Phase 3, Randomized, 28 Days, Double-blind, Placebo-controlled, Multicenter Study to Assess the Safety and Efficacy of Brilaroxazine (RP5063) in Subjects With Schizophrenia, Followed by a 52-Week Open-label Extension

This study is to evaluate the effect and safety of Brilaroxazine in patients with acute schizophrenia compared to the placebo short and long-term. Brilaroxazine will be given at fixed doses of 15 mg or 50 mg once daily over 4 weeks, then in the long-term flexible doses 15-50mg daily over a period of 52 weeks.

开始日期2022-01-24

申办/合作机构

Reviva Pharmaceuticals Holdings, Inc.

NCT01490086

/ Completed临床2期

REFRESH : Randomized Double-blind, Placebo-controlled, Multicenter Trial to Assess the Safety and Efficacy of RP5063 in Subjects With an Acute Exacerbation of Schizophrenia or Schizoaffective Disorder

The objective of this study is to evaluate the efficacy and safety of RP5063 relative to placebo for the treatment of schizophrenia or schizoaffective disorder.

开始日期2011-12-01

申办/合作机构

Reviva Pharmaceuticals Holdings, Inc.

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2026-07-01·BIOLOGICAL PSYCHIATRY

A Single, Interpretable Vocal Biomarker for Enriching Antipsychotic Clinical Trials

Article

作者: Opler, Mark ; Tatsumi, Kazunori ; Cohen, Alex S ; Kirkpatrick, Brian ; Bhat, Seema ; Bhat, Laxminarayan

BACKGROUND:

Speech latency, an objective measure of verbal response time, is sensitive to cognitive, social, and motivational factors and can be measured using recordings of psychiatric interviews. Emerging evidence suggests that it can be used to enrich participants in antidepressant clinical trials, resulting in nearly double the drug-placebo effect at half the sample size. Here, we evaluated whether enrichment of participants using speech latency ratios, a variant of speech latency accounting for duration of response, improved outcomes in a clinical trial of schizophrenia.

METHODS:

Audio recordings from psychiatric interviews in a phase 3, 28-day, randomized, double-blind, placebo-controlled, fixed-dose, multicenter, parallel-group monotherapy study of brilaroxazine (RP5063) were examined. There were 2320 recordings for 406 participants with acute psychosis from 3 countries representing 8 languages.

RESULTS:

Speech latency ratios showed excellent internal consistency, good temporal stability, and minimal convergence with potential confounders. Patients with (vs. without) moderate-to-severe negative symptoms showed longer speech latencies, with large effect sizes observed in nearly every country and language. A single speech latency ratio value (area under the curve = 0.71) identified 180 and 228 participants as being vocal biomarker negative (VBM neg; unremarkable speech) and VBM positive (VBM pos; relatively high ratios), respectively. Brilaroxazine showed statistically significant outcomes versus placebo from baseline to end of treatment in the VBM-pos group for nearly every outcome measure despite having fewer participants. Treatment effects for VBM-pos patients were large for nearly every outcome measure.

CONCLUSIONS:

Speech latency ratios are a face-valid, objective biomarker derived from standard clinical assessments. As an enrichment tool, it reduced sample size needs and enhanced outcomes. This has important implications for reducing clinical trial costs and burden.

2026-06-01·Progress in Neuro-Psychopharmacology

Advances in schizophrenia research and treatment: exploring neurotransmitter imbalances, genetics, and innovative therapies

Review

作者: Hroudová, Jana ; Fišar, Zdeněk ; Škutová, Karolína

Schizophrenia is a severe mental disorder arising from genetic vulnerability, impaired neurodevelopment, neurobiological dysregulation, and environmental factors. Its pathophysiology involves disturbances in dopamine, glutamate, and serotonin systems, as well as neuroinflammation, oxidative stress, gut-brain axis dysfunction, and altered energy metabolism. Current dopaminergic pharmacotherapy is often complicated by insufficient efficacy, adverse effects, and patient non-compliance. This review summarizes genetic predispositions, neurotransmitter imbalances, and other contributing factors of schizophrenia, as well as therapeutic advances in novel antipsychotic therapies. Newly developed therapeutic agents preferentially target the serotonergic, muscarinic, glutamatergic, and GABAergic neurotransmitter systems. They include muscarinic agonists, glycine transporter type 1 inhibitors, trace amine-associated receptor 1 agonists, D-amino acid oxidase inhibitors, and agonists or positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors, and serotonin receptor inverse agonists. Recently, the antipsychotics lumateperone and xanomeline-trospium were approved. Iclepertin, ralmitaront, roluperidone, and brilaroxazine are molecules in Phase 2 or 3 clinical trials. Novel antipsychotic drugs are being developed to effectively treat negative symptoms, cognitive deficits, and total psychopathology in patients with schizophrenia. Adjuvant treatments aimed at mitigating neuroinflammation and oxidative stress; microbiome-targeted interventions, neuroprotective and metabolic agents are being explored. Current research efforts aim to improve treatment outcomes by addressing gaps in antipsychotic therapy and mitigating its adverse effects.

