VISTA

PD-1/PD-L1基本信息PD-1：PD-1属于CD28超家族，由PDCD1基因编码，包含5个外显子。PD-1蛋白包含一个IgV型的胞外域、一个柄状结构域，一个跨膜域和一个胞内域，胞内域包含免疫受体酪氨酸基抑制性基序（ITIM）和免疫受体酪氨酸基开关基序（ITSM）。PD-L1：PD-L1属于B7家族，由CD274基因编码，是一个33kDa的I型跨膜蛋白，包含290个氨基酸残基。PD-L1包含IgV样和IgC样胞外域、一个疏水的跨膜域和一个短的胞内尾，其中也包含ITIM和ITSM基序。PD-1及其配体PD-L1的结构示意图PD-1在不同免疫细胞中的作用PD-1在T细胞、B细胞、NK细胞、树突状细胞（DCs）和巨噬细胞上的表达上调。PD-1与PD-L1结合后，通过招募SHP-2和SHP-1去磷酸化，阻断下游信号传导，从而抑制B细胞和T细胞的激活、增殖以及细胞因子产生，同时也抑制巨噬细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞的功能。肿瘤细胞和树突状细胞均可表达PD-1和PD-L1。巨噬细胞上的PD-1可由脂多糖（LPS）刺激诱导。具体来说，PD-1在不同免疫细胞中的作用如下：T细胞：PD-1在T细胞激活、耐受和耗竭中起关键作用，影响肿瘤发生、炎症和感染。PD-1的异常表达与多种疾病相关，包括黑色素瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌等。B细胞：PD-1通过抑制B细胞激活、增殖和细胞因子产生来调节B细胞功能。PD-1在B细胞中的异常表达与类风湿性关节炎、某些肿瘤和乙型肝炎相关。树突状细胞：PD-1在DCs上的表达与免疫抑制相关，影响T细胞的激活和功能。NK细胞：PD-1在NK细胞上的表达与多种病理状态相关，影响其抗肿瘤功能。巨噬细胞：PD-1在巨噬细胞上的表达与免疫抑制和肿瘤进展相关。其他细胞：PD-1在其他免疫细胞（如ILCs、单核细胞和中性粒细胞）中的作用仍在研究中。PD-1在不同免疫细胞中的作用示意图T细胞与PD-1/PD-L1轴T细胞通过TCR和PD-1的相互作用：a）PD-1与PD-L1是维持免疫平衡的关键分子。正常情况下，抗原呈递细胞（APCs）与T细胞的相互作用会阻断PD-1/PD-L1轴。在这种情况下，APCs会抑制其PD-L1与T细胞的PD-1的相互作用，通过与PD-1的结合，这种机制促进了T细胞通过其MHC-TCR和多条信号通路的正常活性，能够有效减少自身免疫细胞对自身组织的攻击。此外，PD-1/PD-L1在细胞黏附、迁移、记忆T细胞的形成以及代谢等诸多方面也发挥着重要作用，还参与组织和器官的发育、再生等过程。b）异常情况下，机体允许T细胞的PD-1与肿瘤细胞的PD-L1相互作用。在这种情况下，这种作用会阻断T细胞的正常作用途径，导致细胞因子产生功能障碍、增殖减少和细胞毒性降低，从而促进肿瘤的进展。T细胞与PD-1/PD-L1在不同情况下的作用机制示意图PD-1/PD-L1轴在肿瘤微环境中起着关键作用，通过中和免疫系统促进肿瘤进展和逃逸。PD-L1与T细胞上的PD-1结合会导致T细胞功能障碍、中和、耗竭以及IL-10的产生，从而促进肿瘤的生长。此外，PD-1/PD-L1轴激活PI3K/AKT、MAPK和JAK-STAT等信号通路，这些通路对细胞增殖、存活和免疫逃逸至关重要。PD-1/PD-L1轴的免疫逃逸机制：抗原呈递细胞（APCs）通过主要组织相容性复合体（MHC）将肿瘤抗原递呈给T细胞受体（TCR），当MHC-抗原复合物特异性地结合到TCR时，会触发一系列信号转导，包括磷脂酰肌醇信号通路和丝裂原活化蛋白激酶信号通路，从而激活效应T细胞的免疫反应。当PD-L1与PD-1结合时，PD-1细胞质区域的ITSM和ITIM结构域中的酪氨酸残基发生磷酸化，招募并激活SHP2。随后，被招募的SHP-2介导TCR相关CD3和ZAP70信号复合体的去磷酸化，同时抑制CD28共刺激信号。这进一步减弱了下游TCR信号强度和细胞因子（如IL-2）的分泌，最终抑制了T细胞的功能。免疫逃逸机制示意图PD-1/PD-L1的表达调控以及相关信号通路PD-1：PD-1的表达受到多种因素的调控，例如抗原信号刺激以及炎症因子等。在急性感染和慢性感染中，PD-1表达的调控机制存在显著差异。在肿瘤免疫环境中，持续的TCR信号刺激可促使PD-1表达上调，进而诱导免疫耐受的发生。PD-1信号通路概述：PD-1对TCR信号的影响：如上文所述。PD-1对γc家族细胞因子信号的影响：PD-1通过直接靶向γc来拮抗γc家族细胞因子介导的免疫激活，通过SHP-2去磷酸化γcY357，导致其失活，并通过MARCH5介导的K27连接多泛素化和溶酶体降解γc。PD-1信号通路简略示意图PD-1在肿瘤细胞中的复杂调控机制：a）肿瘤细胞内源性PD-1的细胞内信号传导。PD-1的免疫球蛋白样细胞外结构域与PD-L1的免疫球蛋白样细胞外结构域相互作用，触发下游信号通路，包括mTOR信号通路、Ras/MAPK信号通路、AKT/ERK信号通路、Hippo信号通路和Wnt/β-catenin信号通路。这些信号通路在多种生物学过程中发挥着关键作用，如增殖、凋亡、细胞周期进程、上皮-间质转化（EMT）、转移扩散、线粒体活性氧（mROS）的产生、放化疗耐药性的形成以及癌症干细胞特性的维持。例如，PD-1信号通路在肿瘤细胞中的激活可导致mTOR通路下游分子的磷酸化增加，如核糖体S6蛋白（p-S6）。这些信号通路中关键分子的磷酸化可以对肿瘤细胞的行为和特性产生一系列影响，促进肿瘤的进展、侵袭性以及对治疗干预的耐药性。b）翻译后调控。翻译后调控的一个关键方面是FBW7作为PD-1蛋白的E3泛素连接酶的作用。FBW7促进PD-1在Lys233残基处的K48连接的多泛素化，从而标记其被蛋白酶体降解。这一过程对于控制肿瘤细胞中PD-1蛋白的水平至关重要。另一个重要的翻译后调控机制涉及MDM2，它增强了糖基化PD-1与糖苷酶NGLY1之间的结合。这种相互作用促进了PD-1的脱糖基化和由NGLY1介导的泛素化降解。此外，由FUT8介导的PD-1上特定残基（N49和N74）的岩藻糖基化对于PD-1的功能性定位至关重要。核心岩藻糖基化的缺失与PD-1被泛素-蛋白酶体系统降解的增强有关。（c）转录调控。PDCD1的转录受到多种转录因子的调控，包括p53、YB-1、NF-κB、CYY61/CTGF和P300/CBP。PD-1在肿瘤细胞中的复杂调控机制PD-L1：基因层面：PD-L1启动子区域的表观遗传修饰，包括DNA甲基化、组蛋白甲基化和乙酰化，在PD-L1表达的调控中也起着重要作用。例如，TNF-α/TGF-β1通过降低DNMT1（DNA甲基转移酶）水平诱导PD-L1启动子的去甲基化，导致PD-L1上调，从而发挥免疫抑制作用。在转录水平上，PD-L1表达主要由转录因子调控，包括STAT、MYC、NF-κB、IRF1、AP-1和HIF-1α，以及信号通路效应分子，如MAPK/PI3K/Akt、JAK/STAT3和EGFR/MAPK。