Southern Medical University

【导读】 胶质母细胞瘤（GBM）是一种具有高度侵袭性的脑肿瘤，有效的治疗选择有限。铁死亡是一种由铁依赖性脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡形式，已作为GBM的潜在脆弱性出现，但其调控机制仍不明确。 近日，南方医科大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“TP63 as a modulator of ferroptosis in TP53 mutations glioblastoma”的研究论文，在这项研究中，研究人员探究了 TP53 突变对铁死亡敏感性的影响，并确定了 TP63 是这一过程中的关键调节因子。对来自癌症基因组图谱（TCGA）的胶质母细胞瘤（GBM）样本进行整合转录组学和突变分析表明，TP53 突变与不良预后以及铁稳态和谷胱甘肽代谢相关基因的表达改变有关。尤其是，在 TP53 突变型 GBM 中，TP63 的表达显著上调。功能实验表明，TP63 通过减少活性氧（ROS）积累和脂质过氧化来抑制铁死亡。 这些发现定义了一个新的 TP53 突变-Wnt/β-连环蛋白-TP63-GPX4 信号轴，该轴促进 GBM 中的铁死亡抵抗，并加深了我们对这种恶性肿瘤中铁死亡调节的理解。 https://www.nature.com/articles/s41419-025-07938-w#Sec9 研究背景 01 胶质瘤约占颅内肿瘤的 30%，在成人恶性脑瘤中占比超过 70%，其死亡率和复发率都很高。4 级胶质瘤，也称为胶质母细胞瘤（GBM），在所有胶质瘤中预后最差。尽管接受了标准治疗，但 GBM 患者的中位总生存期仅为 14.6 至 17 个月，5 年生存率低于 4.7%。 TP53 编码著名的肿瘤抑制蛋白 p53，在维持基因组完整性方面发挥着关键作用，它能在细胞受到压力时诱导细胞周期停滞、细胞凋亡和其他形式的细胞死亡。据癌症基因组图谱（TCGA）报道，TP53 突变是胶质母细胞瘤（GBM）中最常见的改变之一，会促进肿瘤进展和治疗抵抗。除了其经典作用外，越来越多的证据表明，TP53 还能调节细胞代谢，并参与铁依赖性脂质过氧化驱动的非凋亡性程序性细胞死亡——铁死亡。 TP63 促进 GBM 细胞中 GPX4 的表达并抑制铁死亡 02 为了探究 TP63 在调节铁死亡中的作用，研究人员检测了铁死亡相关关键酶基因的 mRNA 水平，这些基因在 TP63 敲低或过表达后的情况。结果表明，p63 敲低或过表达分别下调或上调了这些酶的表达水平。接下来，研究人员旨在探究 TP53 是否通过 ΔNp63 调节 GPX4。首先，研究人员在 U251 和 U118 胶质母细胞瘤细胞系中评估了 TP63 敲低后的 GPX4 蛋白水平。接下来，研究人员进行了 ChIP-qPCR 以评估 ΔNp63 与 GPX4 基因增强子区域的结合情况。这些结果表明，ΔNp63 直接结合到 GPX4 增强子区域，并与转录共激活因子协同作用以促进 GBM 细胞中 GPX4 的转录。研究人员进一步表明，TP53 基因敲除导致 GPX4 表达降低，而这一效应可通过 p63 过表达得以逆转。另一方面，在 U251 基因敲除和 U118 基因敲除的胶质瘤细胞中，TP53 R273H 突变导致 GPX4 表达上调，而这一效应可通过 siTP63 处理得以逆转。这些结果证实了 TP53 通过 ΔNp63 调节 GPX4 的表达。最后，研究人员探究了 TP53 影响 GBM 对铁死亡敏感性的调控机制。为了检验 TP53、TP63 和 GPX4 之间的相互作用是否依赖于β-连环蛋白信号通路，研究人员使用了 Wnt3A 刺激和β-连环蛋白抑制剂 IWR-1。Wnt3A 处理可诱导对照细胞中 ΔNp63 和 GPX4 的表达，但在 TP53 基因敲除细胞中则不能，而 IWR-1 处理则抑制了 ΔNp63 和 GPX4 的表达。总之，本数据表明，TP63 可促进 GPX4 的表达，并抑制胶质母细胞瘤细胞的铁死亡。 TP63 促进 GBM 细胞中 GPX4 的表达并抑制铁死亡 结论 03 总之，本研究证明了在胶质母细胞瘤（GBM）中常见的 TP53 突变通过一个明确的分子途径促进铁死亡抵抗和肿瘤进展。本研究凸显了 ΔNp63 作为 TP53 突变型 GBM 的潜在治疗靶点。 参考资料： https://www.nature.com/articles/s41419-025-07938-w#Sec9 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！ 微信号：zhuanhuayixue 热门推荐活动 点击免费报名 线上｜2025年8月20日 ▶ 极限突破，先机必争：单细胞全转录组空间多组学技术 CosMx SMI 的前沿解析 北京｜2025年9月18日 ▶ 转化医学私享会：医工交叉融合创新推动医疗高质量发展 北京｜2025年9月19-20日 ▶ 第六届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会 上海｜2025年11月20-23日 ▶ 第八届上海国际肿瘤内科学论坛（8th SIMOS） 上海｜2025年12月10日 ▶ 第五届现代临床分子诊断研讨会 点击对应文字 查看详情

