UHRF1

本工作揭示了UHRF1的非规范功能，并为进一步探索这一关键的表观遗传调节因子在正常细胞和疾病中的作用开辟了道路。 DNA甲基化是哺乳动物重要的表观遗传标记。胞嘧啶的甲基化，主要是在CpG环境下，确保了印迹和组织特异性基因的适当调节，沉默重复元件，并有助于基因组的关键功能元件(如着丝粒)的功能。 在哺乳动物组织中观察到的DNA甲基化模式是一个动态过程的结果。首先，配子带来的大部分胞嘧啶甲基化在发育早期被消除，这一过程包括被动去甲基化，以及TET酶的主动去甲基化。然后，从胚胎着床时开始，在胚胎中重新建立适当的组织和细胞特异性甲基标记。这种DNA甲基化的重建依赖于甲基转移酶，这种酶在鼠科动物中有三种，但在人类中只有两种:DNMT3A和DNMT3B。 即使在细胞获得了适当的DNA甲基化模式后，这种模式的整体稳定性取决于胞嘧啶甲基化的增益和损失的动态平衡。在表达DNMT3A或DNMT3B的细胞类型中，由于TET活性，可能存在DNA甲基化的局部损失，由从头DNA甲基化补偿。 此外，在DNA复制过程中还存在着DNA甲基化的全局重构。事实上，在这一点上，携带胞嘧啶甲基化的两条亲本DNA链被分离，每一条都被用作合成子链的模板，子链最初完全没有胞嘧啶甲基化。 图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-47314-4 近日，来自法国巴黎城市大学的研究者们在Nature Communications杂志上发表了题为“Non-canonical functions of UHRF1 maintain DNA methylation homeostasis in cancer cells”的文章，该研究揭示了UHRF1的非规范功能在癌细胞中维持DNA甲基化稳态。 DNA甲基化是一种重要的表观遗传染色质修饰，其在哺乳动物中的维持需要蛋白UHRF1。目前尚不清楚UHRF1是否仅通过刺激DNMT1维持DNA甲基化而起作用，或者是否具有重要的附加功能。 用mAID/mClover内源性标记UHRF1和用mAID/mRuby2内源性标记DNMT1的CRISPR/Cas9基因组编辑策略示意图 图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-47314-4 利用脱粒等位基因，研究者发现UHRF1缺失导致的DNA甲基化损失比DNMT1缺失要大得多。这不是由被动去甲基化引起的，因为uhrf1缺失的细胞比dnmt1缺失的细胞增殖更慢。相反，生物信息学、蛋白质组学和遗传学实验证实，UHRF1除了激活DNMT1外，还与DNMT3A和DNMT3B相互作用并促进其活性。 此外，研究者发现UHRF1可以拮抗TET2激活的DNA去甲基化。因此，UHRF1具有非规范作用，对DNA甲基化稳态有重要贡献;这些发现对健康和疾病的表观遗传学具有实际意义。 修订和扩展的UHRF1在DNA甲基化稳态中的功能模型 图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-47314-4 癌细胞具有异常的表观基因组，这为抗肿瘤治疗创造了机会。在各种表观遗传标记中，DNA甲基化已被证实是一个有价值的目标。DNMT1抑制剂5-aza-cytidine已成功用于临床治疗骨髓发育不良和急性髓系白血病，但存在毒性高、降解快和出现耐药性等局限性。 新一代选择性DNMT1抑制剂可能会缓解这些问题，但这些分子仍然会引发DNMT1降解，这可能会产生意想不到的副作用。本研究数据指出，一种完全不同的策略可能是可行的，通过靶向UHRF1而不是DNMT1，这证明了目前正在进行的药物设计工作是合理的。 与任何必需蛋白质一样，挑战之一将是确定治疗剂量窗和/或适当的递送方法，从而损害癌细胞而不损害健康细胞。UHRF1在肿瘤中的高表达水平可能会提供这样一个窗口。总之，本工作揭示了UHRF1的非规范功能，并为进一步探索这一关键的表观遗传调节因子在正常细胞和疾病中的作用开辟了道路。（生物谷 Bioon.com） 参考文献 Kosuke Yamaguchi et al. Non-canonical functions of UHRF1 maintain DNA methylation homeostasis in cancer cells. Nat Commun. 2024 Apr 5;15(1):2960. doi: 10.1038/s41467-024-47314-4.

