中国科学院上海营养与健康研究所

▎药明康德内容团队编辑   与年轻人相比，老年人患各种癌症的风险上升，也更容易遭受病毒感染，这些都是免疫系统变老、免疫功能下降的体现。科学家将免疫系统随着年龄增长而出现的退行性改变称为免疫衰老。研究者指出，免疫衰老是衰老个体共有的生理现象，也是诱发肿瘤等疾病的关键原因。 日前，来自中国科学院上海营养与健康研究所、中国科学院上海药物研究所、上海市胸科医院和河北工程大学的研究人员在《自然》子刊Nature Aging上合作发表论文，揭示了衰老影响T细胞抗肿瘤免疫反应的关键机制。同时，这项研究指出了一个潜在治疗靶点，有望帮助衰老免疫系统中的T细胞重振抗肿瘤活性。 免疫系统中的T细胞，尤其是CD8 T细胞，在抗肿瘤免疫中扮演至关重要的角色，能在识别抗原后直接攻击并杀死肿瘤细胞，还能通过形成记忆T细胞在日后快速消除相同或类似的肿瘤细胞，发挥长期保护作用。而在肿瘤微环境中，一些CD8 T细胞会迁移到肿瘤组织中形成组织驻留记忆T细胞，提供长时间的免疫监视。目前多种肿瘤免疫疗法就是通过提升CD8 T细胞的功能来达到消除肿瘤的目标。因此，T细胞在免疫衰老过程中发生的改变也影响了老年患者对肿瘤免疫疗法的应答效果。 作者在新研究中发现，衰老会减损CD8阳性的组织驻留记忆T细胞，从而使CD8 T细胞的抗肿瘤活性不足。实验中，研究人员分别将来自年轻小鼠和老年小鼠的CD8 T细胞过继转移到免疫缺陷小鼠体内并诱导皮下肿瘤，随后对肿瘤浸润的CD8 T细胞进行单细胞测序分析。其结果显示，衰老组的组织驻留记忆T细胞浸润减少。进一步体外实验证明，衰老个体的CD8 T细胞向组织驻留记忆T细胞分化的能力受到抑制。 后续的多因素基因筛选显示，细胞凋亡调节因子BFAR在老年个体的CD8 T细胞中高度富集，是抑制组织驻留记忆T细胞产生的关键。BFAR是一种E3泛素连接酶，通过激活JAK2的去泛素化，限制细胞因子诱导的JAK2信号通路激活，进而导致组织驻留记忆T细胞的分化减少。 实验显示，在CD8 T细胞中特异性敲除BFAR基因，可促进其在肿瘤微环境中向组织驻留记忆T细胞分化，进而增强其抗肿瘤的免疫功能。基于这一结果，研究团队进一步开发了BFAR抑制剂。体外实验和体内实验证明，该小分子抑制剂iBFAR2可模拟BFAR敲除的表型，可促进CD8 T细胞在肿瘤微环境中向组织驻留记忆T细胞分化，增强T细胞的抗肿瘤免疫功能，恢复老年个体的CD8 T细胞的抗肿瘤免疫功能。。 ▲衰老抑制CD8 T细胞介导的抗肿瘤免疫模式图（图片来源：参考资料[2]） 在使用PD-1抗体进行肿瘤免疫治疗时，老年个体可能因免疫衰老而缺少抗肿瘤免疫应答。新研究表明，小分子抑制剂iBFAR2可增加PD-1抗体介导的免疫治疗敏感性，降低高剂量PD-1抗体引起的系统性炎症的副作用。iBFAR2可抑制PD-1抗体不响应肿瘤的生长。由此可见，靶向BFAR可以促进老年个体的抗肿瘤免疫应答，可以增敏PD-1抗体的肿瘤免疫治疗效果，为临床PD-1抗体不响应患者的肿瘤免疫治疗提供新策略。 作者总结指出，这一研究对衰老个体和PD-1抗体治疗不响应患者的肿瘤免疫防御能力缺陷的机制研究作了补充，BFAR作为衰老调控的关键靶点，对临床老年患者肿瘤免疫治疗具有重要意义。 对于癌症的发生发展机制，我们有了哪些突破？科学家们又找到了哪些对抗癌症的新工具？ 《学术经纬》团队为您盘点了近年来癌症主题重磅研究的报道合集，助您掌握关于癌症的前沿动态。扫描下方二维码或点击“阅读原文”，可获取癌症主题资料包。 参考资料： [1] Pei, S., Deng, X., Yang, R. et al. Age-related decline in CD8 tissue resident memory T cells compromises antitumor immunity. Nat Aging (2024). https://doi.org/10.1038/s43587-024-00746-5 [2] 研究发现衰老导致T细胞抗肿瘤免疫失能机制 Retrieved Nov. 29 2024 from https://www.cas.cn/syky/202411/t20241127_5040591.shtml 本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 更多推荐 点个“在看”再走吧~