2026-03-01·CNS DRUGS

New Pharmacological Treatment Approaches for Schizophrenia: Navigating the Post-iclepertin Landscape

Review

作者: Englisch, Susanne ; Zink, Mathias

Schizophrenia is a complex psychiatric disorder, with cognitive impairment representing a critical unmet medical need. Current treatments primarily address positive symptoms, failing to effectively improve cognitive function and negative symptoms. This narrative review examines the current landscape of novel schizophrenia therapeutics following the discontinuation of iclepertin development, critically evaluates the most promising current candidates, and identifies priority research areas for future drug development. A comprehensive literature review was conducted covering developments from 2020 to 2025, with emphasis on Phase II and Phase III clinical data for novel mechanisms beyond traditional dopamine D₂ receptor antagonism. The landscape has been dramatically reshaped by two pivotal developments: the U.S. Food and Drug Administration (FDA) approval of xanomeline/trospium (KarXT, Cobenfy^®) in September 2024 as the first nondopaminergic antipsychotic, and the failure of iclepertin in Phase III trials in January 2025. The most compelling therapeutic approaches continue to be serotonin-dopamine activity modulators (brilaroxazine) and emerging M₄ selective agonists (NBI-1117568). Moreover, recent evidence suggests a more cautious outlook for TAAR1 agonists, with systematic analyses revealing significant placebo response challenges in recent trials. While iclepertin's discontinuation represents a significant setback for GlyT1 inhibition strategies, the approval of KarXT and advancing pipeline candidates offer potential for therapeutic advances. Critical challenges include escalating placebo responses that compromise trial assay sensitivity, underscoring the need for improved patient stratification, refined trial methodology, and outcome measures that accurately capture real-world benefit.

