Shanghai Institute of Nutrition & Health

10月9日，国际学术期刊Science Advances在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）徐国良研究组和中国科学院上海营养与健康研究所邵振研究组的最新合作研究成果: “DNA cytosine methylation suppresses meiotic recombination at the sex-determining region”，该研究揭示了DNA甲基化在维持性别决定区稳定性中的重要作用。 有性生殖过程中，同源重组增加了自然选择的遗传多样性，同时能够去除有害的突变。性别二态性在真核生物中广泛存在，通常由基因组中的性别决定区（sex-determining region, SDR）予以控制。为了维持性别的保真性，SDR进化出了广泛的重组抑制，这种抑制在众多物种中由不同机制调控，包括但不限于序列差异、结构重排、组蛋白修饰等等。 莱茵衣藻（Chlamydomonas reinhardtii）作为一种单倍体的单细胞真核绿藻，是研究有性生殖与减数分裂的重要模式生物。衣藻的性别由mating-type locus (mt) 决定，存在两种交配型：plus与minus。MT是基因组中一段375 kb (mt+) 或211 kb (mt–) 的复杂序列，在两种交配型之间重排。此前的研究表明，重排序列对该区域的重组抑制有所贡献，但并不充分，同时两者之间的因果关系也尚不明晰。 从进化的角度来看，DNA的出现早于染色体，这意味着DNA修饰的出现可能同样早于组蛋白修饰。DNA胞嘧啶甲基化（5mC）是真核生物中常见的表观遗传修饰，在多个生物学过程中发挥着重要作用。衣藻作为进化早期兼具动植物特性的生物，其性别决定区MT的高甲基化赋予了性别维持机制新的可能。 研究人员首先鉴定了衣藻中负责细胞核DNA甲基化的胞嘧啶甲基转移酶，确认DNMT1 (Cre10.g461750) 是主要的维持性甲基转移酶，并通过实验室前期开发的CRISPR技术获得了多株dnmt1突变体。通过四分体分析，研究人员发现在减数分裂过程中，DNMT1的完全缺失会致使子代生存率降低以及生存谱式异常，并在MT发生非正常重组从而产生mixed-mt的异常子代。 通过对重组频率的检测与统计，研究人员发现相较于WT × WT对照组，dnmt1 × dnmt1组别确实在高甲基化的MT发生相当比例的重组（对照组中频率为0）；而在常染色体区域，两组的重组频率不存在差异。染色质免疫共沉淀（ChIP-seq）结果显示，dnmt1突变藻株中，MT区域的H3K9me1修饰显著降低。 为探究H3K9me1的降低与表型之间的关系，研究人员进一步构建了SET3（衣藻中产生H3K9me1修饰的主要甲基转移酶）敲除藻株，发现该基因的突变恰好能够模拟dnmt1突变藻株中H3K9me1的降低（总量与分布），同时并未对5mC水平造成影响。但在四分体分析检测中，set3 × set3组别未产生异常表型。这表明衣藻中5mC与H3K9me1是严格的上下游关系，组蛋白修饰的改变只是DNA甲基化改变的结果，并非产生表型的原因。 衣藻中的这一发现使得研究人员推测，真核生物自20亿年前进化至今，DNA修饰或许行使了更多的功能。研究DNA甲基化在其他物种（如哺乳动物）中，是否对性别决定区的重组抑制有所贡献，对于探索表观遗传修饰的进化具有重要意义。 综上所述，该研究发现了莱茵衣藻中DNA甲基化对交配型决定区重组抑制的重要功能，揭示了性别决定区维持的新机制，拓展了DNA甲基化的生物学功能。 分子细胞卓越中心徐国良研究员、营养与健康研究所邵振研究员与分子细胞卓越中心陈辉副研究员为该论文的共同通讯作者。分子细胞卓越中心博士研究生盖彤、营养与健康研究所博士后桂秀琪、分子细胞卓越中心博士研究生徐嘉曦以及博士夏维为该论文的共同第一作者。该项工作得到了中国科学院、基金委、上海市科委等部门的经费资助，以及分子细胞卓越中心分子生物学技术平台的大力支持。 DNA甲基化抑制性别决定区的减数分裂重组 文章链接： https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adr2345 原文链接： https://cemcs.cas.cn/kyjz/202410/t20241011_7396237.html 本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！

