D4 receptor

New research reveals how the relationship between nerves and immune cells in the lungs can contribute to the development of allergic asthma. Allergic asthma -- which is characterized by wheezing and breathing difficulties triggered by inhaled allergens such as pollen, mold, and pet dander -- is the most common chronic disease among children, and it can persist into adulthood. New research led by investigators at Massachusetts General Hospital (MGH), a founding member of Mass General Brigham (MGB), reveals how the relationship between nerves and immune cells in the lungs can contribute to the development of this condition. For the study, which is published in the Journal of Allergy & Clinical Immunology, scientists generated unique newborn mouse models of allergen exposure that reproduce the progression of allergic asthma from childhood to adulthood. The worked involved tracking allergen-specific immune cells called T helper 2 resident memory cells (Th2-TRMs) that are known to be the central mediator of recurrent allergic inflammation in the lungs. Experiments revealed that sympathetic nerves in the lungs produce dopamine and reside in proximity to certain T helper 2 cells following allergen exposure in newborns. When dopamine binds to DRD4 receptors on these T helper 2 cells, the cells are more prone to be transformed into Th2-TRMs and are instructed to produce immune response-stimulating molecules, or cytokines. Blocking this dopamine binding following allergen exposure in newborns reduced the T helper 2 cell transformation and alleviated lung inflammation upon the encounter of the same allergen during adulthood. "Since human lungs are similarly innervated by dopaminergic nerves in early postnatal life, the dopamine-DRD4 axis may provide a therapeutic target to modify allergic asthma progression from childhood to adulthood," says senior author Xingbin Ai, PhD, an investigator at MGH and an associate professor of Pediatrics at Harvard Medical School. "Dopamine signaling is likely one of many age-related factors that regulate Th2-TRMs in the immature lung. Moving forward, it will be important to further delineate the molecular and functional features of the pathogenic Th2-TRMs generated in the immature lung. A better understanding of the mediators of the early life Th2-TRM program could identify new therapeutic targets for the treatment of allergic asthma." Co-authors include Wei Wang, Carolyn Garcia, Fengzhi Shao, Jonathan A. Cohen, Yan Bai, and Alan Fine. This study was supported by the National Institutes of Health.

