D2 receptor x 5-HT2A receptor x M1 receptor

01 阿尔茨海默病痴呆相关激越症状(AAD)药物brexpiprazole 近日，FDA咨询委员会以 9：1 投票赞成 Otsuka 和 Lundbeck 的药物 Rexulti® (brexpiprazole，图1) 用于阿尔茨海默病痴呆相关激越症状（AAD）。FDA预计于5月10日前完成此sNDA审查。若获批，brexpiprazole将成为首个获FDA批准用于AAD治疗的药物。 2015 年，Rexulti®首次批准用于治疗精神分裂症，并作为成人重度抑郁症抗抑郁药的辅助疗法，并在2018年先后在日本和美国获批上市。2021年12月，FDA批准Rexulti的补充新药申请 ，用于治疗13至17岁儿童患者的精神分裂症。 在会议上，大冢制药公布：所有三项安慰剂对照 III 期试验都显示出Brexpiprazole对阿尔茨海默病适应症的疗效，并且安全性与其他抗精神病药物相当。 尽管距离获得监管审批还有一段路要走，但一些分析师已经预测，brexpiprazole具有产生年销售额 5 亿美元的潜力。 Brexpiprazole 由 Otsuka 和 Lundbeck共同开发，被认为是aripiprazole (图1，Abilify®) 的替代升级药物。 02 Brexpiprazole特殊的“部分激动剂”身份 Brexpiprazole在药理学上特殊的一点在于，它是一种新型的“部分激动剂”（partial agonist）。具体说，它是多巴胺D2受体和血清素1A受体的“部分激动剂”，也称为血清素-多巴胺活性调节剂 (SDAM，serotonin-dopamine activity modulator)。除此之外，它还是血清素2A受体和去甲肾上腺素能 α 1B 和 2C 受体的强效拮抗剂。 部分激动剂与其受体结合的过程中，可在不同环境下表现出阻断或激动这两种相反的功效。这种亦庄亦谐的效果正是部分激动剂特殊的地方，它的阻断活性与激动活性的比率，决定了其临床效果。 与它的前身药物aripiprazole相比，brexpiprazole 对多巴胺受体具有更多的阻断作用以及更少的激动作用，这可能会降低其导致激越和烦躁的风险。具体来说，aripiprazole对多巴胺D2 受体具有 60%以上的固有激动效率，brexpiprazole 则只有约 45%。部分激动剂与内源性多巴胺（属于完全激动剂）竞争时，就可以起到“鸠占鹊巢”并阻断多巴胺下游信号通路的效果。 03 “部分激动剂”的药理学特性 在药理学中，部分激动剂是结合并激活给定受体的药物，但相对于完全激动剂而言，该受体仅具有部分功效。它们也可以被认为是同时显示激动和拮抗作用的配体：当完全激动剂和部分激动剂同时存在时，部分激动剂就会摇身一变，从激动剂变成竞争性拮抗剂，与完全激动剂竞争结合受体，并导致受体激活减少。参见brexpiprazole在多巴胺存在的情况下，从多巴胺D2受体激动剂变成拮抗剂的例子。临床上，当内源性配体数量不足时，部分激动剂则可用于激活受体以产生内源性配体结合带来的额效应；而当存在过量内源性配体时，它们可以减少受体的过度刺激。也就是说，部分激动剂的激动还是拮抗效应，需要视完全激动剂是否在场以及完全激动剂的浓度而定。正是这种“见风使舵”的分裂属性，提供了治疗精神分裂症的益处。 3.1多巴胺受体“部分激动剂” 多巴胺受体“部分激动剂”，是一种与多巴胺受体结合，但内在活性低于内源性完全激动剂（即多巴胺）的药物。在性质上类似于多巴胺，但产生的反应数量小于多巴胺产生的反应。根据多巴胺的水平，“部分激动剂”药物可以充当功能性拮抗剂（functional antagonist）或功能性激动剂（functional agonist）(图2)。 ü功能性拮抗剂（functional antagonist） ·在存在过量多巴胺传输的情况下，功能性拮抗剂可以将这种传输降低到较低水平（图2）。 ·中脑边缘多巴胺通路中的功能性拮抗作用，解决了过度的多巴胺活性所导致阳性症状。 ü功能性激动剂（functional agonist） ·在低多巴胺水平的情况下，功能性激动剂可以再次将多巴胺神经传递增加到其内在活动的水平（图2）。 ·中脑皮质多巴胺通路中的功能性激动剂活性，缓解了因为多巴胺活性降低所导致的不良症状和认知障碍。 多巴胺受体“部分激动剂”可以被认为是多巴胺调节剂，根据内源性多巴胺水平是过高还是过低，来调节多巴胺受体的激动和拮抗水平，这被称为调光开关效应（dimmer switch，图3）或金发女孩效应（Goldilocks effect）（Goldilocks效应来自于儿童故事《三只熊》，故事中一个名叫Goldilocks的小女孩品尝了三碗不同的粥，发现自己喜欢的粥既不太热也不太冷，温度恰到好处。“适度”概念很容易理解，并适用于广泛的学科，包括心理学、生物学、天文学、经济学和工程学。这也是中国古典哲学推崇的执两用中的“中庸之道”）。 图3. 调光开关效应示意图。（图片来源：Psych Scene Hub） 部分激动剂可能有助于降低长期服用 D2 拮抗剂时发生的 D2 受体上调导致的多巴胺超敏性精神病（DA supersensitivity psychosis）的风险。多巴胺超敏性精神病的潜在临床后果，是抗精神病药物可能逐渐失效，随着时间的推移需要越来越高的抗精神病药物剂量，增加不良反应风险。 