PD-L1基因水平上的表达调控示意图转录和翻译后修饰层面：非编码RNA（如miR-34、miR-200和miR-197）可以通过直接结合PD-L1的3'非翻译区（3'UTR）来抑制PD-L1 mRNA的表达。PD-L1 mRNA的m6A修饰对于调控PD-L1的表达和稳定性以及介导肿瘤免疫逃逸至关重要。例如，去甲基化酶（如FTO和ALKBH）可以去除PD-L1 mRNA上的m6A修饰，增加其稳定性，并促进PD-L1的高表达。METTL3/IGF2BP3轴通过上调PD-L1 mRNA的m6A修饰来增强其稳定性，从而进一步促进肿瘤免疫逃逸。此外，翻译后修饰，包括磷酸化、泛素化、糖基化和棕榈酰化，可以通过影响PD-L1蛋白在癌细胞中的活性、稳定性和膜表达来调控PD-L1蛋白的表达。PD-L1表达在转录后和翻译后的调控机制不同形式的表达层面：多种转录因子直接参与PD-L1表达的调节，影响其在不同细胞环境中的上调。一旦合成，PD-L1 mRNA转移到细胞质中，在那里被翻译成蛋白质，随后呈现在癌细胞表面。这种表达有助于免疫逃逸机制的关键相互作用。非编码RNA（如miRNA、circRNA和lncRNA）在诱导PD-L1降解方面发挥重要作用。这些ncRNA通过各种机制途径调节PD-L1的水平，从而降低其总体表达。PD-L1还被包裹在细胞外囊泡中，特别是以小囊泡的形式出现，介导细胞间通信并影响肿瘤动态。这种包裹途径通过促进免疫抑制信号的系统性传播，在推进肿瘤免疫逃逸策略中起到了关键作用。PD-L1多种形式的表达谱PD-1/PD-L1信号通路机制概述如下图：PD-1/PD-L1的病理作用机制PD-L1在癌症中的作用：PD-L1在多种癌症中表达上调，与肿瘤的侵袭性、增殖和预后不良相关。例如，在非小细胞肺癌（NSCLC）中，PD-L1的高表达与肿瘤增殖、侵袭性增加和患者生存率降低相关。在黑色素瘤中，PD-L1在恶性黑色素细胞和免疫细胞上的表达与免疫治疗的抗肿瘤反应相关。在膀胱癌中，PD-L1作为生物标志物与肿瘤分级和疾病进展相关。在前列腺癌中，PD-L1的表达在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中更高，被认为是高风险患者的不良预后标志物。PD-L1在癌症中的作用简图PD-L1对肿瘤发展的作用：PD-L1不仅促进肿瘤细胞逃避免疫监视，还能以免疫独立的方式促进肿瘤进展。在肿瘤细胞中高表达的PD-L1可以通过与核输入蛋白KPNB1结合进入细胞核，并发挥促癌作用。核PD-L1还可以触发免疫检查点基因（包括PD-L2和VISTA）的上调，从而增强PD-1抑制的抗肿瘤反应。在缺氧条件下，用TNFα和CHX处理可以促进PD-L1的核转位，然后PD-L1与p-Stat3-Y705相互作用。随后，p-Stat3-Y705结合到GSDMC启动子区域，导致GSDMC基因表达上调。此外，GSDMC被caspase-8裂解并激活，触发细胞焦亡以及肿瘤缺氧区域的坏死。PD-L1对肿瘤本身的影响PD-1/PD-L1在移植和自身免疫性疾病中的作用：在器官移植过程中，PD-1在移植组织中浸润的T细胞表面高度表达。PD-1/PD-L1介导的负性调节信号可以抑制T细胞的过度激活，诱导免疫耐受，并在术后有效减少宿主与供体之间的免疫排斥。阻断PD-1/PD-L1会促进移植组织中浸润的T细胞增殖，加剧移植后的免疫排斥反应，并导致严重且持续的组织损伤。同样，PD-1和PD-L1信号之间的平衡被打破也会导致许多自身免疫性疾病的发生，如1型糖尿病（T1DM）、多发性硬化症（MS）、系统性红斑狼疮（SLE）和类风湿关节炎（RA）。PD-1/PD-L1在移植和自身免疫性疾病中的作用示意图PD-1/PD-L1的致瘤机制：PD-1/PD-L1通路促进效应T细胞的耗竭和凋亡。耗竭的T细胞（Tex）表现为高表达抑制性受体（如PD-1、LAG3和TIGIT）、细胞因子（如TNF、IL-2和IFN-γ）分泌减少、代谢改变以及增殖能力和存活能力受损。PD-1/PD-L1通过降低PI3K/Akt/mTOR和S6的磷酸化，同时增强PTEN，促进诱导性调节性T细胞（iTregs）的生成和发展，从而增强Treg细胞的免疫抑制功能并诱导免疫耐受。PD-1/PD-L1可促进肿瘤相关巨噬细胞（TAM）向M2表型极化，释放大量成纤维细胞生长因子、VEGF、TNF-α等细胞因子，促进血管生成并支持癌细胞的免疫抑制、侵袭和转移，加速癌症进展。自然杀伤细胞（NK细胞）上的PD-1与癌细胞上的PD-L1结合，抑制NK细胞的脱颗粒和细胞毒性功能，降低其杀伤肿瘤细胞的能力，促进肿瘤免疫逃逸。使用PD-1和PD-L1抑制剂可能会重新激活上述免疫细胞的抗肿瘤免疫反应。PD-1/PD-L1信号通过对免疫细胞的调控导致肿瘤形成的机制示意图PD-1/PD-L1对肿瘤的代谢作用：PD-1/PD-L1信号通过破坏有氧糖酵解，改变细胞能量合成和代谢途径，从而促进脂肪酸氧化（FAO）成为T细胞的主要能量来源。此外，NAD⁺代谢组分NAMPT可以通过Stat1依赖的IFN-γ信号通路增强肿瘤细胞中PD-L1的表达，进而抑制T细胞功能，重塑局部肿瘤微环境，最终对肿瘤的转移、复发和预后产生显著影响。此外，肠道微生物组也可以改善肿瘤进展并增强T细胞免疫反应，提示其在提高PD-1阻断疗法效果方面的潜在应用价值。PD-1/PD-L1信号影响肿瘤代谢的示意图PD-1/PD-L1轴的免疫治疗策略靶向PD-1/PD-L1轴的单抗药物：靶向PD-1/PD-L1轴的双抗药物：BsAbs的分类和作用机制：BsAbs分为非IgG格式和IgG格式，IgG-like剂保留Fc介导的抗体效应功能，而Fc-free BsAbs缺乏这些功能。BiTEs（双特异性T细胞接合剂）和Triomabs是主要的BsAb格式。BsAbs的Fc域可能导致非靶向毒性，如细胞因子释放综合征（CRS）。抗TGFβ×PD-L1 BsAb：TGFβ在癌症免疫学和免疫治疗中扮演双重角色，既能抑制肿瘤发生，也能促进肿瘤进展。M7824是一种新型的双功能融合蛋白，结合了抗PD-L1域和TGFβ受体，同时靶向两个免疫抑制途径；M7824在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显示出显著的临床疗效。抗CD47×PD-L1 BsAb：CD47在肿瘤细胞上表达，向巨噬细胞传递“不要吃我”的信号。抗CD47×PD-L1 BsAb通过阻断CD47/SIRPα和PD-1/PD-L1信号通路，增强抗肿瘤免疫反应。抗VEGF/PD-1和抗VEGF/PD-L1 BsAb：VEGF由缺氧TME诱导，促进血管增生和免疫抑制。抗VEGF×PD-1和抗VEGF×PD-L1 BsAbs展示了在多种癌症中抑制血管生成和激活免疫反应的潜力。抗4-1BB×PD-L1 BsAb：4-1BB（CD137）是一种在激活的NK和T细胞上表达的共刺激分子。