SHC1

*仅供医学专业人士阅读参考 乳腺癌，是威胁女性生命健康的第一大癌种。 今年4月份发布的最新数据显示，2022年全球女性新发乳腺癌超过230万例，死亡病例超过66万例[1]。 在如此庞大的患者群体中，遗传性乳腺癌只占了很小的一部分；对于绝大多数乳腺癌患者而言，目前的主流观点认为，她们的乳腺癌是在体细胞基因突变的驱动下发生的。 然而，由美国MD安德森癌症中心Nicholas Navin领衔的研究团队，在顶级期刊《自然》上发表的一项重要研究论文[2]，又让我们对乳腺癌的遗传学起源有了新的认知。 Navin团队对49名健康女性的乳腺组织开展了多种测序分析，发现在所有女性的乳腺组织中都存在少量（中位数为3.19%）非整倍体上皮细胞。更重要的是，许多非整倍体上皮细胞（中位数为82%）都发生了克隆扩增，并带有与浸润性乳腺癌相似的染色体拷贝数变异（CNA）。 这一发现让Navin团队感到意外，因为一直以来我们都认为健康的细胞应该是二倍体核型，癌细胞才会出现染色体拷贝数变异（CNA）。Navin团队认为，这一发现对乳腺癌遗传学起源的传统观点提出了质疑，可能会影响癌症的早筛策略。 ▲ 论文首页截图 巧的是，就在同一天，由加拿大不列颠哥伦比亚大学Samuel Aparicio、美国哈佛医学院Joan S. Brugge和纪念斯隆-凯特琳癌症中心Sohrab P. Shah领衔的研究团队，在著名期刊《自然·遗传学》上也发表了一篇类似的研究论文[3]。 他们也在健康的乳腺上皮细胞中发现，大约3.25%的细胞是非整倍体。Aparicio表示，在完全健康的女性乳腺细胞中发现低水平癌症相关拷贝数变异，实在令人震惊[4]。 基于以上研究结果，他们还认为，这些罕见的拷贝数变异可能代表了一系列事件中最早的一些步骤，而这些事件最终可能导致乳腺癌的发生。 ▲ 论文首页截图 接下来，我们就看看Nicholas Navin团队发表在《自然》上的论文。 他们的研究目的也很简单，就是想知道在乳腺癌中很常见的拷贝数变异，在健康乳腺细胞中究竟存不存在；如果存在，占比又有多高。 于是他们调用了人类乳腺细胞图谱（HBCA）中49名女性的数据，这49位女性都是健康女性，她们的乳腺组织是通过乳房缩小整形手术获得的。 ▲ 研究流程图 从检测结果来看，所有49名受试者的乳腺上皮细胞中，均存在非整倍体细胞，占比在0.27%-20.9%之间，中位数为3.19%。 他们将检测到的拷贝数变异（CNA）进行了分类，如果一个CNA出现在三个或三个以上非整倍体细胞中，就称为扩增型CNA；如果在少于三个非整倍体细胞中检测到，就叫做孤立型CNA。总体来看，大多数非整倍体细胞都带有扩增型CNA事件（中位数为82.67%）。 具体来看，在所有拷贝数变异（CNA）事件中，chr1q增益最常见（15.11%），其次依次为chrX缺失（8.24%）、chr16q缺失（8%）、chr10q缺失（4.59%）、chr22q缺失（4.55%）、chr3p缺失（4.23%）和chr7q缺失（4.08%）。 ▲ 拷贝数变异（CNA）事件排序 值得注意的是，Navin团队还发现，正常乳腺组织中的许多常染色体CNA事件与侵袭性乳腺癌中报告的CNA事件一致。 具体来说，正常乳腺非整倍体细胞与TCGA中的ER阳性乳腺癌都有chr1q增益（MCL1、MDM4）、chr16q缺失（CDH1）和chr22q缺失（NF2）。此外，正常乳腺非整倍体细胞中的chr1q增益、chr10q缺失（PTEN）和chr16q缺失与ER阴性乳腺癌细胞共有。 他们还注意到，在许多受试者中，chr1q增益往往是最早发生的事件之一，并且独立于其他染色体事件。而且一些受试者的chr1q增益与10q缺失和16q缺失同时发生，这意味着这些事件之间可能存在协同作用。 ▲ 正常细胞与乳腺癌细胞CNA事件的比较 随后，Navin团队分析了非整倍体细胞都属于哪个上皮细胞系。 一般而言，正常乳腺组织包括三种上皮成分：管腔分泌/祖细胞（LumSec）、管腔激素受体细胞（LumHR）和基底-肌上皮细胞（Basal）。 分析结果显示，非整倍体细胞中的常染色体CNA存在于所有三个上皮细胞系中，但在两个腔系（LumHR和LumSec）中高度富集，而在基底-肌上皮细胞系中相对少见。 