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Jerry 导读： 胶质母细胞瘤（GBM）是成人最常见和致死性最高的原发性脑肿瘤，尽管其发病率低于其他系统性恶性肿瘤，但预后极差。 4月18日，中国医科大学研究人员在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》发表了研究论文，题为“PRMT6-mediated transcriptional activation of ythdf2 promotes glioblastoma migration, invasion, and emt via the wnt–β-catenin pathway”。 本研究结果表明，PRMT6-YTHDF2-Wnt-β-Catenin轴在体内外促进GBM迁移、侵袭和上皮细胞-间充质转化（EMT），可能作为GBM的治疗靶点。 https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03038-3#Sec32 研究背景 01 神经胶质瘤是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤。尽管治疗方法取得了显著进展，但神经胶质瘤，尤其是多形性胶质母细胞瘤的预后仍然较差，中位生存期仅为12-15个月。胶质母细胞瘤浸润周围的正常脑组织，使得手术切除和预防复发具有挑战性。目前，各种分子标志物，包括异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)、O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)和表皮生长因子受体(EGFR)，被临床用于评估预后和药物敏感性。尽管许多以前的研究已经描述了神经胶质瘤侵袭性生长的分子机制，但驱动其浸润性生长的关键分子机制仍不清楚。 基因和蛋白质表达调控的研究一直是胶质瘤研究的重点，除了传统的转录表达调控外，表观遗传学调控也越来越受到重视，其中蛋白质精氨酸甲基化是一种广泛存在的翻译后修饰，在各种病理生理过程和疾病中发挥着重要作用。蛋白质精氨酸甲基转移酶6(PRMT6)属于I型PRMT酶家族，其基因位于第1染色体上，编码一种含有PRMT酶常见催化核心序列的蛋白质。研究表明PRMT6是缺氧的新靶点，在肿瘤的有氧糖酵解(瓦氏效应)过程中发挥重要作用。PRMT6还可以通过组蛋白H3R2me2a的甲基化修饰阻碍DNA甲基转移酶DNMT1的辅助因子UHRF1向染色质的招募，从而影响DNA的甲基化，引起肿瘤细胞普遍的DNA低甲基化状态，可见PRMT6具有广泛的重要功能，但其在癌症中的生物学意义尚不明确。 研究进展 02 在本研究中，研究人员首次证明了在胶质瘤细胞中YTHDF2结合m6A修饰的APC和GSK3β mRNA，促进其降解，从而激活Wnt-β-Catenin通路。 此外，研究人员还表明PRMT6和YTHDF2对胶质瘤迁移、侵袭和EMT的影响取决于Wnt-β-Catenin通路的激活。虽然本研究没有探讨PRMT6对胶质瘤细胞中m6A修饰的整体影响，但研究人员发现PRMT6影响APC和GSK3β mRNA的m6A修饰，因为过表达PRMT6降低了这些mRNA的m6A水平。这将蛋白质甲基化修饰与RNA甲基化机制联系起来，为胶质瘤发展和进展的表观遗传调控提供了新的见解。总之，本研究证实了PRMT6作为转录因子的辅因子，与CDK9合作促进YTHDF2表达，从而抑制YTHDF2靶基因APC和GSK3β的表达，并激活Wnt-β-Catenin通路。 这些发现揭示了PRMT6-YTHDF2-Wnt-β-Catenin轴在GBM恶性表型中的作用，为GBM治疗提供了潜在的有效治疗靶点。 PRMT6通过YTHDF2促进同种异种胶质瘤侵袭性生长和EMT 研究结论 03 本研究阐明了PRMT6通过YTDHF2的转录上调激活Wnt-β-Catenin通路，强调了PRMT6- ythdf2 -Wnt-β-Catenin轴在体外和体内环境中促进GBM的迁移，侵袭和EMT的重要性。此外，它还证明了PRMT6小分子抑制剂在体外抑制这些恶性特征的有效性。 本研究将蛋白质甲基化和RNA甲基化机制联系起来，为探索GBM发病和进展中的表观遗传调控提供了新的视角。 参考资料： https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03038-3#Sec32 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海｜06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办，学科交叉，共同推进肿瘤研究与诊治多模态！ 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！ 点击对应文字 查看详情