抗4-1BB×PD-L1 BsAb通过结合4-1BB激动剂与PD-1/PD-L1抑制剂，增强肿瘤特异性T细胞反应。抗LAG-3×PD-L1 BsAb：LAG-3在激活的T细胞和NK细胞上表达，传递抑制信号。抗LAG-3×PD-L1 BsAb通过阻断LAG-3和PD-1/PD-L1信号通路，增强抗肿瘤免疫反应。抗PD-1/CTLA-4 BsAb：CTLA-4和PD-1是抑制T细胞功能的免疫检查点。抗PD-1/CTLA-4 BsAb通过同时靶向PD-1和CTLA-4，增强抗肿瘤免疫反应。靶向PD-1/PD-L1轴的PROTACs：PROTACs是一种新型的药物设计技术，通过招募E3泛素连接酶来靶向降解特定蛋白质。包括Compound 22、AC-1、AbTACs、CDTACs、Compound 21a、Peptide-PROTACs、R2PD1、SP-PROTAC和Liner peptide PROTAC。这些PROTACs通过不同的机制降解PD-1/PD-L1蛋白，从而增强免疫治疗的效果。例如，Compound 22可以通过溶酶体依赖途径降解PD-L1蛋白，而AC-1可以通过招募RNF43 E3连接酶来降解PD-L1（如下图）。靶向PD-1/PD-L1轴的小分子抑制剂：联合治疗策略：1. 化疗与PD-1/PD-L1联合：化疗药物如蒽环类和奥沙利铂可诱导免疫原性细胞死亡，刺激抗肿瘤免疫反应。2. 放疗与PD-1/PD-L1联合：放疗可诱导免疫原性细胞死亡，增强T细胞浸润，扩大肿瘤微环境（TME）中的T细胞受体（TCR）库；放疗可上调肿瘤细胞上的PD-L1表达，增加MHC-I表达，缓解对PD-1/PD-L1抑制剂的耐药性。3. 抗血管生成抑制剂与PD-1/PD-L1联合：抗血管生成抑制剂可阻断促血管生成通路，促进血管正常化，改善肿瘤灌注和氧合，恢复缺氧的TME。抗血管生成抑制剂可重塑TME，促进T细胞浸润和树突状细胞（DC）成熟，增强M1型巨噬细胞分化，降低调节性T细胞（Treg）和髓系来源的抑制细胞（MDSC）比例。α-PD-1/PD-L1与化疗、放疗或抗血管生成抑制剂联合使用的协同抗肿瘤效果及机制示意图免疫耐药和副作用1.新辅助免疫治疗的疗效：新辅助免疫治疗，特别是免疫治疗联合化疗，比单药治疗或双免疫治疗能获得更高的ORR、MPR和pCR。例如，在头颈部癌症中，NCT03342911试验显示，nivolumab联合化疗的MPR为65%，pCR为35%。在乳腺癌中，KEYNOTE-522试验显示，pembrolizumab联合化疗的pCR为60%。2. 不良事件：尽管新辅助免疫治疗导致TRAEs增多，但大多数是可接受的，并且不会显著延迟手术。例如，在NCT02919683试验中，nivolumab联合ipilimumab治疗口腔鳞状细胞癌（OCSCC）的ORR为38%，MPR为4%，pCR为3%，且大多数患者经历了irAEs，但没有导致手术延迟。3. 病理缓解与生存率：研究发现，新辅助免疫治疗后达到病理缓解的患者，术后DFS较未达到病理缓解的患者有所提高。例如，在NCT02641093试验中，pembrolizumab联合化疗的ORR为8%，MPR为27%，pCR为13%。4. PD-1与PD-L1抑制剂的比较：在大多数实体瘤中，PD-1和PD-L1单药治疗的疗效没有显著差异，但PD-L1治疗引起的irAEs发生率显著低于PD-1。例如，在肺癌中，PD-1单药治疗的ORR为25%，而PD-L1单药治疗的ORR为22%。5. 手术相关并发症：大多数试验中未报告治疗相关的手术延迟。一些患者因疾病进展、严重的TRAEs或高手术风险而未接受手术，或拒绝手术。新辅助免疫治疗的ORR、MPR、pCR和不良事件PD-1/PD-L1轴在不同适应症的应用PD-1/PD-L1轴在多种适应症中都有应用肿瘤领域• 非小细胞肺癌（NSCLC）：PD-1/PD-L1抑制剂已成为晚期NSCLC的重要治疗手段。如帕博利珠单抗被批准用于PD-L1高表达（TPS≥50%）的初治晚期NSCLC患者的一线治疗，其通过阻断PD-1/PD-L1轴，增强T细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力，延长患者生存期。此外，阿特珠单抗联合化疗也被用于晚期NSCLC的一线治疗，可提高疗效和生存率。• 小细胞肺癌（SCLC）：度伐利尤单抗联合化疗在SCLC的治疗中显示出一定疗效，能够延长患者的无进展生存期和总生存期，为SCLC患者提供了新的治疗选择。• 黑色素瘤：纳武利尤单抗和帕博利珠单抗等PD-1抑制剂在黑色素瘤的治疗中取得了显著成效，可显著提高患者的客观缓解率和生存率，已成为晚期黑色素瘤的一线治疗药物。此外，PD-1抑制剂还可与CTLA-4抑制剂联合使用，进一步增强免疫治疗效果。• 肾癌：PD-1/PD-L1抑制剂在肾癌的治疗中也显示出良好的疗效。例如，阿特珠单抗联合贝伐珠单抗被批准用于晚期肾癌的一线治疗，其通过双重免疫机制，抑制肿瘤血管生成和增强抗肿瘤免疫反应，延长患者生存期。• 膀胱癌：阿特珠单抗是首个被批准用于膀胱癌的PD-L1抑制剂，可用于治疗局部晚期或转移性膀胱癌，特别是对铂类化疗耐药或不耐受的患者，可显著提高患者的客观缓解率和生存率。• 头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）：帕博利珠单抗被批准用于复发或转移性HNSCC的治疗，其通过阻断PD-1/PD-L1轴，增强T细胞对肿瘤细胞的攻击，延长患者生存期。• 结直肠癌（CRC）：纳武利尤单抗可用于治疗微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的晚期CRC患者，为这部分患者提供了新的治疗选择。• 肝细胞癌（HCC）：纳武利尤单抗单药或联合伊匹木单抗被批准用于晚期HCC的治疗，其通过激活免疫系统，增强对肿瘤细胞的识别和杀伤能力，延长患者生存期。• 胃癌：帕博利珠单抗被批准用于PD-L1 CPS≥1的晚期胃癌或胃食管结合部癌的一线治疗，以及用于二线治疗复发或难治性胃癌患者，可显著提高患者的客观缓解率和生存率。• 食管癌：帕博利珠单抗和纳武利尤单抗等PD-1抑制剂在晚期食管癌的治疗中也显示出良好的疗效，可延长患者的生存期。• 妇科肿瘤：如子宫内膜癌，多塔利单抗被批准用于治疗错配修复缺陷（dMMR）或微卫星高度不稳定（MSI-H）的复发或晚期子宫内膜癌患者，为这部分患者提供了新的治疗选择。• 软组织肉瘤：PD-1/PD-L1抑制剂在软组织肉瘤的治疗中也进行了相关研究，但目前其疗效尚存在一定的争议，部分研究显示PD-L1表达水平可能与治疗反应相关，但不同研究结果存在差异，仍需进一步探索。• 儿童肿瘤：在儿童肿瘤中，PD-L1表达在一些儿童血液肿瘤如霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病和胶质瘤中有所观察到。