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项与 Brilaroxazine 相关的新闻（医药）

2026-10-12

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4例死亡，FDA紧急叫停临床试验

近日，Newron Pharmaceuticals的在研精神分裂症新药Evenamide因临床试验中出现多例死亡事件，被美国FDA紧急叫停。这一事件如同一盆冷水，浇在了近年来因全新机制药物获批而急剧升温的精神分裂症药物赛道上。 01 创新路上的“急刹车” Newron开发的Evenamide是精神分裂症领域备受关注的创新候选药之一。它通过选择性阻滞电压门控钠通道，调节异常谷氨酸释放，试图为精神分裂症提供新的治疗路径。然而，正是这种涉及钠通道的机制，引发了监管的担忧，钠通道阻滞类药物本身存在诱发心律失常及严重心血管事件的潜在风险。这一担忧在III期ENIGMA-TRS 2研究中得到了印证，结果显示，Evenamide治疗组出现了4例死亡（占本组0.56%），安慰剂组为1例（占本组0.27%）。这一死亡事件成为FDA审查的焦点。尽管Newron公司极力辩称，研究者认为其中3例死亡与药物无关，另一例因尸检未能确定死因而被列为“可能相关”，并按治疗时长校正后，两组死亡率并无显著差异。但FDA的立场很明确：他们并非将死亡事件判定为药物直接导致，而是将其定性为一个“潜在的安全信号”，理由是Newron提供的现有材料尚无法完全排除Evenamide引起致死性心律失常的可能。 FDA已就ENIGMA-TRS 2研究的临床暂停给出书面反馈，不过美国以外站点可继续入组，Newron还计划新增研究中心。 02 百亿蓝海赛道，临床短板仍未消除精神分裂症作为一种慢性、进行性且严重致残的精神疾病，会极大影响患者的思维、情感、行为和社会功能。其临床表现通常分为三类：阳性症状、阴性症状和认知障碍。阳性症状包括幻觉、妄想、言语错乱和行为异常；阴性症状表现为情感淡漠、意志减退、社交回避等；认知障碍则涉及注意力、记忆力、执行功能等方面。患者规模庞大。世界卫生组织统计显示，全球约有2400万精神分裂症患者，中国有超过800万患者。庞大的患者群体支撑起潜力巨大的市场规模，据expertmarketresearch测算，2023年全球精神分裂症药物市场规模约为81.8亿美元，预计2032年达到129.7亿美元，复合年增长率约为5.26%至5.4%。精神分裂症药物治疗已经历多代迭代。第一代抗精神病药物以氯丙嗪、奋乃静、氟哌啶醇、舒必利等为代表，主要通过阻断多巴胺D2受体控制幻觉、妄想等阳性症状。但由于其非选择性阻断多巴胺受体，常导致锥体外系反应、迟发性运动障碍等副作用，患者耐受性和依从性较差。第二代抗精神病药物在机制上扩展到多巴胺受体和5-HT2A受体等，代表药物包括氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮、帕利哌酮等。相比第一代药物，第二代药物在运动系统副作用方面有所改善，但仍可能引发体重增加、代谢综合征、高泌乳素血症等问题。第三代抗精神病药物则进一步探索D2受体部分激动、5-HT受体调节等机制，代表药物包括阿立哌唑、依匹哌唑、卡利拉嗪、卢美哌隆等。与第一、二代相比，第三代药物在安全性和耐受性方面有所改善，对阴性症状和认知障碍也有一定探索价值，但整体疗效仍未达到理想水平。整体来说，现有治疗的短板在于：多数药物主要针对阳性症状，对阴性症状和认知障碍的改善有限；同时，副作用和长期服药负担影响依从性。公开资料显示，至少约三分之一患者对现有治疗药物应答不足，还有部分患者因疗效有限或无法耐受副作用而需要更换方案，形成了巨大的治疗缺口。 03 创新荆棘：巨头也难逃的失败泥潭巨大的需求背后，是令人生畏的研发壁垒。中枢神经系统（CNS）药物研发堪称医药界的“死亡谷”，新药从临床到上市的成功率仅有6%左右。过去十年间，全球有超过150款精神分裂症在研药物折戟沉沙，即便是财大气粗的跨国巨头也频频受挫。 2024年11月，艾伯维曾豪掷87亿美元收购Cerevel公司后获得的核心管线Emraclidine（毒蕈碱M4受体的正变构调节剂），在两项II期临床试验（EMPOWER-1和EMPOWER-2）中宣告失败，未能改善患者症状。消息传来，艾伯维股价大跌。 2025年1月，勃林格殷格翰宣布其精神分裂症认知障碍新药Iclepertin（GlyT1抑制剂）的III期临床（CONNEX）项目未达终点。更令人震惊的是，阿斯利康在2025年一季度宣布全面退出CNS领域，清空相关管线，理由是研发难度大、周期长，与公司追求更高回报的短期目标不符。