电影《叫我第一名》以及美国歌手Billie Eilish将图雷特氏综合症带进了大众的视野。图雷特氏综合症是一种神经发育障碍，也被翻译为妥瑞氏症。它是抽动疾病范围的一部分，其特征是重复性的运动抽动或声音抽动。它并非是一种罕见病，据统计，美国每160名儿童（5-17岁）中就有1名患有图雷特氏综合症，许多患者的症状会持续到成年。然而，目前还没有治愈图雷特氏综合症的方法。患者只能依靠行为治疗和药物治疗来控制由图雷特氏综合症引起的抽搐。而FDA（美国食品和药物管理局）也尚未批准大多数用于治疗抽搐的药物。 面对庞大的图雷特氏综合症患者群体和亟待解决的病症，越来越多医药公司涌进开发图雷特氏综合症药物的赛道。Emalex Biosciences就是其中之一，它正在开发一类针对图雷特氏综合症的新药Ecopipam。2022年11月， Emalex Biosciences完成2.5亿美元（超过17亿人民币）D轮融资。该轮融资由Bain Capital Life Sciences领投，Valor Equity Partners、Fidelity Management & Research等公司跟投。 新药开发的先行者 Emalex Biosciences成立于2018年，旨在开发治疗中枢神经系统疾病的新疗法。它是Paragon Biosciences创立的投资组合公司。作为Paragon Biosciences的首席执行官以及Emalex Biosciences的创始人，Jeff Aronin创立并出售了几家成功的投资组合公司。这些投资组合公司均以开发治疗严重疾病的创新疗法为目标。此前，Jeff Aronin创立了 Oovation 制药公司，在2000年至2009年期间担任该公司的总裁和首席执行官，并领导一个开发药物的组织。该组织最终获得了 FDA 的四项新药批准。Oovation 在2009年被 Lundbeck A/S 收购。 2011年，Jeff Aronin又创立了Marathon Pharmaceuticals制药公司，并在2011年至2017年期间担任该公司董事长兼首席执行官。在他的领导下，Marathon Pharmaceuticals开发了治疗罕见疾病的药物，成功销售了五种药物，并获得了 FDA的一项新药批准。Jeff Aronin正是通过创立投资组合公司的形式，不断开发治疗严重疾病患者的突破性药物，并获得了创纪录的新药批准数量。凭借他在新药开发的巨大成功和风险创新方面的专业知识，Jeff Aronin被Insights Care杂志评为医疗保健领域最有影响力的领导人之一。他还将大量精力投入到公民和慈善事业中。Jeff Aronin是医疗技术初创企业孵化器MATTER 的创始人和联合主席。自2015年以来，已有超过220家医疗保健公司受资助成立并发展壮大。 此前，Jeff Aronin瞄准多种罕见病新药的开发，而通过创立Emalex Biosciences，他将进一步夸大药物开发的蓝图，欲图解决图雷特氏综合症新药开发这一极具挑战性的任务。2018年8月，Emalex Biosciences收购了 Psyadon 制药公司以及开发、注册和销售 ecopipam 的独家权利。Jeff Aronin说：“ Emalex 的创立是专门为了解决严重的神经系统疾病，如图雷特氏综合症。认识到针对神经系统疾病的药物开发异常困难，很少有公司愿意投资为这些患者带来新的选择。我们的团队在开发神经药物方面有着很好的成功记录，我们很高兴能与我们的投资者合作，为患者推广新药Ecopipam。” Emalex Biosciences的首席执行官 Eric Messner是一位资深的制药公司执行官和企业家，在罕见疾病和孤儿疾病的治疗方法的开发和商业化方面拥有丰富的经验。他接下了Jeff Aronin的火把，领导Emalex Biosciences向图雷特氏综合症的难题发问。 研究进行中的新药Ecopipam 图雷特氏综合症是无法治愈的。治疗的目的是控制干扰日常活动和功能的抽搐。患有图雷特氏综合症的人通常会受到另一种同时发生的疾病的影响，包括注意缺陷障碍、强迫症、社交关系障碍、学习困难、睡眠问题等。其中一些问题对患者所造成的损害比抽搐本身更严重。目前，针对图雷特氏综合症所表现出的抽搐症状，常用治疗方案包括的行为疗法、心理治疗、深部脑刺激以及药物治疗。 行为疗法是对抽动症患者的认知进行行为干预，包括习惯逆转训练，可以帮助患者监测抽动症，识别先兆冲动，并学会自发地以一种与抽动症不相容的方式移动。心理治疗则是帮助除患者从心理层面应对图雷特氏综合症，同时解决伴随的问题，比如多动症、强迫症、抑郁症或焦虑症。