理遗传状况和癌症中普遍存在，其中单细胞酵母细胞中促进LOH的DNA修复机制已知晓，而多细胞生物体组织中的主要途径和环境触发因素尚不清楚。近日，发表在Cell Reports上的这篇文章，揭示了果蝇肠干细胞中LOH的分子基础和环境驱动因素。（@圆圈儿）【原文信息】 Molecular underpinnings and environmental drivers of loss of heterozygosity in Drosophila intestinal stem cells 2023-11-29, doi: 10.1016/j.celrep.2023.113485 Science子刊：部分重编程诱导肠道再生的分子机制 Science Advances——[13.6] ① 通过体内表达OSKM（Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc）强制部分重编程，从而诱导肠上皮细胞去分化；② OSKM诱导的强制去分化具有类似肠道再生分子特征，如从稳态细胞向损伤反应性细胞类型的转变；③ 损伤反应样细胞具有再生干细胞和萎缩诱导的绒毛上皮细胞基因特征，并积极协助损伤后的组织再生；④ 与前列腺素内过氧化物合酶2（Ptgs2）诱导的正常肠道再生不同，OSKM通过上皮Ptgs1表达促进前列腺素E2的自主产生。【主编评语】损伤后的组织再生涉及体细胞的去分化，是一种自然的适应性重编程，导致具有胎儿样特征的损伤反应细胞出现，然而目前缺乏各种组织中部分重编程的再生效应分子机制。近日，发表在Science Advances上的这篇文章，发现Ptgs1介导的上皮前列腺素产生是体内部分重编程的关键，直接使肠上皮细胞采用胎儿特征而不涉及任何间充质辅助。（@圆圈儿）【原文信息】 Partial in vivo reprogramming enables injury-free intestinal regeneration via autonomous Ptgs1 induction 2023-11-24, doi: 10.1126/sciadv.adi8454 Science子刊：经典与非经典Wnt信号如何协调控制肠潘氏细胞分化？ Science Advances——[13.6] ① 鉴定发现Dishevelled相关形态发生激活剂1（Daam1）及其旁系同源物Daam2通过其N端结构域与Wnt抑制剂RNF43相互作用；② Daam1/2双敲除通过抑制RNF43依赖性的Wnt受体Frizzled内吞降解，从而激活经典Wnt信号传导；③ Daam1/2双敲除破坏非经典Wnt（Wnt/PCP）信号传导并增强经典Wnt信号传导，并进一步损害潘氏细胞分化；④ Daam1/2不对称地调节经典和非经典Wnt信号传导。【主编评语】潘氏细胞是构成肠道微环境的主要元素，可以提供各种生长因子如Wnt3来协调肠道干细胞稳态，不同的Wnt配体可以选择性地激活β-连环蛋白依赖（经典）或非依赖（非经典）信号传导，然而目前尚不清楚非经典Wnt信号传导如何影响肠上皮稳态和分化以及经典与非经典Wnt信号传导如何协调。近日，发表在Science Advances上的这篇文章，发现Daam1/2是协调经典和非经典Wnt信号传导的中心分子，对于潘氏细胞分化至关重要。（@圆圈儿）【原文信息】 Intestinal Paneth cell differentiation relies on asymmetric regulation of Wnt signaling by Daam1/2 2023-11-24, doi: 10.1126/sciadv.adh9673 Nature子刊：潘氏细胞化生的诱导机制 Nature Communications——[16.6] ① 研究由诱导型bcr-abl癌基因驱动的慢性粒细胞白血病（CML）小鼠模型中潘氏细胞化生（PCM）的进展；② 机制上，CML在胃肠道内诱导促炎状态，从而导致肠上皮细胞诱导IL-33产生；③ IL-33与受体ST2结合导致2型先天淋巴细胞（ILC2）激活产生IL-9，并驱动结肠PCM和小肠组织重塑（其特征是杯状和簇细胞增生以及粘膜肥大细胞扩张）；④ 肠炎触发ILC2/IL-9回路，诱导PCM并调节胃肠道中特化上皮细胞发育。