诺华、辉瑞、安进等也曾基于研发难度、周期和回报不确定性，减少或退出神经科学早期投入。精神分裂症药物研发失败的根本原因在于疾病机制尚未完全阐明，这使药物靶点选择、动物模型验证和临床终点设计都面临极大不确定性。 04 竞逐新时代：新机制点燃资本烈火转机始于一次历史性的突破。2024年9月，BMS的新药KarXT（商品名：Cobenfy）获FDA批准上市，用于治疗成人精神分裂症。这款药物是数十年来首个不直接阻断多巴胺受体的全新机制疗法，它通过激活大脑中的M1/M4毒蕈碱乙酰胆碱受体，巧妙地调节多巴胺活性。 KarXT的临床数据显示，它能全面改善患者的阳性和阴性症状，而且避免了传统药物常见的运动障碍和代谢副作用，起效更快。这一突破瞬间引爆了市场热情，上市后仅一个季度就为BMS贡献了千万美元收入，并获预测2030年销售额可达31亿美元。 KarXT的成功，如同灯塔，照亮了后来者的道路。它证明了非多巴胺靶点的可行性，也点燃了新一轮资本竞逐的烈火，巨头纷纷重金押注。 2025年初，强生以146亿美元的天价收购Intra-Cellular Therapies，将其核心抗精神病药物Caplyta（卢美哌隆）收入囊中。Caplyta分别于2019年和2021年获FDA批准用于成人精神分裂症和双相抑郁。强生预计其销售峰值有望达到50亿美元。艾伯维尽管在Emraclidine上遭遇重挫，但其布局并未停止，另一款抗精神分裂症药物Vraylar（卡利拉嗪）在2024年已贡献了超32亿美元的销售额，今年第二季度贡献10.71亿美元，同比增长18.9%，显示出其在CNS领域的深厚底蕴。除了已获批的创新药，一批后继者正蓄势待发。灵北制药的Lu AF35700是一款靶向多巴胺受体、血清素受体和肾上腺素受体的新型抗精神病药物。与现有药物相比，Lu AF35700具有对多巴胺D1受体的亲和力高于D2受体的独特药理学机制，可在发挥抗精分疗效的同时，减少锥体外系反应（EPS）、高泌乳素血症等副作用的发生率；并且具有起效迅速、血药浓度波动小等特点，目前已进入III期临床阶段（国内由恩华药业开展）。 Reviva Pharmaceuticals的Brilaroxazine，对关键的血清素和多巴胺受体具有高亲和力和选择性，作为一种新化学实体，该药物在治疗精神分裂症的III期临床研究中展现出了积极疗效。改良剂型同样是一大热点，近日（10月9日）梯瓦制药获批的WELTRUZA™（奥氮平长效注射剂），实现了每月一次的皮下注射，将大大提高患者依从性。在这轮全球创新浪潮中，中国药企也未缺席。自主研发方面，国内进度较快的项目包括：翰森制药的HS-10380，为针对多巴胺D2、D3受体和5-HT1A受体的多靶点激动剂，已推进至II期；京新药业的JX11502MA，为多巴胺D3/D2受体部分拮抗/激动剂，已完成II期试验，拟改善精神分裂症相关情感淡漠；中泽医药的ZZ6398，为D2、D3、5-HT1A和5-HT2A四受体泛拮抗剂，正在开展II期临床。绿叶制药还在布局更具差异化的创新机制。其全球首款TAAR1/5-HT2C双靶点激动剂LY03020已在中美同步开展临床试验，有望改善阳性症状、阴性症状和认知功能障碍。 05 结语 Newron的Evenamide被叫停，再次印证了精神分裂症药物研发道路上的凶险和不确定性。然而，KarXT等新机制的崛起，无疑已经撕开了笼罩在这个领域长达半个多世纪的铁幕。在巨大的临床需求与资本洪流交织推动下，精神分裂症治疗的格局正在被重塑，一场围绕疗效、安全性与创新的竞逐，才刚刚进入高潮，但任何安全性疑点都可能改变研发节奏甚至商业前景。参考来源： 1.https://www.newron.com/news-and-media/regulatory-news/newron-provides-update-fda-clinical-hold-and-phase-3-enigma-trs. 2.https://www.globenewswire.com/news-release/2024/12/16/2997485/0/en/Reviva-Announces-Positive-Preliminary-Topline-Data-for-the-Long-Term-Open-Label-Extension-Portion-of-the-Phase-3-RECOVER-Study-Evaluating-Brilaroxazine-in-Schizophrenia.html. 3.各公司官网和新闻稿声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 史蒂文合作、投稿、转载开白 | 马老师 18323856316（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