而对于其他治疗无效的严重抽搐，深部脑刺激可能有帮助。这种疗法是在患者大脑中植入一个由电池驱动的医疗设备，向控制运动的目标区域传递电刺激。然而，深部脑刺激疗法仍处于早期研究阶段，需要更多的研究来确定它是否是一种安全有效的治疗方法。 药物治疗则可以用来减少严重的或破坏性的抽搐，也可以用来减轻相关疾病的症状，如多动症或强迫症。但药物不能完全消除抽搐。此外，药物对每个人的影响是不同的。和所有的药物一样，那些用来治疗抽搐的药物也会有副作用，副作用包括体重增加、肌肉僵硬、疲劳、不安和社交退缩。在决定是否使用任何药物治疗抽搐时，需要仔细考虑其副作用。因为在某些情况下，副作用可能比抽搐更严重。 ● Ecopipam的二期研究已完成 Ecopipam（埃科匹帕姆）是一种新的化学药物，旨在用于治疗儿童患者的图雷特氏综合症和成人的儿童发病流畅性障碍（口吃）。多巴胺是中枢神经系统中的一种神经递质，其受体根据其遗传结构被分为两个“家族”：“ D1”（包括 D1和 D5亚型）和“ D2”（包括 D2，D3和 D4亚型）。D1受体超敏反应被认为可能是引起图雷特氏综合症相关的重复和强迫行为的一种机制。Ecopipam便是通过选择性地阻断神经递质多巴胺在D1受体中的作用，来减少图雷特氏综合症患者的抽动行为。 Emalex 公司开展了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组的D1AMOND 研究。它们在美国、加拿大和欧洲的63个地点对153名儿童和青少年雷特氏综合症患者(6岁至 < 18岁)进行了评估。患者被随机分为两组，一组服用2毫克/千克/天剂量的Ecopipam，另一组服用安慰剂片剂。Ecopipam的二期临床试验结果（D1AMOND研究）表明，研究性新药物ecopipam与安慰剂相比，可减少雷特氏综合症患者的运动抽动和声音抽动（口吃）。在迄今为止的临床试验中， Ecopipam已经被证明通常具有良好的耐受性，并且已经从FDA获得了用于治疗雷特氏综合症患者的快速通道指定。研究中与Ecopipam相关的最常见不良事件是头痛，疲劳，脾气暴躁，失眠和躁动不安。 Emalex的D轮融资将遵循二期临床试验结果，用于第三阶段临床试验，并有可能用于图雷特氏综合症新药的商业化。Emalex 公司的三期临床试验预计将在大约90个地点招募220多名患者，这是北美针对图雷特氏综合症进行的最大规模的试验。 Ecopipam药品研究进程 前仆后继的图雷特氏综合症药物赛道 对药物治疗的抗药性是治疗许多脑部疾病的一个重要障碍，这些疾病包括脑癌、癫痫、精神分裂症、抑郁症和感染艾滋病毒的大脑。抗药性，即耐药性，生物对于药物的抵抗性。当药物多次被使用或用量不足时，人体内的病菌、寄生虫等会逐渐产生抵抗药物的能力，致使药物效能减低或消失。由于病情的改变，疾病将变得更难治疗。 像大多数神经系统疾病一样，图雷特氏综合症已被证明对药物干预有抵抗力。此前，在图雷特氏综合症的研发赛道这掷金上亿的企业并不少见，但他们多不见起色或以失败告终。 ● 退出舞台的尝试者 Teva Pharma（梯瓦制药）的 Austedo（中文商品名：安泰坦）是一种VMAT2（水泡单胺转运蛋白2）抑制剂，经 FDA 批准用于治疗成人亨丁顿舞蹈症和迟发性运动障碍的舞蹈病。 Teva Pharma针对图雷特氏综合症，对Austedo进行了Artists 1，II/III 期研究和 Artists 2期研究。这项研究没有发现 Austedo能够有效地治疗儿童和青少年图雷特氏综合症的抽搐。 此前，销售方预计2024年Austedo在图雷特氏综合症方面的收入为1.75亿美元，约占 VMAT2抑制剂当年总销售额的17% 。图雷特氏综合症潜在销量的下降意味着Austedo可能无法实现销售方对2024年销量的预测。Neurocrine和Lundbeck等药企所研发的药物也均已失败告终。这些试验的失败也使得图雷特氏综合症的治疗流程处于一个令人沮丧的状态。 ● 前途未卜的坚守者 大冢制药旗下的非典型抗精神病药Abilify（中文名：阿立哌唑），主要用于治疗精神分裂症和躁郁症。其他用途包括作为重症忧郁症、抽动综合症与自闭症相关的附加治疗药物。大冢制药进行的五项随机对照试验(RCTs)和十一项开放标签研究中，有中等质量的证据支持使用阿立哌唑能降低儿童和青少年图雷特氏综合症患者的抽动严重程度，但是缺乏有力的证据评估其在成年人中的使用。总的来说，阿立哌唑是一种安全有效的治疗抽搐的药物。 来自以色列的SciSparc则是一家专注于大麻类药物治疗开发的生物治疗公司。该公司于2018年4月9日公布了耶鲁大学第二阶段研究的背线数据，显示其大麻类药物 THX-110（现更名SCI-110）达到了图雷特氏综合症的主要终点，意味着它能显著改善成年患者的症状。SCI-110是屈大麻酚(dronabinol，THC)和十六酰胺乙醇(PEA，PEa)的联合药物。但由于FDA对大麻素的严格治疗规定，截至目前为止，SciSparc公司还在争取FDA的批准，加快SCI-110的上市时间。 在前仆后继的图雷特氏综合症药物赛道中，Emalex Biosciences会是突出重围的明日之星吗？ 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。