放疗联合免疫治疗（Radioimmunotherapy）被誉为抗癌的黄金组合，但其神秘机制——远隔效应（Abscopal Effect，即局部放疗引发全身抗肿瘤反应）的临床发生率不足35%，成为困扰学界多年的难题。南方医科大学董忠义团队与合作者于2025年5月在Cancer Cell杂志发表题为PAI-1-driven SFRP2high cancer-associated fibroblasts hijack the abscopal effect of radioimmunotherapy的重磅研究。 该研究通过体内全基因组CRISPR筛选技术，首次发现成纤维细胞靶点SFRP2是放疗免疫联合疗法中远隔效应的关键抑制因子。放疗后肿瘤分泌的PAI-1蛋白通过激活LRP1/p65信号轴，驱动远端肿瘤中的周细胞转化为SFRP2高表达的癌症相关成纤维细胞。 文库筛选鉴定到关键分子SFRP2 SFRP2高表达的癌症相关成纤维细胞（CAFs）在放疗免疫治疗后特异性扩增，再血管周围形成免疫荒漠区，阻断CD8+ T 细胞浸润。 这类CAFs可下调内皮细胞HPGD表达、抑制巨噬细胞CXCL4分泌，破坏 T 细胞招募。 Figure 4. SFRP2high CAFs impede the entry of CD8+ T cells by suppressing HPGD expression in endothelial cells and diminishing CXCL4 secretion by macrophages（分子机制）。 肿瘤分泌的PAI-1是CAF细胞形成的关键 Figure 6. Disruption of PAI-1 signaling impairs pericyte–fibroblast transition and enhances the abscopal effect（引药入疾，临床转化）。 在人源化PDX模型中证实，阻断SFRP2或PAI-1可显著提升远隔效应发生率和生存获益。该研究不仅破解了远隔效应临床发生率低（仅0-34.3%）的难题，更为增强肿瘤免疫治疗提供了双靶点干预策略。 推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。 有问题可发邮件至yong_wang@pku.edu.cn获取更多信息。 ©2021 医药速览 保留所有权利 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版） 综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记 PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学 温馨提示 医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群加作者微信（yiyaoxueshu666）或者扫描公众号二维码添加作者，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。 简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览”   ②至右上角“...”  ③点击“设为星标

撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文骨肉瘤（Osteosarcoma，OS）是威胁生命的常见恶性肿瘤之一，仅接受手术治疗的骨肉瘤患者生存率约为 15%-17%，而传统化疗易产生耐药性和转移复发，最近 30 年来，手术切除与化疗联合使用，其总体 5 年生存率也一直停滞在约 60%。近年来，免疫疗法，尤其是免疫检查点疗法及 CAR-T 细胞疗法，在恶性肿瘤患者中显示出益处，然而，骨肉瘤肿瘤内部的高度异质性，加上其基因组的复杂性、免疫细胞浸润受限以及独特的细胞外基质成分，导致其对免疫检查点抑制剂产生耐药性，CAR-T 细胞疗法同样效果不佳。因此，迫切需要开发改善骨肉瘤免疫治疗效果的新策略。2025 年 7 月 22 日，南方医科大学珠江医院陆遥团队在 Cell 子刊 Cell Biomaterials 上发表了题为：Cuproptosis improves CAR-T cell therapy in osteosarcoma 的研究论文。该研究提出了一种利用铜死亡改善 CAR-T 细胞治疗骨肉瘤的新策略，使用生物相容性的四面体框架核酸（tFNA）共同递送 elesclomol-Cu 和 抗 PD-L1 单抗，可同时诱导铜死亡并阻断 PD-1-PD-L1 信号轴，重塑免疫抑制性肿瘤微环境，从而增强 CAR-T 细胞对骨肉瘤的浸润和抗肿瘤活性。这项研究不仅为骨肉瘤中铜代谢与 PD-L1 表达之间的关系提供了机制见解，还为改善实体瘤的过继细胞疗法提供了一种通用方法。铜（Cu）是人体细胞的必需微量元素，在为细胞增殖提供能量方面发挥着关键作用。而过量的铜会诱导一种新发现的程序性细胞死亡形式——铜死亡（Cuproptosis）。值得注意的是，肿瘤细胞对铜离子的敏感性与正常细胞相比具有明显差异，其变化范围更窄。这表明可通过调控铜离子代谢来调控肿瘤细胞行为，来抑制肿瘤细胞增殖或转移，同时不影响其他细胞的生理功能。在这项最新研究中，研究团队发现，骨肉瘤（OS）患者中铜死亡相关基因的表达与 CD274 基因（编码 PD-L1）的表达呈正相关，而铜死亡可降低人骨肉瘤细胞中的 PD-L1 表达水平。基于这些发现，研究团队开发了一种由四面体框架核酸（tFNA）、伊利司莫-铜（elesclomol-Cu）和 抗 PD-L1 单抗（aPD-L1）组成的生物相容性纳米药物，以诱导铜死亡并阻断  PD-L1 表达。结果显示，使用这种纳米药物，CAR-T 细胞的肿瘤浸润增强、抗肿瘤活性提高，在原位骨肉瘤模型和复发骨肉瘤模型中均能显著抑制肿瘤。该研究的核心发现：骨肉瘤中铜死亡相关基因与 PD-L1 表达呈正相关；铜死亡降低 PD-L1 表达并打破肿瘤免疫抑制；铜死亡增强 CAR-T 细胞在骨肉瘤中的浸润及抗肿瘤疗效。该研究开发的方法代表了一种免疫代谢重编程策略，可改善 CAR-T 细胞疗法，在治疗实体瘤方面具有转化潜力。论文链接：https://www.cell.com/cell-biomaterials/fulltext/S3050-5623(25)00139-4设置星标，不错过精彩推文开放转载欢迎转发到朋友圈和微信群 微信加群 为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。点在看，传递你的品味