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生活在如此卷的时代，每个人都存在着压力。在重压之下，常常需要采取一些措施来释放压力、缓解情绪，其中，美食往往是首选“安慰剂”。上了一天班，腰酸背痛，吃顿好的犒劳自己；加班加点熬夜做完了项目，需要来点高热量美食缓解一下熬夜的疲惫；一整天的学习，绞尽脑汁的攻克难题，奖励一顿丰盛的晚餐或宵夜等等理所应当的想法使得人们摄入更多食物，而这甜蜜的负担则会带来额外的体重。近日，澳大利亚悉尼Garvan医学研究所的研究团队在Neuron上发表了相关研究[1]，表明压力压倒了大脑对饱腹感的自然反应，导致不间断的奖励信号，促使人们吃更多可口的食物。研究发现压力与高热量可口食物相结合会导致大脑外侧缰核发生变化，促进进食，增加对甜味、可口食物的渴望，并导致体重增加过多。 https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.05.010长期压力抑制外侧缰核的神经元激活为了探索这一现象出现的原因，研究人员构建了小鼠模型，探究大脑中不同区域在不同饮食下对慢性压力的反应。结果发现，短期高脂肪饮食的小鼠大脑的外侧缰核（LHb）区域异常活跃，发出调节进食信号，以保护小鼠免于暴饮暴食，但是当小鼠处于长期处于压力之下，外侧缰核（LHb）区域会持续保持沉默，允许奖励信号保持活跃并鼓励进食，且不会出现调节进食信号。受到压力的小鼠高脂肪饮食带来的体重增加是相同高脂肪饮食但没有压力的小鼠的两倍。https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.05.010慢性压力使得高脂肪饮食结合压力小鼠偏爱可口的食物摄入研究人员采用三氯蔗糖偏好（SPT）测试高脂肪饮食结合压力（HFDS）如何影响小鼠进食偏好。结果发现，HFDS小鼠消耗的三氯蔗糖是单独高脂肪饮食小鼠的三倍，这表明当处于长期压力下，不仅会增加进食量，还会尤其偏爱味道偏甜的可口食物。 https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.05.010体重增加的核心是神经肽Y1r进一步探究发现神经肽Y1r（NPY1r）在高脂肪饮食（HFD）小鼠中表达活跃，而在HFDS小鼠中则表达减少。考虑到NPY在饮食控制以及压力和焦虑行为方面发挥着一定的作用，表明表达NPY1r的神经元可能介导HFD影响的LHb神经元组，并且对慢性应激治疗存在反应。基于此，研究人员在功能上抑制了由HFD激活的NPY1r表达神经元，发现当NPY1r神经元被抑制后，HFDS小鼠进食增加。后续作者验证可口的食物摄入量是否直接取决于NPY1r信号。结果发现NPY1r信号缺失后，HFDS小鼠食物摄入量显著减少，体重开始出现下降趋势。 https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.05.010中央杏仁核NPY神经元是外侧缰核NPY1r神经元的主要调节因子研究人员进一步明确了控制外侧缰核NPY1r神经元的神经元，发现了中央杏仁核NPY（CeA-NPY）神经元通过直接和间接NPY1R信号传导控制LHb。CeA-NPY神经元对LHb神经元有三种不同类型的抑制输入：①直接投射在LHb中表达NPY1r的神经元上；②通过减少共同表达NPY1r的LHb投射LH神经元的谷氨酸能输入来实现对LHb神经元的间接抑制；③通过表达LH谷氨酸能NPY1r的神经元进行控制输入。综上所述，这些结果证明了CeA-NPY神经元与LHb以及LH神经元之间存在功能连接，并且它们通过NPY1r信号传导进行控制。 https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.05.010LHb NPY1r神经元投射到腹侧被盖区控制HFDS诱导的进食最后，明确了上游控制位置后，研究人员进一步鉴定LHb Npy1r神经元的下游靶标，发现腹侧被盖区（VTA）是最突出的目标。接下来研究了HFDS条件下LHb-NPY1R神经元输入VTA的急性激活对食物摄入和其他行为的影响，发现在HFDS条件下，VTA的重新激活抑制了食物的寻找和高度可口食物的消费。 https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.05.010小结在这项研究中，研究人员报告了一种压力诱导的神经元回路的发现，该回路能够覆盖高脂肪饮食诱导的反调节稳态控制机制，从而缓解压力，但随之而来的便是肥胖以及暴饮暴食，强调了压力对健康的能量代谢的损害。美食并不是缓解压力的首选最优解，当你觉得压力大时，可以尝试多点选择，如运动、散步、听音乐等。当然，如果实在受不了美食的诱惑，请尽量尝试健康饮食并远离垃圾食品！参考文献：[1] Chi Kin Ip, Jemma Rezitis, Yue Qi, et al.Critical role of lateral habenula circuits in the control of stress-induced palatable food consumption,Neuron,2023,0896-6273.撰文 | M编辑 | 小白活动推荐精彩推荐：1、老药新用免疫治疗大突破！Nature重磅：朱晶晶团队首次发现激活α2-AR的降压药可诱导强效抗肿瘤免疫应答！2、打破百年误解！Nature最新研究：首次证实大脑整体形状对大脑功能的影响远大于复杂的神经元连接！3、Nature子刊 | 研究5万人数据发现“免疫复原力”强的人寿命更长，抵抗感染能力强！4、“二阳”来袭别大意！BMJ重磅研究：多达18%的感染者在感染两年后仍受到新冠后遗症的影响5、Nature子刊：解决皮肤衰老，保持“冻龄”的相关机制找到了！