进一步的统计分析表明，LumHR非整倍体细胞中的CNA与ER阳性乳腺癌相似（chr1q增益、chr16q缺失、chr16p增益和chr22q缺失），而LumSec细胞中的CAN与ER阴性乳腺癌更相似（chr1q增益、chr10q缺失和chr16q缺失）。这说明，两种不同的乳腺癌起源可能不相同。 从具体的基因来看，在LumHR非整倍体细胞中，chr1q上的MDM4和SMYD3显著增加，而chr16q上的CDH1和WWOX显著减少；在LumSec非整倍体细胞中，位于chr1q上的MCL1、MDM4、SHC1、CKS1B和SMYD3的显著增加，而位于chr10q上的PTEN和FGFR2则显著减少。研究人员认为，这些基因的变化可能是非整倍细胞扩增的原因。 ▲ 具体基因的变化 需要指出的是，在正常乳腺组织中没有检测到浸润性乳腺癌中其他常见的CNA事件，如chr8q增益（MYC和FGFR1）、17p扩增（ERBB2）和chr13缺失（RB1和BRCA2），这表明正常细胞要想变成癌细胞，可能还需要更多的CNA事件。 此外，虽然正常乳腺上皮细胞中出现了CNA事件，但是组织病理学分析表明，这些细胞的形态正常，说明它们不是癌细胞。还有个发现值得注意，那就是年龄较大的女性乳腺细胞中CNA事件的数量较多，非整倍体细胞的频率也较高；而且年龄是唯一一个与CNA事件数量和非整倍体细胞比例都有显著相关性的元数据变量。 基于以上研究数据，Navin团队认为大多数健康女性的乳腺组织中，均存在少量带有与癌症相关的CNA事件的非整倍体上皮细胞群，而且这些细胞会随着年龄的增长而扩大和积累。他们认为，这项研究成果会让我们对癌症发生有新的理解。 然而，Aparicio/Brugge/Shah领衔的团队则表示：在正常上皮细胞向癌症发展的过程中，后期积累的CNA突变事件可能依赖于这些早期CNA事件。简单地说，健康乳腺上皮细胞中出现的CNA事件，可能是癌症发生非常早期的驱动事件。 当然了，健康乳腺上皮细胞CNA事件的存在并不意味着癌症一定会发生，它们与癌症发生之间的关系，还需要更多的研究去探索。 参考文献： [1].Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229-263. doi:10.3322/caac.21834 [2].Lin, Y., Wang, J., Wang, K. et al. Normal breast tissues harbour rare populations of aneuploid epithelial cells. Nature. 2024. doi:10.1038/s41586-024-08129-x [3].Williams, M.J., Oliphant, M.U.J., Au, V. et al. Luminal breast epithelial cells of BRCA1 or BRCA2 mutation carriers and noncarriers harbor common breast cancer copy number alterations. Nat Genet. 2024. doi:10.1038/s41588-024-01988-0 [4].https://news.ubc.ca/2024/11/cancer-like-mutations-in-healthy-cells-point-to-origins-of-breast-cancer/ 本文作者丨BioTalker

*仅供医学专业人士阅读参考乳腺癌，是威胁女性生命健康的第一大癌种。今年4月份发布的最新数据显示，2022年全球女性新发乳腺癌超过230万例，死亡病例超过66万例[1]。在如此庞大的患者群体中，遗传性乳腺癌只占了很小的一部分；对于绝大多数乳腺癌患者而言，目前的主流观点认为，她们的乳腺癌是在体细胞基因突变的驱动下发生的。然而，由美国MD安德森癌症中心Nicholas Navin领衔的研究团队，在顶级期刊《自然》上发表的一项重要研究论文[2]，又让我们对乳腺癌的遗传学起源有了新的认知。Navin团队对49名健康女性的乳腺组织开展了多种测序分析，发现在所有女性的乳腺组织中都存在少量（中位数为3.19%）非整倍体上皮细胞。更重要的是，许多非整倍体上皮细胞（中位数为82%）都发生了克隆扩增，并带有与浸润性乳腺癌相似的染色体拷贝数变异（CNA）。