“抗癌网红XX去世”这样的热搜，奇点糕近期看到过好几回了，加上最近又有朋友的朋友四十出头就确诊了急性白血病，不得不感叹一下生命的脆弱。但从传播学规律来说，抗癌网红们一开始会受到关注，往往是因为确诊时还算年轻，与传统认知有反差，那传统认知是什么？不就是“人老了患癌不稀奇”呗，听起来虽然合情合理，但背后的原因有哪些呢？今天在Nature Aging期刊上，中国科学院上海营养与健康研究所肖意传研究组，中国科学院上海药物研究所郑明月研究组与河北工程大学倪志宇、上海交通大学附属胸科医院罗清泉等研究者合作发表的研究成果，就揭示了衰老与癌症之间的又一层关系：衰老导致的组织驻留CD8+记忆T细胞（TRM）减少，对抗肿瘤免疫应答非常不利[1]！该研究发现，衰老会导致双功能凋亡调节因子（BFAR）在CD8+T细胞中高度富集，而BFAR作为一种E3泛素连接酶，可导致JAK2激酶的去泛素化，从而抑制细胞因子诱导的JAK-STAT信号通路激活，使CD8+TRM细胞无法发生重编程，最终损害它们的抗肿瘤活性，而靶向BFAR则有望恢复衰老CD8+T细胞的抗肿瘤活性。一图总结论文核心内容近年来越来越多的研究都显示，CD8+TRM细胞在人体内的职能远不限于既往被阐明的抗感染，它们甚至可能是免疫系统就地抗击癌细胞的第一道防线[2-3]，所以在本次研究中，研究者们首先就对比了衰老和年轻小鼠非淋巴器官的TRM细胞分布情况，发现衰老会特异性导致肺、肝等器官内的CD8+TRM细胞减少，但不影响效应记忆/中央记忆型T细胞。研究者们又分别将年轻和衰老小鼠体内的CD8+T细胞过继转移到免疫缺陷小鼠（Rag1-/-）体内，发现衰老小鼠CD8+T细胞的抑癌能力较弱，但这并不是因为它们产生干扰素γ（IFNγ）的能力变弱了，而是它们向CD8+TRM细胞的分化能力明显减弱；虽然衰老也不会直接削弱CD8+TRM细胞本身的增殖能力，但总体数量减少还是狠狠削弱了这抗癌“第一道防线”。衰老会显著减少非淋巴器官内的CD8+TRM细胞数量虽说向衰老小鼠体内补充来自年轻小鼠的CD8+TRM细胞，就能恢复抗肿瘤免疫应答强度，但临床实践中这么做的难度肯定比较大，还是重新激活衰老个体的CD8+TRM细胞生成能力比较好。研究者们通过单细胞RNA测序确认，CD8+T细胞向CD8+TRM细胞分化的能力确实被一种此前未知的机制阻碍，且与肿瘤抗原等外因无关。摸清“未知机制”倒也不难，对比衰老和年轻小鼠肿瘤浸润CD8+T细胞的差异表达基因（DEGs），再加上几个限定条件（如在衰老CD8+T细胞和对免疫治疗不应答患者中表达上调）后，编码BFAR的Bfar就出列了；特异性敲除CD8+T细胞Bfar的效果也立竿见影，之前衰老小鼠体内显著减少的CD8+TRM细胞数量，以及免疫系统抑癌能力都回升了。敲除Bfar可有效恢复CD8+TRM细胞数量，激活抗肿瘤免疫应答BFAR能帮衰老小鼠在CD8+TRM细胞数量上“回春”的调控机制，则是表观遗传层面的：BFAR能与去泛素化酶USP39结合并介导其泛素化，以此来活化USP39，促进USP39对JAK2的去泛素化，而这会抑制白介素-2/6/12及IFN-α/β等细胞因子诱导的JAK-STAT信号通路激活，其中能与Cd103启动子部位结合的STAT1无法激活，就会直接限制CD8+T细胞向CD8+TRM细胞的分化，最终导致肿瘤微环境中CD8+TRM细胞的数量不足。综合以上发现来看，BFAR也可以被视为影响抗肿瘤免疫应答的重要干预靶点了，于是研究者们利用基于测序结果的深度学习药物筛选平台，找到了一种可特异性靶向BFAR的小分子抑制剂（iBFAR2），并在实验中证实它可有效恢复CD8+T细胞向CD8+TRM细胞的分化，由此增强CD8+T细胞整体的抗肿瘤免疫功能，改善衰老小鼠乃至免疫治疗耐药模型小鼠（CD8+T细胞衰老也与免疫治疗耐药有关）的抑癌能力，它的未来应用也非常可期。筛选iBFAR2的过程（蹭一下AI热度）参考文献：[1] Pei S, Deng X, Yang R, et al. Age-related decline in CD8+ tissue resident memory T cells compromises antitumor immunity[J]. Nature Aging, 2024.