Brüning团队打通了禁食促进肝脏自噬和代谢重构的完整信号通路，让我们对自噬促进健康的机制有了更完整、更深入的了解。未来围绕AgRP神经元及其下游信号通路开发的干预方法 禁食有益健康的原因，又有新进展了。 近日，由德国马克斯·普朗克代谢研究所Jens Claus Brüning领衔的研究团队，在著名期刊《细胞·代谢》发表重要研究成果[1]。 他们发现，短时间的禁食后，胃肠道分泌的胃泌素进入大脑，激活下丘脑的AgRP神经元，促进皮质酮激素的释放，进而增强肝脏自噬作用（可清除有害分子），并促进肝脏脂质和糖代谢重构。如果抑制AgRP神经元的激活，那么肝脏的自噬增强也会被抑制。 一直以来，科学家都认为是肝脏细胞直接感受能量的匮乏，然后自动启动自噬程序，然而Brüning团队的研究成果表明，大脑在禁食诱导的自噬中发挥着至关重要的作用。 论文首页截图 下丘脑是调节能量平衡的关键中心。 由于下丘脑弓状核（ARH）里的神经元暴露于不完全的血脑屏障中，因此它们可以敏锐地感受到外周循环信号的细微变化。其中，两个解剖学上相邻，但功能不同的神经元群——AgRP神经元和POMC神经元——对于感知和整合代谢信号至关重要，它们不仅可以调节食物摄入和能量消耗，还可以调节全身葡萄糖平衡和蛋白稳态。 已有研究发现，在饥饿的情况下，AgRP神经元的激活可以促进食物的摄入。此外，在食物匮乏的情况下，能分解细胞内蛋白质、脂质和核酸的自噬，也可参与能量平衡的调节。然而，自噬一直被看作是一种细胞自主的过程。Brüning团队想知道禁食激活的AgRP神经元与能量剥夺期间的肝脏自噬之间是否存在互动。 他们使用了一个短期食物剥夺模型，让小鼠进入黑暗周期后的前4-6个小时不进食（简单来说，小鼠的早饭没了）。他们发现，在进入黑暗周期的第四个钟头的时候，禁食小鼠大脑中47%的AgRP神经元被激活了，而正常进食小鼠只有12%的AgRP神经元被激活；在第六个钟头的时候，禁食小鼠被激活的AgRP神经元增加到59%，而正常进食小鼠却下降到8%。 短期禁食足以激活AgRP神经元 随后，Brüning团队借助于光遗传学技术，以可控的方式激活AgRP神经元，并观察小鼠肝脏自噬的变化。 他们发现在光刺激2小时或4小时之后，小鼠肝脏的基因表达发生了巨大的变化，以自噬调节和分解性氨基酸代谢途径富集度最高。定量分析发现，与自噬、脂质代谢和葡萄糖生成相关的基因表达上调。此外，他们还观察了几个自噬标志物的变化，发现它们确实以时间依赖的方式增加。 借助于透射电子显微镜，可以看到光刺激4小时后，与不表达感光受体（ChR2）的小鼠相比，表达感光受体小鼠的肝细胞自噬空泡数量增加了3倍。 以上这些研究结果说明，短期禁食可以激活AgRP神经元，而AgRP神经元的激活会增加肝脏自噬水平。后续的研究发现，在自然状态下，禁食导致胃肠道分泌的胃泌素（Ghrelin）水平增加，就是它进入大脑并激活了AgRP神经元。 自噬以肉眼可见的方式增加了 接下来的问题是：AgRP神经元是如何调控肝细胞自噬的。 从机制上讲，被胃泌素激活的AgRP神经元会分泌神经肽Y（NPY），神经肽Y作用于下游表达NPY1R的神经元，抑制了NPY1R神经元的活性，进而解除了NPY1R神经元对CRH神经元的抑制作用，促进CRH神经元分泌皮质酮，皮质酮经循环进入肝脏，与糖皮质激素受体（GR）结合，进而实现对肝细胞自噬、葡萄糖代谢和脂质代谢相关基因表达的调节。 机制示意图 在研究的最后，Brüning团队比较了年轻小鼠和老年小鼠体内这条信号通路的活跃程度，遗憾的是，胃泌素或禁食诱导的AgRP神经元-肝脏自噬通路，在老年小鼠体内大大减弱。这意味着，禁食对于老年群体或许没有本研究发现的健康获益。 总的来说，Brüning团队打通了禁食促进肝脏自噬和代谢重构的完整信号通路，让我们对自噬促进健康的机制有了更完整、更深入的了解。未来围绕AgRP神经元及其下游信号通路开发的干预方法，或许有助于延长动物的健康寿命。 参考文献： [1].Chen W, Mehlkop O, Scharn A, et al. Nutrient-sensing AgRP neurons relay control of liver autophagy during energy deprivation. Cell Metab. 2023;35(5):786-806.e13. doi:10.1016/j.cmet.2023.03.019