目前也有相关的临床试验在探索PD-1/PD-L1抑制剂在儿童肿瘤中的应用，如纳武利尤单抗在儿童淋巴瘤中显示出一定的疗效，但在其他儿童实体瘤中单药治疗的活性有限。自身免疫性疾病领域• 系统性红斑狼疮（SLE）：有研究表明，SLE患者中PD-1/PD-L1轴的表达存在异常，PD-1/PD-L1轴的调节可能有助于控制SLE的病情活动。一些研究正在探索PD-1/PD-L1抑制剂在SLE治疗中的潜在应用，但目前仍处于早期研究阶段。• 类风湿关节炎（RA）：PD-1/PD-L1轴在RA的发病机制中也发挥着重要作用，其调节可能有助于减轻RA患者的炎症反应和关节损伤。相关研究正在进行中，以评估PD-1/PD-L1抑制剂在RA治疗中的安全性和有效性。神经系统疾病领域• 阿尔茨海默病（AD）：研究表明，PD-1/PD-L1轴在AD的发病过程中可能参与调节神经炎症反应。通过调节PD-1/PD-L1轴，可能有助于减轻神经炎症，改善认知功能。目前，相关研究仍在探索阶段，以确定PD-1/PD-L1抑制剂在AD治疗中的潜在应用价值。• 帕金森病（PD）：PD-1/PD-L1轴在帕金森病的发病机制中也受到关注。其调节可能对帕金森病的神经保护和疾病进展产生影响，但目前仍处于基础研究阶段，尚未进入临床应用。其他领域• 感染性疾病：在某些慢性感染性疾病中，如HIV感染、结核病等，PD-1/PD-L1轴的过度激活可能导致免疫细胞的耗竭。通过调节PD-1/PD-L1轴，可能有助于恢复免疫细胞的功能，增强机体对病原体的清除能力。相关研究正在进行中，以探索PD-1/PD-L1抑制剂在感染性疾病治疗中的潜在应用。• 心血管疾病：PD-1/PD-L1轴在动脉粥样硬化等心血管疾病的发生发展中可能发挥一定作用。其调节可能对炎症反应和血管内皮功能产生影响，从而影响心血管疾病的进程。目前，相关研究仍在探索阶段，以确定PD-1/PD-L1抑制剂在心血管疾病治疗中的潜在应用价值。公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

PD-1/PD-L1基本信息PD-1：PD-1属于CD28超家族，由PDCD1基因编码，包含5个外显子。PD-1蛋白包含一个IgV型的胞外域、一个柄状结构域，一个跨膜域和一个胞内域，胞内域包含免疫受体酪氨酸基抑制性基序（ITIM）和免疫受体酪氨酸基开关基序（ITSM）。PD-L1：PD-L1属于B7家族，由CD277基因编码，是一个33kDa的I型跨膜蛋白，包含290个氨基酸残基。PD-L1包含IgV样和IgC样胞外域、一个疏水的跨膜域和一个短的胞内尾，其中也包含ITIM和ITSM基序。PD-1及其配体PD-L1的结构示意图PD-1在不同免疫细胞中的作用PD-1在T细胞、B细胞、NK细胞、树突状细胞（DCs）和巨噬细胞上的表达上调。PD-1与PD-L1结合后，通过招募SHP-2和SHP-1去磷酸化，阻断下游信号传导，从而抑制B细胞和T细胞的激活、增殖以及细胞因子产生，同时也抑制巨噬细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞的功能。肿瘤细胞和树突状细胞均可表达PD-1和PD-L1。巨噬细胞上的PD-1可由脂多糖（LPS）刺激诱导。具体来说，PD-1在不同免疫细胞中的作用如下：T细胞：PD-1在T细胞激活、耐受和耗竭中起关键作用，影响肿瘤发生、炎症和感染。PD-1的异常表达与多种疾病相关，包括黑色素瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌等。B细胞：PD-1通过抑制B细胞激活、增殖和细胞因子产生来调节B细胞功能。PD-1在B细胞中的异常表达与类风湿性关节炎、某些肿瘤和乙型肝炎相关。树突状细胞：PD-1在DCs上的表达与免疫抑制相关，影响T细胞的激活和功能。NK细胞：PD-1在NK细胞上的表达与多种病理状态相关，影响其抗肿瘤功能。巨噬细胞：PD-1在巨噬细胞上的表达与免疫抑制和肿瘤进展相关。其他细胞：PD-1在其他免疫细胞（如ILCs、单核细胞和中性粒细胞）中的作用仍在研究中。PD-1在不同免疫细胞中的作用示意图T细胞与PD-1/PD-L1轴T细胞通过TCR和PD-1的相互作用：a）PD-1与PD-L1是维持免疫平衡的关键分子。正常情况下，抗原呈递细胞（APCs）与T细胞的相互作用会阻断PD-1/PD-L1轴。在这种情况下，APCs会抑制其PD-L1与T细胞的PD-1的相互作用，通过与PD-1的结合，这种机制促进了T细胞通过其MHC-TCR和多条信号通路的正常活性，能够有效减少自身免疫细胞对自身组织的攻击。此外，PD-1/PD-L1在细胞黏附、迁移、记忆T细胞的形成以及代谢等诸多方面也发挥着重要作用，还参与组织和器官的发育、再生等过程。b）异常情况下，机体允许T细胞的PD-1与肿瘤细胞的PD-L1相互作用。在这种情况下，这种作用会阻断T细胞的正常作用途径，导致细胞因子产生功能障碍、增殖减少和细胞毒性降低，从而促进肿瘤的进展。T细胞与PD-1/PD-L1在不同情况下的作用机制示意图PD-1/PD-L1轴在肿瘤微环境中起着关键作用，通过中和免疫系统促进肿瘤进展和逃逸。PD-L1与T细胞上的PD-1结合会导致T细胞功能障碍、中和、耗竭以及IL-10的产生，从而促进肿瘤的生长。此外，PD-1/PD-L1轴激活PI3K/AKT、MAPK和JAK-STAT等信号通路，这些通路对细胞增殖、存活和免疫逃逸至关重要。PD-1/PD-L1轴的免疫逃逸机制：抗原呈递细胞（APCs）通过主要组织相容性复合体（MHC）将肿瘤抗原递呈给T细胞受体（TCR），当MHC-抗原复合物特异性地结合到TCR时，会触发一系列信号转导，包括磷脂酰肌醇信号通路和丝裂原活化蛋白激酶信号通路，从而激活效应T细胞的免疫反应。当PD-L1与PD-1结合时，PD-1细胞质区域的ITSM和ITIM结构域中的酪氨酸残基发生磷酸化，招募并激活SHP2。随后，被招募的SHP-2介导TCR相关CD3和ZAP70信号复合体的去磷酸化，同时抑制CD28共刺激信号。这进一步减弱了下游TCR信号强度和细胞因子（如IL-2）的分泌，最终抑制了T细胞的功能。免疫逃逸机制示意图PD-1/PD-L1的表达调控以及相关信号通路PD-1：PD-1的表达受到多种因素的调控，例如抗原信号刺激以及炎症因子等。在急性感染和慢性感染中，PD-1表达的调控机制存在显著差异。在肿瘤免疫环境中，持续的TCR信号刺激可促使PD-1表达上调，进而诱导免疫耐受的发生。PD-1信号通路概述：PD-1对TCR信号的影响：如上文所述。PD-1对γc家族细胞因子信号的影响：PD-1通过直接靶向γc来拮抗γc家族细胞因子介导的免疫激活，通过SHP-2去磷酸化γcY357，导致其失活，并通过MARCH5介导的K27连接多泛素化和溶酶体降解γc。PD-1信号通路简略示意图PD-1在肿瘤细胞中的复杂调控机制：a）肿瘤细胞内源性PD-1的细胞内信号传导。