核酸药物

2026-10-03

·Bio Analyst

全球30家MNC临床1期管线全景分析及立项建议

一、摘要本报告以 ClinicalTrials.gov 注册数据为基准，系统梳理了全球30家主要跨国药企（MNC）当前处于临床1期（含1/2a早期）的在研产品，共归并出 647条产品级记录，其中 511条有明确适应症指向。核心发现如下：肿瘤仍是绝对核心：310个Phase 1产品指向肿瘤（占全部明确适应症产品的61%），其中实体瘤广谱篮式研究、NSCLC、前列腺癌、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌六大方向合计占了肿瘤管线的近六成——这些方向的立项窗口已明显收窄，新进入者必须依靠明确的差异化机制（如双抗ADC、放射性配体、TCE新靶点）才有立足空间。肥胖/代谢是唯一的"非瘤超级赛道"，但拥挤度已达历史峰值：30家MNC中在肥胖/超重方向有Phase 1布局的产品约38个（含健康志愿者早期研究），叠加全球80–120个临床阶段减重项目，且口服GLP-1已有两款获批（orforglipron 2026年4月FDA获批、口服司美格鲁肽2025年12月获批），单纯的GLP-1单靶点立项窗口已关闭，机会仅存于口服小分子差异化、长效化、保肌减脂组合与心肾代谢外延适应症。免疫/炎症（37个）与神经/精神（26个）处于"结构性热点"：SLE/狼疮（13个产品）、类风湿关节炎（8个）、阿尔茨海默病（8个）密度最高。TL1A赛道2026年6月已产生首个UC三期阳性数据（默沙东tulisokibart），成为"窗口正在关闭"的典型案例；精神分裂症在KarXT获批后迎来机制创新潮，但MNC直接布局稀少（仅3个产品），机会多被中型Biotech占据。真正的"空白区"集中在非肿瘤慢病与抗感染：COPD/支扩、IPF、抑郁症、疼痛、消化（GERD/IBS）、脱发/痤疮等皮肤科、青光眼、AMD、UTI/疟疾/金葡菌等抗感染方向，MNC Phase 1布局为0–2个产品。这些方向竞争稀疏，但需区分"结构性机会"（临床可行、支付友好）与"历史回避区"（失败率高、市场有限、终点难），详见第五章分析框架。对中国创新药企业的立项启示：MNC正在以前所未有的力度"买早期"——2026年上半年中国创新药License-out总额约997亿美元，临床前至I期项目占比达66%，且BD评估重心前移到PCC/一期阶段。MNC Phase 1密度低的适应症，恰恰是其BD需求未被满足的缺口，是现阶段立项的黄金窗口。二、涵盖公司范围：按制药业务收入与研发体量选取30家MNC——辉瑞、罗氏（含基因泰克）、诺华、默沙东、阿斯利康、BMS、赛诺菲、GSK、礼来、强生（含杨森）、艾伯维、安进、吉利德、诺和诺德、武田、安斯泰来、第一三共、勃林格殷格翰、默克雪兰诺、拜耳、再生元、福泰、渤健、卫材、大冢、优时比、益普生、施维雅、CSL Behring、Genmab。三、全景：30家MNC的Phase 1盘子有多大、投向哪里3.1 总量与治疗领域分布 647条产品级记录中，肿瘤以310个产品（47.9%）独占半壁江山，与德勤2025年管线价值分析中肿瘤占后期管线价值20%、而早期管线占比更高的行业结构一致。代谢/内分泌（47个，以肥胖/糖尿病为主）、免疫/炎症（37个）、神经/精神（26个）构成第二梯队；呼吸、感染/疫苗、血液、肾脏、心血管、眼科均为个位数到十几个。 3.2 公司×治疗领域热力矩阵从公司维度看，阿斯利康（48）、诺华（40）、GSK（35）、礼来（31）、强生（30）、BMS（30）是Phase 1管线最厚的六家；诺和诺德几乎All-in代谢（19/22），第一三共（14个中的绝大多数为ADC）与Genmab（5个全部为双抗/抗体）则是"单 modality 深度垂直"的样本。 3.3 具体适应症热度分层将511个产品映射到47个具体适应症后（单产品多适应症时取其最主要的），热度分布呈现清晰的幂律：前8个适应症占了全部产品的54%。四、深度解读：MNC在1期阶段"押注"什么逻辑4.1 肿瘤：从"广谱IO"转向"精准平台+难治瘤种" 310个肿瘤产品中，实体瘤广谱篮式研究占94个——这是1期的天然形态（剂量爬坡阶段以篮式设计提高速度），不宜全部解读为广谱竞争意图；但NSCLC（40）、前列腺癌（34）、NHL（27）、MM（22）、乳腺癌（20）五个具体瘤种的密度说明：MNC把1期火力集中在"有明确生物标志物细分人群+可注册路径"的大瘤种。三个值得注意的结构性趋势：前列腺癌成为放射性配体（RLT）主战场：阿斯利康FPI-2265、礼来/POINT的PNT2002、诺华/Arvinas的AR PROTAC等齐聚mCRPC，背后是Pluvicto 2026年获批扩展适应症的示范效应与放射配体市场2025年29.8亿美元→2035年158.5亿美元、18.2% CAGR的预期（SNS Insider）。