【主编评语】潘氏细胞化生（PCM）通常出现在已有的胃肠道疾病中，然而诱导化生的机制途径以及PCM是否仅由胃肠道固有疾病引发尚不清楚。近日，发表在Nature Communications上的这篇文章，证明肠外疾病可触发ILC2/IL-9免疫回路，从而诱导PCM并调节胃肠道上皮细胞的命运决定。（@圆圈儿）【原文信息】 Interleukin-9 production by type 2 innate lymphoid cells induces Paneth cell metaplasia and small intestinal remodeling 2023-12-02, doi: 10.1038/s41467-023-43248-5 FOXO抑制剂或可增强潘氏细胞功能 PNAS——[11.1] ① 潘氏细胞可产生大量的α-防御素和其他抗菌素介导了人小肠中关键的宿主-微生物相互作用；② 这些抗菌素在人小肠类器官（enteroids）中的表达谱与在其来源的配对组织中的表达谱相比显著倾斜，α-防御素减少到几乎无法检测到的水平；③ 然而，在鼠类小肠类器官中，可以重现潘氏细胞α-防御素在组织中的表达谱；④ FOXO抑制剂AS1842856诱导人小肠类器官中α-防御素mRNA的表达增加超10万倍，将DEFA5和DEFA6恢复到与原始人体组织相当的水平。【主编评语】潘氏细胞分泌的α-防御素的一个关键功能是塑造肠道微生物群的组成。虽然微生物群可以显著促进健康宿主的生理，但微生物组成的扰动（即微生态失调）可能导致多种慢性疾病的发病机制，包括自闭症谱系障碍（ASD）、炎症性肠病(IBD)、肥胖、糖尿病和癌症。在克罗恩病中，潘氏细胞α-防御素的表达减少，并被认为是导致该病的微生态失调的原因之一。近期发表于PNAS的一项研究发现，FOXO抑制剂AS1842856在患者源性肠道类器官中重建了人α-防御素的天然组织水平，这一新发现表明FOXO信号轴可能是增强潘氏细胞功能的有价值的治疗靶点。（@注册营养师陈彬林）【原文信息】 FOXO inhibition rescues α-defensin expression in human intestinal organoids 2023-11-13, doi: 10.1073/pnas.2312453120 肠道类器官助力揭示罕见病发病机制 Journal of Clinical Investigation——[15.9] ① 通过胃肠道内窥镜可视化技术，观测到隐窝增大可能是Cronkhite-Canada综合征（CCS）患者独有的特征；② 从CCS患者体内分离肠道干细胞并制成人类肠道类器官（HIO），其表现出独特的出芽形态；③ CCS-HIO具有高度增殖性，并且能产生5-羟色胺的肠内分泌细胞数量增加，这些特征也在患者组织活检中观测到；④ HIO的修饰导致肠内分泌细胞增加，表现出CCS-HIO表型；⑤ 局部上皮5-羟色胺的产生与HIO增殖增加相关。【主编评语】 Cronkhite-Canada综合征（CCS）又称息肉-色素沉着-脱发-爪甲营养不良综合征，是一种极为罕见的非遗传性疾病，病因尚不清楚，以胃肠道多发息肉伴皮肤色素沉着、脱发、指趾甲萎缩等为主要临床特征，缺乏特异性治疗方法。该疾病发现迄今已有50余年，但其发病机制和最佳治疗方法仍然未知。Journal of Clinical Investigation最新研究性文章从CCS患者体内分离出肠道干细胞，构建人类肠道类器官，并揭示了5-羟色胺在肠上皮增殖中发挥关键作用。