PD-1的免疫球蛋白样细胞外结构域与PD-L1的免疫球蛋白样细胞外结构域相互作用，触发下游信号通路，包括mTOR信号通路、Ras/MAPK信号通路、AKT/ERK信号通路、Hippo信号通路和Wnt/β-catenin信号通路。这些信号通路在多种生物学过程中发挥着关键作用，如增殖、凋亡、细胞周期进程、上皮-间质转化（EMT）、转移扩散、线粒体活性氧（mROS）的产生、放化疗耐药性的形成以及癌症干细胞特性的维持。例如，PD-1信号通路在肿瘤细胞中的激活可导致mTOR通路下游分子的磷酸化增加，如核糖体S6蛋白（p-S6）。这些信号通路中关键分子的磷酸化可以对肿瘤细胞的行为和特性产生一系列影响，促进肿瘤的进展、侵袭性以及对治疗干预的耐药性。b）翻译后调控。翻译后调控的一个关键方面是FBW7作为PD-1蛋白的E3泛素连接酶的作用。FBW7促进PD-1在Lys233残基处的K48连接的多泛素化，从而标记其被蛋白酶体降解。这一过程对于控制肿瘤细胞中PD-1蛋白的水平至关重要。另一个重要的翻译后调控机制涉及MDM2，它增强了糖基化PD-1与糖苷酶NGLY1之间的结合。这种相互作用促进了PD-1的脱糖基化和由NGLY1介导的泛素化降解。此外，由FUT8介导的PD-1上特定残基（N49和N74）的岩藻糖基化对于PD-1的功能性定位至关重要。核心岩藻糖基化的缺失与PD-1被泛素-蛋白酶体系统降解的增强有关。（c）转录调控。PDCD1的转录受到多种转录因子的调控，包括p53、YB-1、NF-κB、CYY61/CTGF和P300/CBP。PD-1在肿瘤细胞中的复杂调控机制PD-L1：基因层面：PD-L1启动子区域的表观遗传修饰，包括DNA甲基化、组蛋白甲基化和乙酰化，在PD-L1表达的调控中也起着重要作用。例如，TNF-α/TGF-β1通过降低DNMT1（DNA甲基转移酶）水平诱导PD-L1启动子的去甲基化，导致PD-L1上调，从而发挥免疫抑制作用。在转录水平上，PD-L1表达主要由转录因子调控，包括STAT、MYC、NF-κB、IRF1、AP-1和HIF-1α，以及信号通路效应分子，如MAPK/PI3K/Akt、JAK/STAT3和EGFR/MAPK。PD-L1基因水平上的表达调控示意图转录和翻译后修饰层面：非编码RNA（如miR-34、miR-200和miR-197）可以通过直接结合PD-L1的3'非翻译区（3'UTR）来抑制PD-L1 mRNA的表达。PD-L1 mRNA的m6A修饰对于调控PD-L1的表达和稳定性以及介导肿瘤免疫逃逸至关重要。例如，去甲基化酶（如FTO和ALKBH）可以去除PD-L1 mRNA上的m6A修饰，增加其稳定性，并促进PD-L1的高表达。METTL3/IGF2BP3轴通过上调PD-L1 mRNA的m6A修饰来增强其稳定性，从而进一步促进肿瘤免疫逃逸。此外，翻译后修饰，包括磷酸化、泛素化、糖基化和棕榈酰化，可以通过影响PD-L1蛋白在癌细胞中的活性、稳定性和膜表达来调控PD-L1蛋白的表达。PD-L1表达在转录后和翻译后的调控机制不同形式的表达层面：多种转录因子直接参与PD-L1表达的调节，影响其在不同细胞环境中的上调。一旦合成，PD-L1 mRNA转移到细胞质中，在那里被翻译成蛋白质，随后呈现在癌细胞表面。这种表达有助于免疫逃逸机制的关键相互作用。非编码RNA（如miRNA、circRNA和lncRNA）在诱导PD-L1降解方面发挥重要作用。这些ncRNA通过各种机制途径调节PD-L1的水平，从而降低其总体表达。PD-L1还被包裹在细胞外囊泡中，特别是以小囊泡的形式出现，介导细胞间通信并影响肿瘤动态。这种包裹途径通过促进免疫抑制信号的系统性传播，在推进肿瘤免疫逃逸策略中起到了关键作用。PD-L1多种形式的表达谱PD-1/PD-L1信号通路机制概述如下图：PD-1/PD-L1的病理作用机制PD-L1在癌症中的作用：PD-L1在多种癌症中表达上调，与肿瘤的侵袭性、增殖和预后不良相关。例如，在非小细胞肺癌（NSCLC）中，PD-L1的高表达与肿瘤增殖、侵袭性增加和患者生存率降低相关。在黑色素瘤中，PD-L1在恶性黑色素细胞和免疫细胞上的表达与免疫治疗的抗肿瘤反应相关。在膀胱癌中，PD-L1作为生物标志物与肿瘤分级和疾病进展相关。在前列腺癌中，PD-L1的表达在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中更高，被认为是高风险患者的不良预后标志物。PD-L1在癌症中的作用简图PD-L1对肿瘤发展的作用：PD-L1不仅促进肿瘤细胞逃避免疫监视，还能以免疫独立的方式促进肿瘤进展。在肿瘤细胞中高表达的PD-L1可以通过与核输入蛋白KPNB1结合进入细胞核，并发挥促癌作用。核PD-L1还可以触发免疫检查点基因（包括PD-L2和VISTA）的上调，从而增强PD-1抑制的抗肿瘤反应。在缺氧条件下，用TNFα和CHX处理可以促进PD-L1的核转位，然后PD-L1与p-Stat3-Y705相互作用。随后，p-Stat3-Y705结合到GSDMC启动子区域，导致GSDMC基因表达上调。此外，GSDMC被caspase-8裂解并激活，触发细胞焦亡以及肿瘤缺氧区域的坏死。PD-L1对肿瘤本身的影响PD-1/PD-L1在移植和自身免疫性疾病中的作用：在器官移植过程中，PD-1在移植组织中浸润的T细胞表面高度表达。PD-1/PD-L1介导的负性调节信号可以抑制T细胞的过度激活，诱导免疫耐受，并在术后有效减少宿主与供体之间的免疫排斥。阻断PD-1/PD-L1会促进移植组织中浸润的T细胞增殖，加剧移植后的免疫排斥反应，并导致严重且持续的组织损伤。同样，PD-1和PD-L1信号之间的平衡被打破也会导致许多自身免疫性疾病的发生，如1型糖尿病（T1DM）、多发性硬化症（MS）、系统性红斑狼疮（SLE）和类风湿关节炎（RA）。PD-1/PD-L1在移植和自身免疫性疾病中的作用示意图PD-1/PD-L1的致瘤机制：PD-1/PD-L1通路促进效应T细胞的耗竭和凋亡。耗竭的T细胞（Tex）表现为高表达抑制性受体（如PD-1、LAG3和TIGIT）、细胞因子（如TNF、IL-2和IFN-γ）分泌减少、代谢改变以及增殖能力和存活能力受损。PD-1/PD-L1通过降低PI3K/Akt/mTOR和S6的磷酸化，同时增强PTEN，促进诱导性调节性T细胞（iTregs）的生成和发展，从而增强Treg细胞的免疫抑制功能并诱导免疫耐受。PD-1/PD-L1可促进肿瘤相关巨噬细胞（TAM）向M2表型极化，释放大量成纤维细胞生长因子、VEGF、TNF-α等细胞因子，促进血管生成并支持癌细胞的免疫抑制、侵袭和转移，加速癌症进展。自然杀伤细胞（NK细胞）上的PD-1与癌细胞上的PD-L1结合，抑制NK细胞的脱颗粒和细胞毒性功能，降低其杀伤肿瘤细胞的能力，促进肿瘤免疫逃逸。使用PD-1和PD-L1抑制剂可能会重新激活上述免疫细胞的抗肿瘤免疫反应。PD-1/PD-L1信号通过对免疫细胞的调控导致肿瘤形成的机制示意图PD-1/PD-L1对肿瘤的代谢作用：PD-1/PD-L1信号通过破坏有氧糖酵解，改变细胞能量合成和代谢途径，从而促进脂肪酸氧化（FAO）成为T细胞的主要能量来源。