RLT赛道BMS（RayzeBio）、礼来（POINT）、阿斯利康（Fusion）均已重金入场，新进入者的窗口在于新同位素（α核素）、新靶点与新瘤种（如神经内分泌瘤、GBM）。AML/MDL与表观遗传、合成致死靶点密集：BMS navlimetostat（PRMT5）、安进AMG-193、阿斯利康AZD-3470、辉瑞/信达合作中的多个早期项目，围绕MTAP缺失、menin-KMT2A等精准人群展开（IDEAYA 10-K）。这类"分子分型驱动"的小适应症反而是1期立项的友好区——入组快、终点清晰。TCE与三特异性抗体平台化：安进（BiTE）、罗氏/基因泰克（IgG-like TCE）、Genmab/艾伯维（DuoBody皮下注射）、再生元（Veloci-Bi）、强生（BCMA/GPRC5D）五大平台均在1期扩张新靶点与实体瘤适应症，AMG 513（mCRPC）、多个BCMA×CD3×CD28三抗进入临床（PatSnap TCE Landscape）。实体瘤TCE是全球公认难点，也是1期失败率最高的方向之一，立项需谨慎评估靶点表达均一性与细胞因子风暴控制。4.2 代谢：一个"被写满"的大赛道，只剩结构性缝隙肥胖/超重方向30家MNC共28个明确产品，若计入仅健康志愿者研究的早期资产（如礼来Brenipatide、LY3841136相关的多款候选物）实际超过38个。行业层面，减重管线从临床前到上市已聚集约173个分子，GLP-1类项目全球80–120个（IQVIA/GLP-1 Thematic、Inbistra）；口服赛道2026年已两款产品获批，超过20个口服项目在推进（GLP-1 Observer）。结论非常明确：GLP-1单靶点（无论注射/口服、肽类/小分子）的立项窗口已经关闭。仍存缝隙的方向包括：①口服小分子的"疗效反超"（如Structure的aleniglipron 44周减重16.3%，直接对标注射剂）；②保肌肉策略（activin/Myostatin通路，礼来bimagrumab系）；③心肾代谢外延（HFpEF、CKD、OSA——礼来LY3971297已指向心衰）；④1型糖尿病与胰岛移植保护（诺和诺德、礼来均有1期资产）。 MASH/脂肪肝方向在MNC Phase 1仅4个产品（GSK、诺和诺德efimosfermin、再生元等），看似稀疏，但其稀疏是"选择性回避"而非"未发现"：resmetirom（THR-β）与semaglutide已获批，后续项目必须在纤维化终点上证明更优，全球约700个MASH在研 agent 中大部分集中在2期以后，1期窗口对新机制（FGF21、ACC、DIO3等）仍开放但临床周期极长（PMC MASH Pipeline、GlobeNewswire MASH Market）。 4.3 免疫/炎症：TL1A是"正在关闭的窗口"的活教材免疫/炎症37个产品中，SLE/狼疮（13个，含狼疮肾炎）密度最高——近年来SLE生物制剂（anifrolumab、belimumab）商业化成功验证了支付意愿，吸引BMS、艾伯维、诺华、强生、罗氏等集体加码1期。类风湿关节炎（8个）则是"老适应症+新机制"逻辑。 TL1A是本轮最经典的窗口演变案例：罗氏71亿美元收购Telavant押注afimkibart时，TL1A尚属早期稀缺靶点；如今默沙东、赛诺菲/Teva、艾伯维、Spyre、勃林格等六家以上跟进，2026年6月默沙东tulisokibart率先取得UC三期阳性，罗氏预计沦为第二三进入者，差异化门槛陡增（Labiotech、Inflection Labs）。教训：MNC 1期开始密集出现的靶点，2–3年后就会完成价值兑现，跟随立项的时间差红利极短。 4.4 神经/精神：MNC布局克制，Biotech跑在前面 26个神经/精神产品中，阿尔茨海默病（8个）与精神分裂症（3个）、帕金森病（3个）、ALS（2个）构成主体。值得注意的是精神分裂症在全球呈现"中型Biotech领跑、MNC旁观"格局——KarXT（Cobenfy，2024年9月获批，BMS 140亿美元收购Karuna）验证毒蕈碱机制后，brilaroxazine、NBI-1117568、ML-007等均由Biotech推进至2/3期，MNC 1期直接布局仅3个产品（PMC精神分裂症新药综述）。AD方向则在lecanemab/donanemab获批后重新升温，但MNC的8个1期资产多数为早期诊断/辅助或下一代Aβ/tau组合策略。抑郁症在30家MNC的Phase 1管线中几乎完全缺席（仅1个产品）——这与2025年强生146亿美元收购Intra-Cellular（CAPLYTA所在的CNS平台）形成鲜明反差：MNC对CNS的偏好是"收购已验证后期资产"而非"早期自研"，这恰恰是早期立项的套利空间。 