（@RZN）【原文信息】 Human intestinal organoids from Cronkhite-Canada syndrome patients reveal link between serotonin and proliferation 2023-11-01, doi: 10.1172/JCI166884 用原代肠道类器官检测宿主如何响应微生物刺激 Gut Microbes——[12.2] ① 从27个健康受试者的活检组织中构建小肠类器官，分解类器官并在层粘连蛋白511上培养，可产生绒毛基底膜（绒毛是上皮-微生物相互作用的主要部位），即产生体内与微生物互作的肠上皮细胞层；② 将上述肠上皮细胞层与菌进行共培养，会影响上皮细胞的转录状态，这个共培养体系可用于研究宿主对微生物的响应；③ 多个个体（n=9）的健康上皮对一系列益生菌菌株（BB-12R、LGGR、DSM33361和Bif195），表现出强烈的急性共通反应和菌株特异性反应。【主编评语】与微生物相互作用的研究大多来源于癌细胞系（如Caco-2），但这些癌症细胞系中的反应如何反映正常上皮的反应，以及是否存在微生物菌株特异性效应，需要进一步研究。Gut Microbes近期发表的文章，研究如何利用原代上皮类器官来检测宿主对微生物刺激的反应。（@章台柳）【原文信息】 Detecting host responses to microbial stimulation using primary epithelial organoids 2023-11-22, doi: 10.1080/19490976.2023.2281012 用于人肠类器官培养和治疗递送的工程合成基质（综述） Advanced Materials——[29.4] ① 多能干细胞或成体干细胞来源的人肠类器官（HIOs）可在体外研究人类发育、药物测试和疾病模型，并作为体内组织再生和治疗进展的细胞来源；② 合成水凝胶具有调节基质的机械和生化特性，比Matrigel-TM等生物衍生水凝胶具有优势，可设计为细胞外基质的类似物以支持HIOs生长和分化；③ HIOs被用于重建肠道移植物及体内递送至受伤的肠道部位；④ 使用合成水凝胶进行体外培养和体内递送将显著提高HIOs在药物筛选、疾病建模和治疗应用中的相关性。【主编评语】近日，发表在Advanced Materials上的这篇综述，讨论了合成水凝胶在人肠类器官（HIOs) 的体内外应用，包括概述多能干细胞或成体干细胞来源的人肠道类器官的生物学特性、设计合成基质时的不同设计注意事项、使用不同合成水凝胶用于体外HIOs培养和分化并总结了当前肠道再生的组织工程方法。（@圆圈儿）【原文信息】 Engineered Synthetic Matrices for Human Intestinal Organoid Culture And Therapeutic Delivery 2023-11-21, doi: 10.1002/adma.202307678 Nature Reviews：从零开始——肠道组织工程的进展与更新（综述） Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[65.1] ① 肠道组织工程ITE具有治疗短肠症候群SBS的潜力；② 生成功能性全层肠移植物需要吸收性粘膜、平滑肌、肠神经和脉管系统等组件；③ 基于此，ITE的进展包括内皮细胞再编程和血管工程、使用患者来源的材料及使用小肠类器官改造结肠粘膜；④ ITE移植物需要根据患者及其病理进行个体化；⑤ 进行临床转化时，需考虑细胞来源的选择、是否追求同种异体或自体疗法以及良好生产规范要求；⑥ 引入脉管系统对于未来升级多层组织工程小肠以满足临床需求非常重要。【主编评语】 Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology发表的综述，集中讨论了工程肠道移植的最新进展，特别探讨了临床转化时的关键因素和难题，并提供了其在治疗及其他领域中应用的未来场景。（@好雨）【原文信息】 Building gut from scratch — progress and update of intestinal tissue engineering 2022-03-03, doi: 10.1038/s41575-022-00586-x 感谢本期日报的创作者：九卿臣，圆圈儿，注册营养师陈彬林，RZN，章台柳，张小艳点击阅读过去10天的日报： 12-15 | 今日Science：菌群如何“排挤”病原体？