此外，NAD⁺代谢组分NAMPT可以通过Stat1依赖的IFN-γ信号通路增强肿瘤细胞中PD-L1的表达，进而抑制T细胞功能，重塑局部肿瘤微环境，最终对肿瘤的转移、复发和预后产生显著影响。此外，肠道微生物组也可以改善肿瘤进展并增强T细胞免疫反应，提示其在提高PD-1阻断疗法效果方面的潜在应用价值。PD-1/PD-L1信号影响肿瘤代谢的示意图PD-1/PD-L1轴的免疫治疗策略靶向PD-1/PD-L1轴的单抗药物：靶向PD-1/PD-L1轴的双抗药物：BsAbs的分类和作用机制：BsAbs分为非IgG格式和IgG格式，IgG-like剂保留Fc介导的抗体效应功能，而Fc-free BsAbs缺乏这些功能。BiTEs（双特异性T细胞接合剂）和Triomabs是主要的BsAb格式。BsAbs的Fc域可能导致非靶向毒性，如细胞因子释放综合征（CRS）。抗TGFβ×PD-L1 BsAb：TGFβ在癌症免疫学和免疫治疗中扮演双重角色，既能抑制肿瘤发生，也能促进肿瘤进展。M7824是一种新型的双功能融合蛋白，结合了抗PD-L1域和TGFβ受体，同时靶向两个免疫抑制途径；M7824在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显示出显著的临床疗效。抗CD47×PD-L1 BsAb：CD47在肿瘤细胞上表达，向巨噬细胞传递“不要吃我”的信号。抗CD47×PD-L1 BsAb通过阻断CD47/SIRPα和PD-1/PD-L1信号通路，增强抗肿瘤免疫反应。抗VEGF/PD-1和抗VEGF/PD-L1 BsAb：VEGF由缺氧TME诱导，促进血管增生和免疫抑制。抗VEGF×PD-1和抗VEGF×PD-L1 BsAbs展示了在多种癌症中抑制血管生成和激活免疫反应的潜力。抗4-1BB×PD-L1 BsAb：4-1BB（CD137）是一种在激活的NK和T细胞上表达的共刺激分子。抗4-1BB×PD-L1 BsAb通过结合4-1BB激动剂与PD-1/PD-L1抑制剂，增强肿瘤特异性T细胞反应。抗LAG-3×PD-L1 BsAb：LAG-3在激活的T细胞和NK细胞上表达，传递抑制信号。抗LAG-3×PD-L1 BsAb通过阻断LAG-3和PD-1/PD-L1信号通路，增强抗肿瘤免疫反应。抗PD-1/CTLA-4 BsAb：CTLA-4和PD-1是抑制T细胞功能的免疫检查点。抗PD-1/CTLA-4 BsAb通过同时靶向PD-1和CTLA-4，增强抗肿瘤免疫反应。靶向PD-1/PD-L1轴的PROTACs：PROTACs是一种新型的药物设计技术，通过招募E3泛素连接酶来靶向降解特定蛋白质。包括Compound 22、AC-1、AbTACs、CDTACs、Compound 21a、Peptide-PROTACs、R2PD1、SP-PROTAC和Liner peptide PROTAC。这些PROTACs通过不同的机制降解PD-1/PD-L1蛋白，从而增强免疫治疗的效果。例如，Compound 22可以通过溶酶体依赖途径降解PD-L1蛋白，而AC-1可以通过招募RNF43 E3连接酶来降解PD-L1（如下图）。靶向PD-1/PD-L1轴的小分子抑制剂：联合治疗策略：1. 化疗与PD-1/PD-L1联合：化疗药物如蒽环类和奥沙利铂可诱导免疫原性细胞死亡，刺激抗肿瘤免疫反应。2. 放疗与PD-1/PD-L1联合：放疗可诱导免疫原性细胞死亡，增强T细胞浸润，扩大肿瘤微环境（TME）中的T细胞受体（TCR）库；放疗可上调肿瘤细胞上的PD-L1表达，增加MHC-I表达，缓解对PD-1/PD-L1抑制剂的耐药性。3. 抗血管生成抑制剂与PD-1/PD-L1联合：抗血管生成抑制剂可阻断促血管生成通路，促进血管正常化，改善肿瘤灌注和氧合，恢复缺氧的TME。抗血管生成抑制剂可重塑TME，促进T细胞浸润和树突状细胞（DC）成熟，增强M1型巨噬细胞分化，降低调节性T细胞（Treg）和髓系来源的抑制细胞（MDSC）比例。α-PD-1/PD-L1与化疗、放疗或抗血管生成抑制剂联合使用的协同抗肿瘤效果及机制示意图免疫耐药和副作用1.新辅助免疫治疗的疗效：新辅助免疫治疗，特别是免疫治疗联合化疗，比单药治疗或双免疫治疗能获得更高的ORR、MPR和pCR。例如，在头颈部癌症中，NCT03342911试验显示，nivolumab联合化疗的MPR为65%，pCR为35%。在乳腺癌中，KEYNOTE-522试验显示，pembrolizumab联合化疗的pCR为60%。2. 不良事件：尽管新辅助免疫治疗导致TRAEs增多，但大多数是可接受的，并且不会显著延迟手术。例如，在NCT02919683试验中，nivolumab联合ipilimumab治疗口腔鳞状细胞癌（OCSCC）的ORR为38%，MPR为4%，pCR为3%，且大多数患者经历了irAEs，但没有导致手术延迟。3. 病理缓解与生存率：研究发现，新辅助免疫治疗后达到病理缓解的患者，术后DFS较未达到病理缓解的患者有所提高。例如，在NCT02641093试验中，pembrolizumab联合化疗的ORR为8%，MPR为27%，pCR为13%。4. PD-1与PD-L1抑制剂的比较：在大多数实体瘤中，PD-1和PD-L1单药治疗的疗效没有显著差异，但PD-L1治疗引起的irAEs发生率显著低于PD-1。例如，在肺癌中，PD-1单药治疗的ORR为25%，而PD-L1单药治疗的ORR为22%。5. 手术相关并发症：大多数试验中未报告治疗相关的手术延迟。一些患者因疾病进展、严重的TRAEs或高手术风险而未接受手术，或拒绝手术。新辅助免疫治疗的ORR、MPR、pCR和不良事件PD-1/PD-L1轴在不同适应症的应用PD-1/PD-L1轴在多种适应症中都有应用肿瘤领域• 非小细胞肺癌（NSCLC）：PD-1/PD-L1抑制剂已成为晚期NSCLC的重要治疗手段。如帕博利珠单抗被批准用于PD-L1高表达（TPS≥50%）的初治晚期NSCLC患者的一线治疗，其通过阻断PD-1/PD-L1轴，增强T细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力，延长患者生存期。此外，阿特珠单抗联合化疗也被用于晚期NSCLC的一线治疗，可提高疗效和生存率。• 小细胞肺癌（SCLC）：度伐利尤单抗联合化疗在SCLC的治疗中显示出一定疗效，能够延长患者的无进展生存期和总生存期，为SCLC患者提供了新的治疗选择。• 黑色素瘤：纳武利尤单抗和帕博利珠单抗等PD-1抑制剂在黑色素瘤的治疗中取得了显著成效，可显著提高患者的客观缓解率和生存率，已成为晚期黑色素瘤的一线治疗药物。此外，PD-1抑制剂还可与CTLA-4抑制剂联合使用，进一步增强免疫治疗效果。• 肾癌：PD-1/PD-L1抑制剂在肾癌的治疗中也显示出良好的疗效。例如，阿特珠单抗联合贝伐珠单抗被批准用于晚期肾癌的一线治疗，其通过双重免疫机制，抑制肿瘤血管生成和增强抗肿瘤免疫反应，延长患者生存期。