这一发现让Navin团队感到意外，因为一直以来我们都认为健康的细胞应该是二倍体核型，癌细胞才会出现染色体拷贝数变异（CNA）。Navin团队认为，这一发现对乳腺癌遗传学起源的传统观点提出了质疑，可能会影响癌症的早筛策略。▲ 论文首页截图巧的是，就在同一天，由加拿大不列颠哥伦比亚大学Samuel Aparicio、美国哈佛医学院Joan S. Brugge和纪念斯隆-凯特琳癌症中心Sohrab P. Shah领衔的研究团队，在著名期刊《自然·遗传学》上也发表了一篇类似的研究论文[3]。他们也在健康的乳腺上皮细胞中发现，大约3.25%的细胞是非整倍体。Aparicio表示，在完全健康的女性乳腺细胞中发现低水平癌症相关拷贝数变异，实在令人震惊[4]。基于以上研究结果，他们还认为，这些罕见的拷贝数变异可能代表了一系列事件中最早的一些步骤，而这些事件最终可能导致乳腺癌的发生。▲ 论文首页截图接下来，我们就看看Nicholas Navin团队发表在《自然》上的论文。他们的研究目的也很简单，就是想知道在乳腺癌中很常见的拷贝数变异，在健康乳腺细胞中究竟存不存在；如果存在，占比又有多高。于是他们调用了人类乳腺细胞图谱（HBCA）中49名女性的数据，这49位女性都是健康女性，她们的乳腺组织是通过乳房缩小整形手术获得的。▲ 研究流程图从检测结果来看，所有49名受试者的乳腺上皮细胞中，均存在非整倍体细胞，占比在0.27%-20.9%之间，中位数为3.19%。他们将检测到的拷贝数变异（CNA）进行了分类，如果一个CNA出现在三个或三个以上非整倍体细胞中，就称为扩增型CNA；如果在少于三个非整倍体细胞中检测到，就叫做孤立型CNA。总体来看，大多数非整倍体细胞都带有扩增型CNA事件（中位数为82.67%）。具体来看，在所有拷贝数变异（CNA）事件中，chr1q增益最常见（15.11%），其次依次为chrX缺失（8.24%）、chr16q缺失（8%）、chr10q缺失（4.59%）、chr22q缺失（4.55%）、chr3p缺失（4.23%）和chr7q缺失（4.08%）。▲ 拷贝数变异（CNA）事件排序值得注意的是，Navin团队还发现，正常乳腺组织中的许多常染色体CNA事件与侵袭性乳腺癌中报告的CNA事件一致。具体来说，正常乳腺非整倍体细胞与TCGA中的ER阳性乳腺癌都有chr1q增益（MCL1、MDM4）、chr16q缺失（CDH1）和chr22q缺失（NF2）。此外，正常乳腺非整倍体细胞中的chr1q增益、chr10q缺失（PTEN）和chr16q缺失与ER阴性乳腺癌细胞共有。他们还注意到，在许多受试者中，chr1q增益往往是最早发生的事件之一，并且独立于其他染色体事件。而且一些受试者的chr1q增益与10q缺失和16q缺失同时发生，这意味着这些事件之间可能存在协同作用。▲ 正常细胞与乳腺癌细胞CNA事件的比较随后，Navin团队分析了非整倍体细胞都属于哪个上皮细胞系。一般而言，正常乳腺组织包括三种上皮成分：管腔分泌/祖细胞（LumSec）、管腔激素受体细胞（LumHR）和基底-肌上皮细胞（Basal）。分析结果显示，非整倍体细胞中的常染色体CNA存在于所有三个上皮细胞系中，但在两个腔系（LumHR和LumSec）中高度富集，而在基底-肌上皮细胞系中相对少见。进一步的统计分析表明，LumHR非整倍体细胞中的CNA与ER阳性乳腺癌相似（chr1q增益、chr16q缺失、chr16p增益和chr22q缺失），而LumSec细胞中的CAN与ER阴性乳腺癌更相似（chr1q增益、chr10q缺失和chr16q缺失）。这说明，两种不同的乳腺癌起源可能不相同。从具体的基因来看，在LumHR非整倍体细胞中，chr1q上的MDM4和SMYD3显著增加，而chr16q上的CDH1和WWOX显著减少；在LumSec非整倍体细胞中，位于chr1q上的MCL1、MDM4、SHC1、CKS1B和SMYD3的显著增加，而位于chr10q上的PTEN和FGFR2则显著减少。研究人员认为，这些基因的变化可能是非整倍细胞扩增的原因。▲ 具体基因的变化需要指出的是，在正常乳腺组织中没有检测到浸润性乳腺癌中其他常见的CNA事件，如chr8q增益（MYC和FGFR1）、17p扩增（ERBB2）和chr13缺失（RB1和BRCA2），这表明正常细胞要想变成癌细胞，可能还需要更多的CNA事件。