4.5 被低估的角落：抗感染与疫苗的"政策驱动回暖" 感染/疫苗方向17个产品分布极为分散：UTI、疟疾、HBV、HIV预防、肺炎球菌、金葡菌血流感染、艰难梭菌疫苗等。驱动因素一是AMR全球政策（美国2025–2026年支付与研发激励、国内创新抗菌药目录），二是RSV/hMPV/流感联合疫苗的技术迭代（GSK、辉瑞、阿斯利康、赛诺菲均有1期资产）。抗感染是典型的"临床需求真实、商业模型脆弱"领域，适合具备政策支持预判能力、或能以平台化（疫苗mRNA/佐剂、噬菌体、单抗）摊薄成本的团队。五、立项窗口分析5.1 窗口判断框架综合本报告的MNC Phase 1密度数据与外部行业证据，我们用三个维度评估每个适应症的立项窗口：维度信号来源判断逻辑早期供给密度本报告ClinicalTrials.gov数据（MNC 1期产品数）密度越高，3–5年后的同适应症竞争越激烈；新进入者只剩me-better空间后期管线拥挤度公开行业报告（三期/NDA数量、获批产品）后期越拥挤，临床资源（入组、标准疗法迭代）越紧张兑现可行性终点清晰度、监管路径、支付环境决定"稀疏"是机会还是陷阱5.2 窗口分级总览分级适应症关键依据 🔴 已关闭/基本关闭 GLP-1单靶点减重、PD-1/PD-L1及常规IO单抗、CD3双抗血液瘤（CD20/BCMA）、HER2/TROP2常规ADC、TL1A单抗（IBD）、更年期VMS、PD-1/VEGF双抗（跟进者） 1期密度≥10且已有获批/三期阳性标杆；新立项缺乏差异化叙事 🟠 急剧收窄，仅剩差异化缝隙 NSCLC（新靶点ADC/TCE）、前列腺癌RLT、mCRPC（非AR通路）、MM（非BCMA/GPRC5D）、乳腺癌（HER2低/HER3）、SLE（新机制如BAFF/APRIL双靶、CAR-T）、AD（ beyond Aβ ）、RSV联合疫苗密度6–15且MNC平台化推进；须以明确 biomarker 或 modality 差异化进入 🟡 中度拥挤，仍有时间差红利 PDAC（分子分型驱动）、AML/MDS表观遗传、卵巢癌、结直肠癌、CKD（心肾代谢联动）、HF（器械+药物组合）、MASH新机制、哮喘（TSLP/IL-33后新靶点）、1型糖尿病、精神分裂症新机制（毒蕈碱/TRPC4/5）、GLP-1保肌组合密度3–8，标杆产品多在2期，2–3年窗口期内立项仍可卡位 🟢 MNC稀疏，结构性机会 IPF、COPD/支扩、抑郁症/焦虑、疼痛（非阿片）、GERD/IBS/胃轻瘫、脱发/痤疮、青光眼、AMD（地图样萎缩已有获批药，缝隙在联合/缓释）、UTI/复杂性感染、疟疾、金葡菌菌血症、罕见神经（DM1、CMT1A、朊病毒）、PNH/溶血（基因沉默之后） MNC 1期密度≤2甚至为0；须逐一甄别支付能力与临床终点可行性 ⚫ 稀疏但属历史回避区急性精神分裂阴性症状（终点失败史）、慢性疼痛新机制（阿片前车之鉴）、部分抗病毒（支付受限）、AD晚期神经保护稀疏源于科学/监管/商业三重障碍，立项需极强的机制差异化证据5.3 三个"反直觉"判断第一，"MNC不碰"不等于"有窗口"，但"MNC集体进场"一定意味着窗口在关闭。 TL1A、GLP-1、RLT三个案例的窗口期都只有约3年（从首个MNC 1期布局到三期阳性/获批）。立项决策应把"MNC 1期密度"作为领先指标而非滞后指标来监控。第二，肿瘤内部的机会正在从"瘤种"转向"分子分型人群"。 PDAC、AML、卵巢癌在MNC 1期榜单上的位置（第10–15位）看似拥挤，但其内部以MTAP缺失、KMT2A重排、CLDN18.2、DLL3等细分人群为主——对Biotech而言，"大瘤种的小分子分型"比"小瘤种"的立项成功率更高。第三，慢病大适应症（精神、呼吸、消化）的稀疏是MNC"风险预算"的结果，而非需求消失。精神分裂症、COPD、抑郁症的患者规模与未满足需求极大，MNC因历史失败与专利悬崖压力转向后期收购，导致1期供给缺口——这正是中国Biotech以差异化分子+全球BD路径切入的最佳结构，2026年Q1小核酸BD接棒GLP-1（71.6亿美元，超2025全年）即是例证。 5.4 面向中国药企的立项建议清单优先卡位"🟡中度拥挤"向"🟢稀疏"过渡带的适应症：精神分裂症新机制、PDAC分子分型、1型糖尿病免疫保护、IPF新机制（LPA1/PDE4B之外的通路）——这些方向MNC有需求（专利悬崖+后期收购偏好）而早期供给不足，天然契合License-out逻辑；避开一切"🔴已关闭"方向的新分子立项，即便有差异化故事，临床资源与BD估值均已见顶；把"临床前/1期"作为BD黄金时点：MNC正在为中国早期验证能力付费（2026H1中国License-out约997亿美元、早期项目占比66%、平均首付款1.72亿美元较2022年上涨230%），PCC确定后即应启动海外scouting；未来12个月这些资产首次进入患者试验时披露的适应症，就是下一轮MNC集体进场的方向，是免费的立项雷达。觉得有用就点个关注吧——关注不迷路，我们下篇见。