• 膀胱癌：阿特珠单抗是首个被批准用于膀胱癌的PD-L1抑制剂，可用于治疗局部晚期或转移性膀胱癌，特别是对铂类化疗耐药或不耐受的患者，可显著提高患者的客观缓解率和生存率。• 头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）：帕博利珠单抗被批准用于复发或转移性HNSCC的治疗，其通过阻断PD-1/PD-L1轴，增强T细胞对肿瘤细胞的攻击，延长患者生存期。• 结直肠癌（CRC）：纳武利尤单抗可用于治疗微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的晚期CRC患者，为这部分患者提供了新的治疗选择。• 肝细胞癌（HCC）：纳武利尤单抗单药或联合伊匹木单抗被批准用于晚期HCC的治疗，其通过激活免疫系统，增强对肿瘤细胞的识别和杀伤能力，延长患者生存期。• 胃癌：帕博利珠单抗被批准用于PD-L1 CPS≥1的晚期胃癌或胃食管结合部癌的一线治疗，以及用于二线治疗复发或难治性胃癌患者，可显著提高患者的客观缓解率和生存率。• 食管癌：帕博利珠单抗和纳武利尤单抗等PD-1抑制剂在晚期食管癌的治疗中也显示出良好的疗效，可延长患者的生存期。• 妇科肿瘤：如子宫内膜癌，多塔利单抗被批准用于治疗错配修复缺陷（dMMR）或微卫星高度不稳定（MSI-H）的复发或晚期子宫内膜癌患者，为这部分患者提供了新的治疗选择。• 软组织肉瘤：PD-1/PD-L1抑制剂在软组织肉瘤的治疗中也进行了相关研究，但目前其疗效尚存在一定的争议，部分研究显示PD-L1表达水平可能与治疗反应相关，但不同研究结果存在差异，仍需进一步探索。• 儿童肿瘤：在儿童肿瘤中，PD-L1表达在一些儿童血液肿瘤如霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病和胶质瘤中有所观察到。目前也有相关的临床试验在探索PD-1/PD-L1抑制剂在儿童肿瘤中的应用，如纳武利尤单抗在儿童淋巴瘤中显示出一定的疗效，但在其他儿童实体瘤中单药治疗的活性有限。自身免疫性疾病领域• 系统性红斑狼疮（SLE）：有研究表明，SLE患者中PD-1/PD-L1轴的表达存在异常，PD-1/PD-L1轴的调节可能有助于控制SLE的病情活动。一些研究正在探索PD-1/PD-L1抑制剂在SLE治疗中的潜在应用，但目前仍处于早期研究阶段。• 类风湿关节炎（RA）：PD-1/PD-L1轴在RA的发病机制中也发挥着重要作用，其调节可能有助于减轻RA患者的炎症反应和关节损伤。相关研究正在进行中，以评估PD-1/PD-L1抑制剂在RA治疗中的安全性和有效性。神经系统疾病领域• 阿尔茨海默病（AD）：研究表明，PD-1/PD-L1轴在AD的发病过程中可能参与调节神经炎症反应。通过调节PD-1/PD-L1轴，可能有助于减轻神经炎症，改善认知功能。目前，相关研究仍在探索阶段，以确定PD-1/PD-L1抑制剂在AD治疗中的潜在应用价值。• 帕金森病（PD）：PD-1/PD-L1轴在帕金森病的发病机制中也受到关注。其调节可能对帕金森病的神经保护和疾病进展产生影响，但目前仍处于基础研究阶段，尚未进入临床应用。其他领域• 感染性疾病：在某些慢性感染性疾病中，如HIV感染、结核病等，PD-1/PD-L1轴的过度激活可能导致免疫细胞的耗竭。通过调节PD-1/PD-L1轴，可能有助于恢复免疫细胞的功能，增强机体对病原体的清除能力。相关研究正在进行中，以探索PD-1/PD-L1抑制剂在感染性疾病治疗中的潜在应用。• 心血管疾病：PD-1/PD-L1轴在动脉粥样硬化等心血管疾病的发生发展中可能发挥一定作用。其调节可能对炎症反应和血管内皮功能产生影响，从而影响心血管疾病的进程。目前，相关研究仍在探索阶段，以确定PD-1/PD-L1抑制剂在心血管疾病治疗中的潜在应用价值。欢迎感兴趣的朋友进群讨论或领取参考文献压缩包，群二维码如下：推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至yong_wang@pku.edu.cn获取更多信息。©2021 医药速览 保留所有权利往期链接“小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点 人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版）综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学温馨提示医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群请扫描上方二维码，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送①点击标题下方“医药速览”  ②至右上角“...”  ③点击“设为星标

20世纪初，德国科学家Paul Ehrlich首次提出抗毒素（即抗体）可用于对抗细菌释放的毒素。他认为可能存在一种既能杀死病原体又不伤害宿主的“魔法子弹”，这一设想为他带来了1908年的诺贝尔医学奖。 直到1960年代，研究人员才开始用抗体递送细胞毒性药物来杀死癌细胞，后来诞生的抗体药物偶联物（ADCs）成为靶向癌症治疗的“魔法子弹”。 距离Ehrlich提出ADC概念过去近百年，首个ADC才在1980年代得以成功在临床前模型中开发和测试。如今，已经有15款ADC得到FDA批准，用于治疗肿瘤。 图源：lifescivc 但对于ADC的想象远不止肿瘤，开发抗癌ADC的公司也在探索ADC治疗自身免疫和炎症性疾病。 虽然理论上抗体可以治疗的免疫病应该适合于用ADC，稳定的ADC应该可以治疗同靶点的免疫疾病，药效可能更显著，但相应地，毒性也会更高。 ADC的稳定性还没能得到真正地解决，过早释放普遍存在，会带来系统性毒性。而免疫治疗要求的安全治疗窗口远高过癌症治疗，目前市场上还没有安全性特别好的ADC药物出现。 星辰虽远，步履未停。 1 更高的安全窗口 自身免疫性疾病源于异常的免疫反应，在这种反应中，身体会错误地攻击自身组织。传统疗法通常涉及全身性免疫抑制，这可能会导致严重的副作用，并增加感染的易感性。 因而，识别在致病性细胞上特异性表达的特定标志物对于避免脱靶效应至关重要。使用的免疫调节性有效载荷必须在疗效和安全性之间取得平衡，以防止对更广泛的免疫系统产生意外的抑制作用。 在这方面，ADC凭借其精准的靶向性，通过选择性地清除致病性免疫细胞或调节特定的信号通路，提供了一种替代方法。但免疫疾病一般是慢性疾病，需要长期治疗，要求治疗药物容易耐受，不能有严重不良事件 ，在这一点上与癌症不同。 “如果将一款有数十年历史的药物与一种有数十年历史的方法结合，表现出‘杂交优势’——不同亲本的后代表现出优于双亲特性的现象，那将为患者提供简单而优雅的解决方案。”Arthur Tzianabos进行了上述比喻。