此外，虽然正常乳腺上皮细胞中出现了CNA事件，但是组织病理学分析表明，这些细胞的形态正常，说明它们不是癌细胞。还有个发现值得注意，那就是年龄较大的女性乳腺细胞中CNA事件的数量较多，非整倍体细胞的频率也较高；而且年龄是唯一一个与CNA事件数量和非整倍体细胞比例都有显著相关性的元数据变量。基于以上研究数据，Navin团队认为大多数健康女性的乳腺组织中，均存在少量带有与癌症相关的CNA事件的非整倍体上皮细胞群，而且这些细胞会随着年龄的增长而扩大和积累。他们认为，这项研究成果会让我们对癌症发生有新的理解。然而，Aparicio/Brugge/Shah领衔的团队则表示：在正常上皮细胞向癌症发展的过程中，后期积累的CNA突变事件可能依赖于这些早期CNA事件。简单地说，健康乳腺上皮细胞中出现的CNA事件，可能是癌症发生非常早期的驱动事件。当然了，健康乳腺上皮细胞CNA事件的存在并不意味着癌症一定会发生，它们与癌症发生之间的关系，还需要更多的研究去探索。参考文献：[1].Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229-263. doi:10.3322/caac.21834[2].Lin, Y., Wang, J., Wang, K. et al. Normal breast tissues harbour rare populations of aneuploid epithelial cells. Nature. 2024. doi:10.1038/s41586-024-08129-x[3].Williams, M.J., Oliphant, M.U.J., Au, V. et al. Luminal breast epithelial cells of BRCA1 or BRCA2 mutation carriers and noncarriers harbor common breast cancer copy number alterations. Nat Genet. 2024. doi:10.1038/s41588-024-01988-0[4].https://news.ubc.ca/2024/11/cancer-like-mutations-in-healthy-cells-point-to-origins-of-breast-cancer/本文作者丨BioTalker

MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）通路是细胞内一种重要的信号传导途径，广泛参与调控细胞生长、分化、死亡、应激反应等多种生物学过程。MAPK通路对于细胞应对外界环境变化具有核心作用，涉及到多种疾病的发生发展，包括癌症、炎症性疾病等。 一、MAPK通路的组成 MAPK通路主要由三类蛋白激酶组成，它们按照特定的顺序激活： 1.MAPKKK（MAPK激酶激酶）：最上游的激酶，响应信号分子的刺激。 2.MAPKK（MAPK激酶）：由MAPKKK激活，进一步放大信号。 3.MAPK：最终的执行者，被MAPKK激活后，转移到细胞核内，通过磷酸化特定的基因调控蛋白，影响基因表达。 图：MAPK通路的基本组成（来自Targeting the Raf-MEK-ERK mitogen-activated protein kinase cascade for the treatment of cancer.） 二、MAPK通路的主要分支 MAPK通路可以分为几个主要分支，每个分支由不同的MAPK蛋白构成，主要包括：ERK通路，JNK通路和p38 MAPK通路。 1. ERK通路（Extracellular signal-Regulated Kinases） ERK通路，也称为经典的MAPK通路，主要响应生长因子和一些其他刺激。它通常与细胞增殖和分化过程相关联。 主要组成： ●上游激酶：包括Ras小GTPase，它激活RAF激酶（如BRAF）。 ●中间级激酶：RAF激活MEK1和MEK2（MAPK/ERK激酶）。 ●下游激酶：MEK激酶进一步激活ERK1和ERK2。 生物学功能： ●细胞增殖：ERK通路的激活促进细胞周期蛋白的表达，推动细胞周期进程。 ●细胞分化：在某些细胞类型中，ERK激活是细胞分化必需的。 ●生存信号：ERK可以激活抗凋亡蛋白，如Bcl-2，帮助细胞逃避程序性细胞死亡。 MAPK/Erk 信号级联放大通过生长和分化中涉及的各种不同受体进行激活，包括受体酪氨酸激酶 (RTKs)、整合素以及离子通道。由不同的刺激物激活的级联反应的特定组分差异较大，但通路的结构通常包含一组对接蛋白（Shc、GRB2、Crk 等），它们将受体连接到一个鸟苷酸交换因子上（SOS、C3G 等），信号则转导至小分子 GTP 结合蛋白 (Ras，Rap1)，后者再激活级联中的核心单位，包括一个 MAPKKK (Raf)、一个 MAPKK (MEK1/2) 和 MAPK (Erk)。激活的 Erk 二聚物可在胞质中调控靶蛋白，也可转运入胞核，在核内磷酸化多种调控基因表达的转录因子。 图：生长和分化中的 MAPK/Erk（来自Cell signaling） 2. JNK通路（c-Jun N-terminal Kinases） JNK通路，也称为应激激活蛋白激酶通路，主要响应应激信号，如紫外线照射、热休克和炎症因子。 主要组成： ●上游激酶：包括MKK4和MKK7。 ●下游激酶：它们激活JNK1、JNK2和JNK3。 生物学功能： ●细胞应激反应：JNK通路在细胞对环境应激做出反应中发挥关键作用。 ●调节细胞死亡：JNK的活化通常与细胞凋亡相关，尤其是在病理条件下。 ●炎症反应：JNK能够调节多种炎症细胞因子的表达。 应激活化蛋白激酶 (SAPK)/Jun 氨基末端激酶 (JNK) 是 MAPK 家族的成员，可由各种不同环境应激、炎症细胞因子、生长因子以及 GPCR 激动剂激活。应激反应信号经 Rho 家族（Rac、Rho、cdc42）的小分子 GTP 酶传递到这个级联。和其他 MAPK 一样，膜近端激酶是一个 MAPKKK（通常为 MEKK1–4），或是混合性谱系激酶（MLK）中一员，能磷酸化并激活 MKK4 (SEK) 或 MKK7（即 SAPK/JNK 激酶）。此外， MKK4/7 能由生发中心激酶 (GCK) 家族成员以独立于 GTP 酶的方式激活。SAPK/JNK 转运入胞核后可调节多种转录因子的活性。 图：SAPK/JNK信号级联放大（来自Cell signaling） 3. p38 MAPK通路 p38 MAPK通路同样响应应激信号，包括细胞因子和环境应激，常与细胞生存和炎症反应相关。 主要组成： ●上游激酶：包括MKK3、MKK4和MKK6。 ●下游激酶：p38 MAPK有四个不同的同源体：p38α、p38β、p38γ和p38δ。 生物学功能： ●炎症反应：p38 MAPK是许多炎症介质表达的调节者，对免疫细胞的活化起重要作用。 ●细胞周期调控：p38在某些情况下可以抑制细胞周期的进程，从而影响细胞增殖。 ●细胞分化：特别是在骨骼肌细胞和神经细胞的分化中，p38 MAPK的激活对某些分化途径至关重要。 p38 MAPK（α、β、γ 和 δ）是 MAPK 家族的成员，各种环境应激和炎症细胞因子均可将其激活。对于其他 MAPK 级联，膜近端组分是一个 MAPKKK，其为典型的 MEKK 或混合性谱系激酶 (MLK)。MAPKKK 磷酸化并激活 MKK3/6，后者即是 p38 MAPK 激酶。MKK3/6 也可在凋亡因素的刺激下直接由 ASK1 激活。p38 MAPK 参与调节 HSP27、MAPKAPK-2 (MK2)、MAPKAPK-3 (MK3) 和其他几种转录因子，包括 ATF-2、Stat1、Max/Myc 复合体、MEF-2 和 Elk-1，而 CREB 通过激活 MSK1 间接调控。 图：p38 MAPK信号转导相互作用通路（来自Cell signaling） 三、MAPK通路的激活机制 MAPK通路通常是通过细胞表面的受体如受体酪氨酸激酶（RTKs）或G蛋白偶联受体（GPCRs）接收信号，触发一系列下游事件： 1.受体激活：受到外界信号分子（如生长因子）的结合后，受体自身活化或聚合，激活与其相连的适配蛋白。 2.Ras蛋白的激活：在ERK通路中，适配蛋白进一步激活小G蛋白Ras。 3.MAPKKK的激活：Ras激活RAF家族蛋白（MAPKKK的一种），后者激活MEK（MAPKK）。 4.MAPK的激活：MEK进一步激活ERK，ERK磷酸化核内的靶蛋白，如转录因子，从而改变基因表达。 