3.2 Brexpiprazole的药理学和作用机制 Brexpiprazole的药物发现过程集中在： ·增加血清素2A 受体的拮抗作用： ü拮抗血清素2A 受体可以增强夜间慢波睡眠来改善失眠，从而减少失眠和其他睡眠障碍。（例如药物米氮平Mirtazapine是一种血清素2A受体拮抗剂，可改善慢波睡眠） ü尽量减少静坐不能的发生（Akathisia，一种运动障碍，主要表现为内心烦躁不安和无法保持静止。） ·增强血清素1A受体的激动作用： ü突触后膜上的血清素1A受体被激动剂后，可增加额叶皮质中的多巴胺释放，从而改善抑郁和焦虑。 这些协同的作用，推动了 brexpiprazole 的开发，其特点是对血清素1A受体、血清素2A受体和多巴胺D2 受体具有几乎同样高的亲和力。 因此，基于以上活性，brexpiprazole 被归类为血清素-多巴胺活性调节剂 (SDAM，serotonin-dopamine activity modulator)。 3.3 Brexpiprazole受体概况（图4） 1）多巴胺 D2 受体的“部分激动剂”，活性水平低于aripiprazole。 2） 血清素1A受体的“部分激动剂”，活性水平高于aripiprazole。 3） 血清素2A受体的强效拮抗剂 4） 血清素7 受体的拮抗剂 5）去甲肾上腺素 α 1B/2C 受体的强效拮抗剂。 6）对组胺 H1 受体和毒蕈碱 M1 受体具有中等亲和力。 04 “部分激动剂”上市和在研药物 除了brexpiprazole之外，上市和在研的“部分激动剂”药物还包括： ·Buspirone丁螺环酮 Buspirone是一种新型抗焦虑药，作为突触前血清素1A 受体的完全激动剂，以及海马和皮质上表达的突触后血清素1A 受体的“部分激动剂”。 ·Buprenorphine丁丙诺啡 Buprenorphine被用于治疗对替代疗法无反应的剧烈疼痛，也用于阿片成瘾的维持治疗。它是一种μ-阿片受体的部分激动剂和 kappa-阿片受体的拮抗剂。它表现出对 μ-阿片受体的高亲和力，但与海洛因、羟考酮或美沙酮等其他μ-阿片受体的完全激动剂相比具有较低的内在活性。 这意味着丁丙诺啡可以优先结合阿片受体，并取代那些低亲和力的阿片类药物，而不将受体激活到过高的程度。在临床上，这种调节作用会导致起效缓慢，产生一种被称为“天花板效应”的临床现象，即一旦达到一定剂量，丁丙诺啡的效应就会达到平稳状态。这种效果可以是有益的，因为呼吸抑制、镇静和中毒等与剂量相关的副作用也在 32 mg的剂量左右得到稳定，因此与美沙酮和其他完全激动剂阿片类药物相比，过量服用的风险较低。“天花板效应”还这意味着，依赖阿片类药物的患者不会像使用更强效的阿片类药物时产生那种镇静或欣快感，从而改善患有剧烈疼痛的患者的生活质量，并尽可能减少药物滥用的可能性。 ·Nalmefene纳美芬 纳美芬Nalmefene是一种阿片受体拮抗剂。更确切地说，它是 μ-阿片受体和 δ-阿片受体的拮抗剂，以及 kappa-阿片受体的“部分激动剂”。 在欧洲，纳美芬口服片剂用于减少酒精依赖成人的饮酒量。12纳美芬于 1995 年在美国获准用作阿片类药物使用过量的解毒剂。纳美芬注射液用于管理阿片类药物过量。它用于完全或部分逆转阿片类药物的作用，包括由天然或合成阿片类药物引起的呼吸抑制。 ·Norclozapine去甲氯氮平 Norclozapine是一种用于治疗精神分裂症的在研药物。它具有M1 毒蕈碱受体的激动作用、血清素2A 受体的反向激动作用，以及多巴胺D2 和 D3 受体的部分激动作用，可引起多巴胺 D2 和 D3 受体的微弱激活，并让它具有比大多数其他抗精神病药物更少的运动副作用。 主要参考文献 [1] Brennan, Z. FDA adcomm votes in favor of first drug for agitation associated with Alzheimer's dementia. Endpoints News. 14, 04, 2023. [2] Otsuka HD places top priority on development of OPC-34712. Chemical Business Newsbase. 01, 03, 2011. [3] Maeda, K. et al. Brexpiprazole I: in vitro and in vivo characterization of a novel serotonin-dopamine activity modulator. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2014, 350, 589–604. [4] Clarke, W. P. et al. The elusive nature of intrinsic efficacy. Trends in Pharmacological Sciences. 1998, 19, 270–276.[5] Calvey, N. et al. Partial agonists. Principles and Practice of Pharmacology for Anaesthetists. 2009. p 62.