[2]Wang T, Shen Y, Luyten S, et al. Tissue-resident memory CD8+ T cells in cancer immunology and immunotherapy[J]. Pharmacological Research, 2020, 159: 104876.[3]Reina-Campos M, Heeg M, Kennewick K, et al. Metabolic programs of T cell tissue residency empower tumour immunity[J]. Nature, 2023, 621(7977): 179-187.本文作者丨谭硕

上海 2024年11月7日 /美通社/ -- 第七届中国国际进口博览会（以下简称"进博会"）期间，全球领先的生物医药企业梯瓦与英特集团和健民国际签署战略合作协议，进一步拓展其在大健康领域的商业化布局，加速引入优质产品，为广大中国消费者提供更多选择。 梯瓦的大健康产品一直深受欢迎，源自爱尔兰的经典护臀霜Sudocrem ® 是梯瓦引进中国的首个健康消费品，适用于处理多种皮肤问题。去年通过CBEC渠道引入中国，在天猫国际和京东国际开设Sudocrem ® 海外旗舰店成功开卖。今年在中国启动国家药品监督管理局备案注册，成功成为一个带有"小金盾"的可供儿童安全使用的化妆品。 梯瓦与英特集团签署深化合作 本次进博会上，梯瓦与英特集团再次签署深化合作，将进一步拓展渠道，扩大Sudocrem ® （中文名：舒多可蕾）的可及性，为更多中国消费者提供高品质的皮肤健康护理选择。 脱发是中国年轻群体的痛点之一，流行病学数据显示，每5位中国男性中，就有一位受雄激素脱发困扰。据《2023中国毛发健康生活方式蓝皮书》显示，我国受毛发问题困扰的群体呈现普遍化、年轻化趋势，目前约有56%的女性、48%的男性面临持续脱发的困扰 [1] 。 20世纪70年代，研究发现米诺地尔可促进男性头发再生 [2] ，至今已安全使用40多年，是指南中推荐级别最高的治疗药物 [3] 。梯瓦10年前将密丝高成功在中国香港注册上市，畅销多年，至今仍然是香港很受欢迎的品牌。 梯瓦与健民国际达成战略合作 本届进博会上，梯瓦将密丝高（含有效成分米诺地尔）带来中国内地"首展"，为中国脱发患者的治疗提供更多选择。此次梯瓦与健民国际达成战略合作，双方将整合优势资源，在CBEC渠道开展合作，期待为广大消费者带来更多优质产品。 作为一家百年跨国药企，梯瓦在全球大健康领域拥有丰富多元的产品组合，有助于疗愈、缓解和预防各种疾病，其中众多产品已经成为世界各地消费者长期信赖的经典产品。从婴儿用品到感冒咳嗽治疗，从维生素到助消化剂，这些产品适用于各年龄段人群，为人们提供全方位的健康关怀。 梯瓦大中华区总经理黄迪仁 表示："随着生活水平和健康意识的不断提升，中国民众对健康的追求也变得更精致、更多元。我们非常高兴与英特集团和健民国际达成战略合作签约，共同将优质产品带给中国消费者。秉承着‘在中国，为中国'的承诺，梯瓦将深入洞察中国民众的健康需求，持续探索创新合作模式，携手各方加速引进更多高品质的产品组合，提升中国民众的健康获得感，为实现‘健康中国'贡献力量。" [1].《2023中国毛发健康生活方式蓝皮书》中国科学院上海营养与健康研究所 [2]. Wang T L, Zhou C, Shen Y W, et al. Prevalence of androgenetic alopecia in China: a community‐based study in six cities[J]. British Journal of Dermatology, 2010, 162(4): 843-847. [3]. 中华医学会整形外科学分会中国雄激素性脱发诊断与治疗指南制订工作组,整形美容专业国家级医疗质量控制中心,中国整形美容协会毛发医学分会,等.2023中国临床实践指南:雄激素性脱发诊断与治疗[J].中华整形外科杂志, 2024, 40(01):1-20.