生态学原理探究竟 12-14 | 今日Nature和Cell齐发，肠道菌群研究再掀小高潮 12-13 | 国内团队Cell子刊突破：调肠菌，改善肝癌患者手术预后！ 12-12 | 蜱虫叮咬使人对红肉过敏？JAMA解析α-gal综合征 12-11 | 《自然·综述》年度回顾：于君等详解癌症菌群研究新突破 12-10 | 限制性饮食如何影响健康？多文阐述背后的科学原理 12-09 | 黄秀娟等Lancet子刊突破：微生态干预可改善长新冠 12-08 | Cell连发3文，大肠癌基础和转化研究成焦点 12-07 | Nature重磅：用反向代谢组学方法，挖掘IBD中的微生物新分子 12-06 | 刘瑞欣、陈鹏等各取新突破，30分Cell子刊2文聚焦肠菌代谢与宿主健康

2022-07-14

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新型减肥药已在路上，最快6周见效，暂无副作用！你心动了吗？

肥胖已经成为困扰我们的最大问题之一，但减肥需要管住嘴、迈开腿，很多人无法坚持，半途而废！这个时候，各类“减肥训练营”如雨后春笋般冒出。去年，中国疾控中心领衔的研究团队在《柳叶刀》杂志上公布了中国成人身材的最新数据。结果发现，2018年中国18-69岁成人中，约有8500万肥胖人士，其中男性为4800万，女性为3700万，整整多了1100万。肥胖症正在成为一种世界性的流行病，并带来了重大的治疗挑战，因为它会增加2型糖尿病、心血管疾病、中风、癌症和抑郁症等风险，还会增加医疗系统负担。目前市场的减肥药有两大类，胰脂肪酶抑制剂和作用于中枢神经系统的食欲抑制剂。食欲抑制剂由于可引起神经系统不良反应而被限制使用，胰脂肪酶抑制剂奥利司他通过抑制胰脂肪酶活性，进而抑制食物中脂肪的分解吸收而减肥。但其会引起，脂溶性维生素缺乏。图片来源：智研咨询肽由20个天然氨基酸和许多非天然氨基酸组成，具有诱人的药理特征、优良的安全性和耐受性，这是设计新型治疗方法的一个良好起点。目前，已开发出多种预防肥胖的多肽，然而，这些多肽的长度通常超过20个氨基酸，不太可能逃脱蛋白酶在胃肠道中的降解。另一方面，与注射治疗相比，普通患者更喜欢口服药物。7月8日，国际消化病顶级学术期刊《Gut》在线发表了题为“A novel peptide protects against diet-induced obesity by suppressing appetite and modulating the gut microbiota”的研究。该研究利用小鼠、大鼠以及猕猴等多种饮食性肥胖动物模型，证实了由中国科学院北京生命科学研究院研究员赵方庆团队自主开发的靶向“菌肠脑轴”、可口服小肽D3具有显著的减重作用。在这项研究中，研究人员设计并优化了一种具有高疏水性的人α-防御素5（HD-5）的9个氨基酸肽，发现通过直接与饲料混合喂养，可以逆转血脂异常并改善饮食诱导的肥胖（DIO）小鼠的血糖调节能力。代谢分析显示，D3可以改善胰岛素和瘦素抵抗。总之，该研究报告了一种新的、有前途的候选药物，安全性高，可以口服，用于预防和治疗肥胖症。口服D3可抵消肥胖症为了增强疏水性，研究人员从人十二指肠液中被蛋白酶降解的HD5片段HD5(1 - 9)，防御素HD5.22 n端前9个氨基酸修饰了4个肽段，命名为D1-4。随后比较了每天给D1-4对HFD（high-fat-diet ）喂养的小鼠影响。与HFD喂养的对照组小鼠相比，HFD喂养的小鼠口服D3，在暴露HFD的8周内，体重增加下降了12.06%±2.35%。为了检查肠道微生物群是否可能有助于这一效果，在无菌（抗生素鸡尾酒，ABX）和无菌（GF）小鼠中重复了同样的实验。同样，在ABX和GF小鼠中分别观察到9.65%±4.26%和9.14%±2.93%的体重减轻，这表明口服D3对脂肪的减少可能部分独立于肠道微生物群。研究还表明D3可以降低肥胖引起的胰岛素抵抗，此外，D3治疗还能防止肝脏脂肪变性、预防DIO的发生和恶化，特别是在HFD。