四、MAPK通路的生理与病理意义 MAPK通路在维持正常细胞功能和发展中起着关键作用，但当这些通路异常激活或抑制时，可能导致多种疾病的发生： ●癌症 MAPK通路的持续激活常见于多种肿瘤，促进肿瘤细胞的增殖和存活。 MAPK信号通路与细胞增殖和分化密切相关。在许多恶性肿瘤中发现MAPK信号的持续激活。细胞增殖在很大程度上有助于肿瘤发生。肿瘤转移和侵袭是致命原因。在哺乳动物MAPK通路中，ERK通路是研究最充分的，在大约三分之一的人类癌症中失调。 ERK1/2通路在肿瘤细胞的增殖、分化、转移和侵袭中起重要作用。 温等人发现乙型肝炎病毒x蛋白通过p38/MAPK通路使p53基因失活，从而诱导原发性肝癌（PLC）。Kim MS等人证明，p38 MAPK是Ras诱导的乳腺癌细胞侵袭和转移的关键信号分子。许多研究表明，p38 MAPK通路在细胞外刺激产生的MMP（基质金属蛋白酶）中发挥重要的调节功能。MMP是一种与肿瘤侵袭和迁移密切相关的蛋白水解酶。此外，p38 MAPK通路促进维持肿瘤细胞生长所必需的肿瘤血管生成。 癌症经常暴露于各种压力条件下，例如缺氧和炎症。许多MAPK通路都参与应激信号传导。因此，一些激酶在癌症中被应激激活，以响应炎症、DNA 损伤和细胞凋亡。缺氧状态在实体瘤中广泛存在。缺氧信号刺激MKP-1的激活。MKP-1 进一步激活 SAPK/JNK，从而激活 c-Jun。活性 c-Jun 促进多个下游基因转录，这对癌细胞的增殖和存活很重要。 MAPK信号转导的畸变会影响大多数致癌过程，对癌症的发展和进展至关重要。大多数癌症相关病变，如受体酪氨酸激酶的过表达、受体酪氨酸激酶的激活突变、激活配体的持续自分泌或旁分泌产生、Ras 突变和 B-Raf 突变导致 ERK 信号转导的组成型激活。据报道，c-Jun 的 JNK 活性和磷酸化在 Ras 诱导的肿瘤发生中起关键作用。 ●炎症性疾病 在炎症性疾病中，MAPK通路通过影响细胞因子、生长因子和应激反应等因素的表达和活性，起到了至关重要的调控作用。 MAPK通路参与调控包括肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素（如IL-1, IL-6）等多种炎症性细胞因子的产生。这些细胞因子是炎症反应中的关键介质，能够激活更多的免疫细胞和促进炎症反应的发展。MAPK通路通过调节各种趋化因子和黏附分子的表达，影响免疫细胞（如巨噬细胞、T细胞）的活化、迁移和入侵到炎症部位。在炎症和其他应激条件下，JNK和p38 MAPK的激活促进细胞应对损伤和恢复平衡。 由于MAPK通路在炎症反应中的核心角色，研究者开发了多种针对该路径的抑制剂，以治疗如类风湿性关节炎、银屑病等炎症性疾病。例如，p38 MAPK抑制剂已被证明可以减轻炎症反应，通过减少炎症性细胞因子的产生。 ●神经退行性疾病 在神经退行性疾病的研究中，MAPK通路显示出其在神经保护和神经损伤中的双重作用，这些疾病包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等。 AD中，异常的tau蛋白磷酸化与MAPK通路的过度活化有关。特别是JNK和p38 MAPK在tau磷酸化和神经纤维缠结的形成中起着重要作用。PD中，JNK和p38 MAPK的活化与多巴胺神经元的死亡相关。MAPK通路参与了氧化应激和炎症反应的调控，这些都是PD的关键病理过程。在HD中，JNK的激活与疾病相关的神经毒性密切相关。JNK抑制剂显示出在预防神经退行方面的潜力。 五、MAPK通路的治疗应用 由于MAPK通路在多种疾病中的核心作用，该通路的组分成为了药物开发的重要靶点。目前已有多种针对MAPK通路的抑制剂被开发用于治疗特定类型的癌症（如BRAF抑制剂在黑色素瘤中的应用）和其他疾病。此外，针对JNK和p38 MAPK的抑制剂也在被研究中，以期治疗炎症和神经退行性疾病。 六、总结 MAPK通路是一条复杂的信号传导途径，涉及到多种生理和病理过程。对其深入研究不仅有助于我们理解细胞如何响应外界信号并调控各种细胞功能，还可以为疾病的预防和治疗提供新的策略。随着研究的深入，未来可能会发现更多的关于这一信号通路的调控机制和治疗潜力。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