上海 2024年10月16日 /美通社/ -- 一年一度的国家级盛会——第七届中国国际进口博览会（以下简称"进博会"）即将在上海如期举办，与世界共享中国机遇。作为全球领先的生物医药企业，梯瓦将以企业使命"全力以赴，共筑健康未来"为主题，连续第三年亮相医疗器械及医药保健展区，全面展现深耕中国市场，助力实现"健康中国2030"美好愿景的行动与成果。 进博之旅：溢出效应带来"进博果实" 参展主题"全力以赴，共筑健康未来"不仅是对梯瓦使命的重申，也与"健康中国2030"战略高度契合，是梯瓦对中国市场长期承诺的体现。进入中国市场以来，梯瓦贯彻"在中国，为中国"战略，截至今年1月，已为中国市场引入6种品牌药及1款健康消费品，包括安泰坦 ® 、瑞玛奈珠单抗、存达 ® 、舒美特 ® 、安齐来 ® 、固派松 ® 、Sudocrem ® 等，覆盖中枢神经、肿瘤、皮肤管理等领域，致力于满足中国患者日益多元的健康需求。 三次参会，梯瓦受益于进博会的平台优势，已然成为中国市场的深耕者，持续深化在华战略。以用于治疗成人与亨廷顿病（HD）有关的舞蹈病及迟发性运动障碍（TD）的创新药安泰坦 ® （氘丁苯那嗪片）为例，连续两年亮相进博会，受到了各界广泛关注。2023年1月，安泰坦 ® 成功续约国家医保目录，长期惠及中国患者。今年年初，梯瓦与江苏恩华药业股份有限公司就安泰坦 ® 达成在华经销协议，进一步扩大患者可及。安泰坦 ® 深入中国市场、造福中国患者的坚实步伐，生动诠释了进博会不断释放的溢出效应。 进博之约："首展"、"首秀"产品亮相，本土"朋友圈"深化拓展 今年进博会，梯瓦将带来安泰坦 ® 缓释片剂——Austedo ® XR的中国"首秀"。Austedo ® XR在与安泰坦 ® 相同的临床获益下，将给药频次从每日两次降低到每日一次，提高患者和护理者的依从性，并减少给药后的血药浓度波动。 此外，梯瓦外用药物密丝高将迎来中国"首展"。脱发是中国年轻群体的痛点之一，据《2023中国毛发健康生活方式蓝皮书》调查显示，受毛发问题困扰的群体逐渐低龄化、普遍化，约有56%的女性、48%的男性面临持续脱发的困扰 [1] 。密丝高含有效成分米诺地尔，该成分可用于脱发治疗，将丰富中国脱发患者的治疗选择。 同时，依托进博会这一重要桥梁，梯瓦的本土"朋友圈"不断扩大。今年，通过举行一系列合作签约仪式和医学论坛活动，梯瓦将结合中国战略升级，继续携手本土伙伴探索合作共赢的机会，共同推动行业的高质量发展，打造创新生态。 对于第七届进博会，梯瓦大中华区总经理黄迪仁先生充满期待："连续三年参与进博会，不仅是梯瓦对中国市场长期承诺的有力证明，也是梯瓦业务在中国快速发展和深化的见证。每一年参展，梯瓦都是以全力以赴的姿态，展示全球优质产品资源，与本土伙伴深入交流合作，致力于提高梯瓦优质产品在中国的可及性和可负担性。期待今年能够继续把握进博机遇，更好地满足中国患者日益多元的健康需求。" [1] 《2023中国毛发健康生活方式蓝皮书》中国科学院上海营养与健康研究所

引言 有性生殖过程中的同源重组，增加了自然选择的遗传多样性，并能去除有害的突变。性别二态性普遍存在于真核生物中，通常由基因组中的性别决定区（sex-determining region, SDR）控制。为了维持性别的保真性，SDR进化出了广泛的重组抑制，这种抑制在众多物种中由不同机制调控，包括但不限于序列差异、结构重排、组蛋白修饰等等【1】。 莱茵衣藻（Chlamydomonas reinhardtii）作为一种单倍体的单细胞真核绿藻，是研究有性生殖与减数分裂的重要模式生物。衣藻的性别由mating-type locus (mt) 决定，有两种交配型：plus与minus。MT是基因组中一段375 kb (mt+) 或211 kb (mt–) 的复杂序列【2】，在两种交配型之间重排。此前的研究表明，重排序列对该区域的重组抑制有所贡献，但并不充分【3】，同时两者的因果关系也并不明晰。 从进化的角度来看，DNA早于染色体出现，意味着DNA修饰的出现可能同样早于组蛋白修饰。DNA胞嘧啶甲基化（5mC）是真核生物中常见的表观遗传修饰，在多个生物学过程中发挥着重要作用。衣藻作为进化早期兼具动植物特性的生物，其性别决定区MT的高甲基化赋予了性别维持机制新的可能。 