Oral administration of D3 counteracts obesity.D3通过抑制食欲维持能量稳态在无特定病原体（SPF）小鼠和GF小鼠中，随着D3处理时间的推移明显减少食物摄入。此外，还进行了间接量热分析，以确定能量消耗的变化是否有助于观察到的d3介导的体重减轻，结果显示两组之间的能量消耗几乎没有差异，表明D3处理可能影响能量摄入而不是能量消耗。这些结果表明，D3的生理效应主要是基于对小鼠食欲的抑制作用。为了进一步探索D3的机制，使用FITC标记D3（FITC-D3）来观察其在小鼠体内的系统分布。口服FITC-D3或FITC三小时后，在FITC-D3处理过的小鼠的肠道中，特别是在小肠远端，可以看到强烈的荧光，但在FITC组的小鼠中则没有。在其他器官（心、脾、肺和肾）中没有观察到FITC-D3的分布，只有在肝脏中略有分布。FITC-D3处理24小时后，在上述任何器官中都没有观察到荧光，包括肠道。这些发现表明，D3的主要目标是远端小肠，而且其半衰期很短。进一步研究表明，D3可以刺激肠道上皮细胞产生更多厌食激素（尿鸟苷素，UGN），同时提高动物的胰岛素和瘦素敏感性。完整的瘦素信号传导有助于D3的抗肥胖作用研究人员还试图确定D3治疗是否能防止遗传性肥胖（ob/ob）。在口服6周后，D3组和HFD组之间的肥胖/ob小鼠的体重增加没有明显差异。为了验证D3的抗肥胖作用与瘦素有关，研究人员接下来对之前实验中SPF级小鼠瘦素表达的变化进行了回顾性研究。喂食高脂蛋白会显著提高SPF和GF小鼠瘦素的表达，这可以通过口服D3来恢复。研究结果还表明，D3治疗可以恢复瘦素诱导的DIO小鼠的信号通路和瘦素敏感性。此外，D3治疗后，有益菌Akkermansia的丰度提高了约100倍。现有研究表明其可以逆转高脂饮食引起的代谢紊乱，包括脂肪增加、代谢内毒素、脂肪组织炎症和胰岛素抵抗等。研究人员进一步用D3处理了大鼠和猕猴两个DIO模型。值得注意的是，在HFD暴露的10周内，与未处理对照组相比，D3处理导致大鼠体重增加减少了8.96%±3.11%。正如预期的那样，与HFD对照大鼠相比，D3处理显著抑制DIO大鼠的摄食量。对于DIO猕猴来说，第6周D3组平均增重比对照组低7.71%±2.97%。此外，D3组猕猴的采食量显著降低，A. muciniphila的丰度增加。D3 protects rats and macaques from dietary obesity综上所述，该研究报告的D3，可以通过抑制食欲和调节肠道微生物群来抑制肥胖症的发生。这项研究增加了新的证据，表明UGN-GUCY2G轴是开发抗肥胖药物的潜在治疗目标，并有支持性证据表明D3是抵消饮食引起的肥胖的竞争性候选药物，具有良好的安全性。这种肽在人类中的潜在多效作用仍需在未来的研究中加以解决。参考资料：1.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/338042502.https://gut.bmj.com/content/early/2022/07/07/gutjnl-2022-328035会议推荐2022年(第八届) 肠道微生态与健康国际研讨会肠道微生态与人体健康密切相关，科研学者围绕肠道微生物与免疫系统、代谢性疾病、消化系统疾病、肿瘤、神经系统疾病、药物代谢等的关系展开大量研究，多组学、测序方法更新迭代、合成生物学、菌群移植、AI等技术的发展也为肠道研究带来了强大助力，肠道微生态的研究逐步向精细化和纵深化前行。“生物谷”作为一直深耕生物医药领域领先的生物行业平台，将在上海举办2022年(第八届) 肠道微生态与健康国际研讨会。本次大会将由生物谷、上海第十人民医院、中科院上海巴斯德研究所联合主办。本次会议将继续秉承关注学术前沿、同时助推产业转化的优良传统，邀请科研院所知名专家学者、医院相关科室临床医生、产业代表、行业领军企业、监管机构与媒体等共同参与本次大会，同时集结技术、资本优势资源，凝聚产业发展向心力、共同推进肠道微生态研究的临床应用及产业转化。更多会议信息，请扫描下方二维码！

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