中国苏州和美国马里兰州罗克维尔市 2024年4月8日 /美通社/ -- 致力于在肿瘤、乙肝及与衰老相关疾病等治疗领域开发创新药物的领先的生物医药企业——亚盛医药（6855.HK）今日宣布，公司在2024年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布了三项临床前研究成果，涉及公司原创1类新药奥雷巴替尼（商品名：耐立克 ® ）、MDM2-p53 抑制剂APG-115、FAK/ALK/ROS1三联酪氨酸激酶抑制剂APG-2449和胚胎外胚层发育蛋白（EED）抑制剂APG-5918四个重要品种。本届AACR年会于当地时间2024年4月5日-10日在美国圣地亚哥举行。 亚盛医药首席医学官翟一帆博士表示："很高兴在本次AACR年会上展现了亚盛医药4个重要在研品种在SDH缺陷型肿瘤、前列腺癌和卵巢癌治疗领域的临床开发潜力与联合治疗潜力，这为我们进一步临床开发提供了重要支持。我们将深入推进相关临床探索，为有需要的患者带来更多治疗选择。" 亚盛医药三项临床前研究成果如下： Olverembatinib, a novel multikinase inhibitor, demonstrates superior antitumor activity in succinate dehydrogenase (SDH)-deficient neoplasms 新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂奥雷巴替尼在 SDH缺陷型肿瘤中显示出优异的抗肿瘤作用 摘要编号：1971 展示时间：（北京时间）2024年4月9日（周二）00:00 - 03:30 研究背景： 琥珀酸脱氢酶（SDH）缺陷型（dSDH）肿瘤的主要特点为线粒体SDH复合体（SDH A-D）的四个组成部分中任一部分的双等位失活导致SDHB免疫组化表达缺失。 SDH缺陷导致的琥珀酸积累在多种肿瘤的形成中起着关键的作用，这些肿瘤包括胃肠间质瘤（GIST）、副神经节瘤、嗜铬细胞瘤、肾细胞癌、垂体腺瘤和胰腺神经内分泌肿瘤。 dSDH型肿瘤尤其是GIST患者的预后较差，而已获批的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物在这些患者中的疗效有限，这些患者仍存在巨大的未被满足的临床需求。 多激酶抑制剂奥雷巴替尼可广泛靶向作用于多种激酶, 并已在一项正在进行的I期临床试验中显示了治疗dSDH型GIST患者的良好疗效。本研究评估了奥雷巴替尼在dSDH型肿瘤细胞和dSDH GIST原代肿瘤细胞的临床前模型中的抗肿瘤活性，并探索了其潜在的作用机制。 结论： 奥雷巴替尼在dSDH细胞系体外模型及人源dSDH型原代GIST肿瘤细胞离体模型中显示了更强的抗肿瘤活性。 多靶点激酶抑制剂奥雷巴替尼通过调节细胞缺氧、血管生成、细胞凋亡，细胞增殖和细胞存活在内的多个在dSDH型肿瘤的形成中起到关键作用的信号通路发挥抗肿瘤活性。 奥雷巴替尼在PC12#5F7（SDHB KD）小鼠异植肿瘤中显示了较其它TKI更强的抗肿瘤活性。对于小鼠肿瘤组织的蛋白印迹分析进一步确认了已在细胞系中观察到的奥雷巴替尼对这些信号通路的调节作用。 该研究结果为奥雷巴替尼用于治疗dSDH型肿瘤的临床开发提供了科学依据。 Embryonic ectoderm development (EED) inhibitor APG-5918 (EEDi-5273) and MDM2 inhibitor alrizomadlin (APG-115) synergistically inhibit tumor growth in preclinical models of prostate cancer (PCa) 胚胎外胚层发育 (EED) 抑制剂APG-5918（EEDi-5273）联合MDM2抑制剂alrizomadlin（APG-115）在前列腺癌 (PCa) 临床前模型中协同抑制肿瘤生长 摘要编号：3223 展示时间：（北京时间）2024年4月9日（周二）04:30 - 08:00 研究背景： 前列腺癌（PCa）是老年男性中最常见的恶性肿瘤之一。雄激素剥夺疗法（ADT）联合或不联合雄激素受体（AR）抑制剂被广泛用于晚期前列腺癌的初始治疗。然而，大多数接受 ADT 治疗的患者最终都会进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），这些患者迫切需要新型疗法。 多梳抑制复合物2（PRC2）失调普遍存在于PCa，并与不良预后相关。PRC2可介导组蛋白H3赖氨酸27三甲基化（H3K27me3），H3K27me3是抑制基因转录的表观遗传标记物。胚胎外胚层发育（EED）蛋白是PRC2的核心组成部分，通过直接结合H3K27me3对组蛋白甲基转移酶活性至关重要。 MDM2作为p53的负调节因子，通常在PCa中存在扩增或过度表达，并与较差的临床预后和肿瘤转移相关。 该研究旨在评估已进入临床开发阶段的EED抑制剂APG-5918/EEDi-5273联合MDM2选择性抑制剂alrizomadlin（APG-115）在临床前PCa模型中的抗肿瘤活性和分子机制。 