他担任CEO的Lifordi Immunotherapeutics，致力于开发用于治疗自身免疫和炎症性疾病ADC疗法。 Tzianabos提到的另一个主角是类固醇。 1948年，梅奥诊所的医生首次为四名类风湿性关节炎患者注射类固醇，效果堪称惊人。 《英国皇家医学会杂志》如此描述：“发生了非凡的变化……疼痛缓解和功能改善是不同维度的。一位完全卧床的患者能够下床尝试跳舞。” 尽管患者在药物用尽后完全复发，但研究团队确实取得了重大突破。两年后，他们获得诺贝尔医学奖。首批类固醇（又称皮质类固醇或糖皮质激素）于数年后获FDA批准：氢化可的松（1952年）和泼尼松（1955年）。 如今，类固醇被广泛用于治疗多种急慢性炎症性疾病，包括哮喘、类风湿性关节炎、血管炎、湿疹、过敏反应或过敏性休克、炎症性肠病、白血病和淋巴瘤。 但问题在于：疗效伴随高昂的生理代价。 这些药物具有高度毒性。当类固醇（尤其是高剂量或长期使用时）在体内停留过久，会影响靶点外的多个器官和系统。类固醇是药物相关不良事件导致住院的最常见原因之一。近期一篇医学期刊文章提出：如果糖皮质激素是今日被发现，它们能否获批临床使用？ 尽管如此，当前现状是： 全球5000万或占比1%的成年人长期使用糖皮质激素 全球糖皮质激素市场规模约50亿美元且持续增长 糖皮质激素毒性占相关患者医疗成本的40% 类固醇的应用规模是毫无疑问的。如果将ADC与类固醇这两项诺奖成果结合，实现类固醇疗效而无毒性会怎样？ 2 “杂交优势” 用ADC将强效类固醇直接递送至免疫细胞，既能利用类固醇的疗效，又可避免阻碍其广泛或长期使用的脱靶毒性。尽管这一“魔法子弹”并非全新概念，但其成功关键在于找到正确靶点并建立合适剂型，为自身免疫和炎症性疾病提供有效、安全且便利的治疗。 好消息是，生物制剂（如抗TNF、JAK抑制剂、IL-6抑制剂等）这类新疗法已经解决了类固醇问题。但问题的是，生物制剂的应答率不及类固醇，且部分带有黑框警告。 图源：lifescivc 尽管未达到理想应答率且存在严重安全隐患，生物制剂仍在多个适应症中位列畅销药。这凸显了治疗自身免疫和炎症性疾病的巨大未满足需求。以类风湿性关节炎为例，2023年其市场规模超100亿美元。 图源：lifescivc 通过让这类强效药物充分发挥作用，或许能彻底改变免疫和炎症性疾病的治疗方式。VISTA（T细胞活化的V结构域Ig抑制因子）成为了可选项。 这是一种选择性高表达于免疫细胞（包括髓系细胞、T细胞和浆B细胞）表面的蛋白。其快速内化和药物载荷累积的特性使其成为理想ADC靶点。携带强效类固醇的VISTA定向ADC在免疫细胞中表现出快速摄取和短血清半衰期（仅数小时，而多数ADC的血清驻留时间为数天）。 VISTA结构及其下游信号，图源：Tumor immunotherapy: Mechanisms and clinical applications 换言之，该ADC在免疫细胞内的驻留时间远超其在血清中的暴露时间，因此几乎无需担心ADC在循环系统中停留过久导致断裂、药物全身释放和系统性毒性。 由于VISTA承担了快速内化ADC的所有工作，单克隆抗体无需具备任何药理功能——将疗效完全交给类固醇。Lifordi Immunotherapeutics正在为旗下同类产品LFD-200进行IND申报研究，目标是在2025年底前获得初步数据。 这种携带类固醇的VISTA定向DAR8 ADC在多种疾病和炎症临床前模型中展现出卓越疗效和无毒性，且所需剂量更低、给药频率更低。 该新型ADC可将高效糖皮质激素递送至免疫细胞区室，通过靶向可高度内化的细胞表面膜蛋白来靶向髓样细胞和淋巴细胞。该疗法已在多种临床前疾病模型中证明其疗效，能在免疫细胞内持久发挥免疫抑制功能，且无相关毒性，有望用于治疗多种自身免疫和炎症性疾病。 早期研究表明，这种VISTA定向ADC方法也适用于不同载荷，包括ASO、siRNA和其他核酸。 当前VISTA靶向药物多聚焦于肿瘤免疫治疗，比如免疫疗法公司Kineta的KVA12123，其曾与默沙东合作研发该产品，但由于Kineta在去年的架构重组，KVA12123的1/2期临床试验已停止招募新患者，现有患者允许继续接受治疗。 目前，还没有针对VISTA靶点的抑制剂获批上市。 3 步履未停 VISTA之外，一些成熟靶点也受到关注，例如TNF。艾伯维旗下的ABBV-3373，便是其中一款TNF ADC。 ABBV-3373将TNF抗体与增强糖皮质激素受体活性的化合物偶联，由于TNF是在免疫细胞表面活跃的蛋白质，这样的设计使得偶联物在被摄入细胞之前，会与过度活跃的免疫细胞上的TNF结合，释放糖皮质激素受体调节剂以平息细胞的炎症活动。 在小鼠实验中，ABBV-3373可有效抑制患有接触性超敏反应或诱发关节炎的小鼠的炎症信号传导，并且单剂量即可完全抑制关节炎超过30天。对健康志愿者的1期临床试验也证实了ABBV-3373的药物代谢动力学特征，并且没有显著影响志愿者糖皮质激素的全身标记物。 也有药企是通过“精准打击”作为重点开发产品。 一个显著的例子是使用靶向CD19的ADC。清除B细胞是治疗系统性红斑狼疮（SLE）和类风湿关节炎（RA）等疾病的一种治疗策略。新兴的ADC，例如将抗CD19抗体与免疫抑制性有效载荷结合的药物，在临床前研究中显示出有望实现靶向清除B细胞，同时保护健康组织的效果。 另一个例子是CD6 ADC，已在治疗两种自身免疫性葡萄膜炎的临床前模型以及一种人源化的移植物抗宿主病（GVHD）模型中显示出了良好的效果，这表明CD6 ADC可以进一步开发成为一种治疗药物，用于选择性地清除自身反应性T细胞，并且是治疗许多其他T细胞介导的疾病的一种有前景的方法。 国内映恩生物则采用激素类似物作为paylaod，研发出BDCA2 ADC新药DB-2304（DAR值为4），用于治疗自身免疫性疾病。 BDCA2主要在pDC上表达，DB-2304结合后内吞并释放激素类似物到细胞中，促进抑制促炎细胞因子分泌的糖皮质激素反应基因的转录，抗体的结合本身也会抑制pDC活化和干扰素的产生，两种机制发挥协同效应。其临床前研究显示出卓越的免疫调控效果和良好的安全性，已于2024年11月完成全球首例健康受试者给药。 图源：Sino Biological 据华经产业研究院的报告，全球自身免疫性疾病药物市场规模由2019年的1169亿美元增至2024年的1338亿美元。市场庞大，想象空间也很大。近年来，风投机构和大型药企也加大了对研发ADC治疗自免公司的投资。 Evercore ISI报告显示，2023-2025年间，私营融资交易数量和最高交易额均以肿瘤领域为首，其次是免疫炎症领域。在此期间，免疫炎症领域获得超100亿美元投资，其中近20亿美元流向ADC，涉及ADC的交易比例在过去一年得到翻倍。 期待曙光终现。 参考文章： 1、The Sweetest Thing；lifescivc 2、前沿 | 精准抗炎！艾伯维开发全新ADC登《科学》子刊；药明康德 3、映恩生物：自免ADC启动一期临床，靶向BDCA2；医药笔记