2024年10月9日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心徐国良研究员、中国科学院上海营养与健康研究所邵振研究员、分子细胞科学卓越创新中心陈辉副研究员在Science Advances发表文章：DNA cytosine methylation suppresses meiotic recombination at the sex-determining region，该研究揭示了DNA甲基化在维持性别决定区稳定性中的重要作用。 作者首先鉴定了衣藻中负责细胞核DNA甲基化的胞嘧啶甲基转移酶，确认DNMT1 (Cre10.g461750) 是主要的维持性甲基转移酶，并通过实验室前期开发的CRISPR技术【4】得到了多株dnmt1突变体。通过四分体分析，作者发现在减数分裂过程中，DNMT1的完全缺失会导致子代生存率的降低以及生存谱式的异常，并在MT发生非正常重组从而产生mixed-mt的异常子代。通过对重组频率的检测与统计，作者发现相较于WT × WT对照组，dnmt1 × dnmt1组别的确在高甲基化的MT发生相当比例的重组（对照组中频率为0）；而在常染色体区域，两组的重组频率并无差异。ChIP-seq结果表明，dnmt1突变藻株中，MT区域的H3K9me1修饰显著降低。为了探究H3K9me1的降低与表型之间的关系，作者进一步构建了SET3（衣藻中产生H3K9me1修饰的主要甲基转移酶）敲除藻株，发现该基因的突变恰好能模拟dnmt1突变藻株中H3K9me1的降低（总量与分布），同时并未对5mC水平造成影响。但在四分体分析检测中，set3 × set3组别并无异常表型产生。这说明衣藻中5mC与H3K9me1是严格的上下游关系，组蛋白修饰的改变只是DNA甲基化改变的结果，并非产生表型的原因。衣藻中的发现让我们有理由推测，真核生物从20亿年前进化至今，DNA修饰或许行使了更多功能。研究DNA甲基化在其他物种（如哺乳动物）中，是否贡献于性别决定区的重组抑制，将对探索表观遗传修饰的进化具有重要意义。 模式图（Credit: Science Advances） 综上所述，该研究发现了莱茵衣藻中DNA甲基化对交配型决定区重组抑制的重要功能，揭示了性别决定区维持的新机制，拓展了DNA甲基化的生物学功能。 参考文献 1. B. L. S. Furman, D. C. H. Metzger, I. Darolti, A. E. Wright, B. A. Sandkam, P. Almeida, J. J. Shu, J. E. Mank, Sex Chromosome Evolution: So Many Exceptions to the Rules. Genome Biol Evol 12, 750-763 (2020). 2. U. Goodenough, H. Lin, J. H. Lee, Sex determination in Chlamydomonas. Semin Cell Dev Biol 18, 350-361 (2007). 3. D. Lopez, T. Hamaji, J. Kropat, P. De Hoff, M. Morselli, L. Rubbi, S. Fitz-Gibbon, S. D. Gallaher, S. S. Merchant, J. Umen, M. Pellegrini, Dynamic Changes in the Transcriptome and Methylome of Chlamydomonas reinhardtii throughout Its Life Cycle. Plant Physiol 169, 2730-2743 (2015). 4. H. Chen, Q. L. Yang, J. X. Xu, X. Deng, Y. J. Zhang, T. Liu, M. G. Rots, G. L. Xu, K. Y. Huang, Efficient methods for multiple types of precise gene-editing in Chlamydomonas. Plant J 115, 846-865 (2023). https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciadv.adr2345 责编|探索君 排版|探索君 文章来源|“BioArt” End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述