结论： 在PCa临床前模型中，APG-5918联合APG-115可协同抑制肿瘤细胞增殖并诱导细胞凋亡。 APG-5918联合APG-115在体内可协同增强前列腺癌异种移植瘤模型中的抗肿瘤活性。 机制上，PD分析结果显示APG-5918下调了致癌的DNA甲基化因子（UHR1和DNMT1）及组蛋白甲基化标记物（H3K27me3）。而APG-115显著下调了UHRF1和DNMT1表达，并上调了p53和p21表达水平。联合用药进一步显著下调了DNMT1、UHRF1、细胞周期通路蛋白（pRb和CDK6）和抗凋亡蛋白MCL-1的表达，并协同增强了细胞凋亡标志物cleaved PARP的表达。 该研究成果为APG-5918联合APG-115治疗PCa患者的临床开发提供了科学依据。 APG-2449, a novel focal adhesion kinase (FAK) inhibitor, inhibits metastasis and enhances the antitumor efficacy of PEGylated liposome doxorubicin (PLD) in epithelial ovarian cancer (EOC) 新型黏着斑激酶 (FAK)抑制剂APG-2449在上皮性卵巢癌(EOC)中可抑制肿瘤细胞的转移并增强聚乙二醇脂质体阿霉素(PLD)的抗肿瘤作用 摘要编号：4569 展示时间：（北京时间）2024年4月10日（周三）00:00 - 03:30 研究背景： 卵巢癌是导致女性癌症死亡的一个主要因素，而大部分患者在确诊时已进展至晚期并伴有远处转移。 FAK过度表达或激活存在于相当部分的上皮性卵巢癌（EOC）患者中并预示较差的临床结果。 FAK在细胞迁移和化疗耐药中起着关键的作用，这让FAK抑制成为一个可减少肿瘤转移和对肿瘤细胞化疗增敏的高潜力策略。FAK正在成为一个潜在的治疗靶点。 该研究旨在评估在研新型FAK抑制剂APG-2449联合常用化疗药物PLD治疗复发或难治性卵巢癌的抗肿瘤活性。 结论： APG-2449联合阿霉素在对含铂化疗耐药和敏感的卵巢癌细胞系中显示了协同抗增殖效应。 APG-2449单药带来的FAK抑制以剂量依赖形式减少了卵巢癌细胞的转移。 APG-2449联合PLD在对含铂化疗耐药的OVCAR-3卵巢癌的CDX模型中显示了增强的抗肿瘤活性。 该联合疗法在ID8-Luc同源腹膜模型中延长了无腹水期和生存期。 这些积极的研究结果支持该联合疗法治疗卵巢癌的临床开发。 关于亚盛医药 亚盛医药是一家立足中国、面向全球的生物医药企业，致力于在肿瘤、乙肝及与衰老相关的疾病等治疗领域开发创新药物。2019年10月28日，亚盛医药在香港联交所主板挂牌上市，股票代码：6855.HK。 亚盛医药拥有自主构建的蛋白-蛋白相互作用靶向药物设计平台，处于细胞凋亡通路新药研发的全球前沿。公司已建立拥有9个已进入临床开发阶段的1类小分子新药产品管线，包括抑制Bcl-2、IAP 或 MDM2-p53 等细胞凋亡通路关键蛋白的抑制剂；新一代针对癌症治疗中出现的激酶突变体的抑制剂等，为全球唯一在细胞凋亡通路关键蛋白领域均有临床开发品种的创新公司。目前公司正在中国、美国、澳大利亚及欧洲开展40多项临床试验。 用于治疗慢性髓细胞白血病的核心品种奥雷巴替尼（商品名：耐立克®）曾获中国国家药品监督管理局新药审评中心（CDE）纳入优先审评和突破性治疗品种，并已在中国获批，是公司的首个上市品种。目前，耐立克®已被成功纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2022年)》。该品种还获得了美国FDA快速通道资格、孤儿药资格认定、以及欧盟孤儿药资格认定。 截至目前，公司共有4个在研新药获得16项FDA和1项欧盟孤儿药资格认定，2项FDA快速通道资格以及2项FDA儿童罕见病资格认证。公司先后承担多项国家科技重大专项，其中"重大新药创制"专项5项，包括1项"企业创新药物孵化基地"及4项"创新药物研发"，另外承担"重大传染病防治"专项1项。 凭借强大的研发能力，亚盛医药已在全球范围内进行知识产权布局，并与UNITY、MD Anderson、梅奥医学中心和Dana-Farber癌症研究所、默沙东、阿斯利康、辉瑞等领先的生物技术及医药公司、学术机构达成全球合作关系。公司已建立一支具有丰富的原创新药研发与临床开发经验的国际化人才团队，同时，公司正在高标准打造后期的商业化生产及市场营销团队。亚盛医药将不断提高研发能力，加速推进公司产品管线的临床开发进度，真正践行"解决中国乃至全球患者尚未满足的临床需求"的使命，以造福更多患者。 前瞻性声明 本文所作出的前瞻性陈述仅与本文作出该陈述当日的事件或资料有关。除法律规定外，于作出前瞻性陈述当日之后，无论是否出现新资料、未来事件或其他情况，我们并无责任更新或公开修改任何前瞻性陈述及预料之外的事件。请细阅本文，并理解我们的实际未来业绩或表现可能与预期有重大差异。本文内所有陈述乃本文章刊发日期作出，可能因未来发展而出现变动。