2026-09-30

·整点读会书

精神分裂症治疗进入新时代：2026—2035新药研发与前沿机制全景

如果你想看的是“截至2026年的精神分裂症治疗进展 + 新药前沿”，现在这个领域最大的变化可以概括为：精神分裂症正在从“以D2受体阻断为核心”，逐渐进入“多靶点、非多巴胺机制、针对阴性/认知/难治症状”的时代。一、治疗格局正在发生什么变化方向代表药物/项目核心机制目前意义 D2/D3经典通路利培酮、帕利哌酮、奥氮平、阿立哌唑等 D2受体调节/阻断仍是治疗基础毒蕈碱受体 Cobenfy（xanomeline/trospium） M1/M4激动已改变机制格局谷氨酸 Evenamide 谷氨酸能调节难治性精神分裂症重点方向 PDE10A PDE10A抑制剂调节纹状体信号新型多巴胺下游机制 5-HT/D2多受体 Brilaroxazine D2/D3/D4 + 5-HT多受体下一代多靶点药物 GlyT1 Iclepertin 抑制甘氨酸转运体1 认知症状重点 M4 PAM Emraclidine等 M4正变构调节非D2机制前沿 TAAR1 Ulotaront等 TAAR1激动非典型多巴胺调节长效制剂多种LAI 延长给药间隔提高持续治疗能力二、最大的突破：M1/M4通路 2024年FDA批准了，即 xanomeline/trospium。这是一个非常重要的节点：它不是通过传统的直接D2受体阻断来发挥主要抗精神病作用，而是通过中枢毒蕈碱受体通路发挥作用。FDA明确将其称为几十年来精神分裂症药物机制上的重要变化。它的设计也很有意思： Xanomeline → 中枢M1/M4激动 ↓ 改善精神病症状但毒蕈碱激动会产生胃肠道等外周副作用 ↓ Trospium → 外周毒蕈碱受体拮抗 ↓ 减少外周胆碱能副作用临床研究中，xanomeline/trospium不仅改善PANSS总分，也观察到了阳性和阴性症状改善。所以未来的一个重要方向不是简单地“换一个D2阻断剂”，而是：直接从D2受体上游或旁路寻找抗精神病作用。三、难治性精神分裂症：Evenamide非常值得关注目前精神分裂症药物研发里，一个最大的未满足需求就是：治疗抵抗性精神分裂症（TRS）。正在推进 evenamide。它与传统抗精神病药最大的不同之一，是其目标放在谷氨酸能系统，而不是简单增加D2阻断。截至2026年9月，evenamide的关键III期项目 ENIGMA-TRS 1 已完成患者筛选/入组，研究计划纳入600多名患者；公司预计12周结果在2027年第一季度公布。这条路线非常重要，因为它试图回答一个核心问题：如果D2阻断已经不够了，能不能通过调节谷氨酸系统进一步改善难治性患者？如果III期结果成功，它对TRS治疗体系的意义会比较大。四、阴性症状：仍然是最大的“硬骨头” 精神分裂症可以简单分成：阳性症状幻觉妄想思维紊乱阴性症状动机下降兴趣减少社交退缩情感表达减少言语减少认知症状注意力工作记忆执行功能信息处理速度传统D2药物对于阳性症状通常更有明确作用，但对原发性阴性症状和认知障碍的改善仍有限。因此现在研发重点已经明显向：阴性症状 + 认知症状移动。五、认知症状：Iclepertin是重点项目开发的 iclepertin（BI 425809）属于GlyT1抑制剂。机制可以理解为： GlyT1抑制 ↓ 突触间隙甘氨酸可利用度增加 ↓ 促进NMDA受体相关信号 ↓ 尝试改善认知功能它不是简单追求“让幻觉消失”，而是针对：注意力、记忆、执行功能等认知维度。这代表精神分裂症药物研发正在从单纯“抗精神病”向：抗精神病 + 认知改善扩展。六、PDE10A：非常有意思的新方向 PDE10A主要存在于纹状体，参与调节：多巴胺D1/D2信号 → cAMP → 神经元活动因此PDE10A抑制并不是简单的“再阻断D2”，而是在D2/D1信号的下游进行调节。这个方向的理论优势是：不直接把整个多巴胺系统压下去，而是调节纹状体内部信号。这也是为什么近年来PDE10A抑制剂重新受到关注。不过需要特别区分：机制前景 ≠ 已经证实临床有效。 PDE10A领域过去也经历过多个项目临床结果不理想，因此目前更适合把它看成研发前沿，而不是已经成熟的治疗方案。七、Brilaroxazine：下一代多受体药物 Brilaroxazine（RP5063）是另一个值得跟踪的项目。它并非单纯D2阻断，而是同时作用于： D2 D3 D4 5-HT1A 5-HT2A 5-HT2B 5-HT6 5-HT7 因此属于典型的：多受体药理学设计。截至2026年8月，开发方计划推进RECOVER-2注册性III期研究，并预计2027年上半年开始患者入组。这个项目的研发重点之一也包括阴性症状。八、M4 PAM：下一代“精准胆碱能”策略这里尤其值得关注： Emraclidine 它与Cobenfy有一定“同方向”关系，但机制更加精准。不是直接使用M4激动剂，而是： M4 PAM（正变构调节剂）可以理解成：不直接强行打开M4，而是在内源性乙酰胆碱存在时，把M4受体的信号“放大”。理论上具有一个重要优势：保留生理性胆碱能调节，而不是持续强刺激受体。所以未来M4领域可能形成两条路线： M1/M4激动 → Cobenfy 以及 M4 PAM → 下一代精准调节这也是目前非D2抗精神病药研发的重要方向之一。九、未来5～10年最值得关注的几个方向可以把精神分裂症药物研发画成这样：第一代 D2受体阻断 ↓ 典型抗精神病药 ↓ 第二代 D2 + 5-HT2A等多受体 ↓ 非典型抗精神病药 ↓ 第三代部分D2激动/多受体精准调节 ↓ 阿立哌唑、卡利拉嗪等 ↓ 第四代非D2机制 ↓ M1/M4 M4 PAM TAAR1 谷氨酸 GlyT1 PDE10A ↓ 未来 “症状维度精准治疗” 而真正值得关注的不是“谁替代谁”，而是不同患者可能进入不同的机制治疗路径。十、我认为未来精神分裂症治疗会越来越“分层” 以后可能不是： “精神分裂症 → 一个抗精神病药” 而更可能是：临床问题重点研发方向急性阳性症状 D2 / M1/M4 阴性症状 M1/M4、5-HT、多靶点认知障碍 GlyT1、NMDA相关通路难治性 Clozapine + 新机制增效部分治疗反应不足谷氨酸、M4等代谢问题新型非D2药物锥体外系问题非D2机制依从性问题 LAI长效制剂持续残留症状多机制联合目前最值得跟踪的“前沿地图” 第一梯队：已经改变临床格局 Xanomeline/trospium（Cobenfy） M1/M4机制第二梯队：正在解决真正的临床难题 Evenamide → 难治性精神分裂症 Iclepertin → 认知症状 M4 PAM → 非D2抗精神病第三梯队：下一轮机制创新 PDE10A TAAR1 谷氨酸/NMDA 5-HT6/7 α7烟碱受体 GABA调节神经炎症/免疫通路截至2026年，Cobenfy已经证明“非D2抗精神病机制”可以真正走到FDA批准这一步；而evenamide、iclepertin、M4 PAM等则代表下一阶段研发重点。

临床3期临床失败临床2期

100 项与 Brilaroxazine 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D12813	Brilaroxazine	-	DB09226

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
精神分裂症	临床3期	美国	Reviva Pharmaceuticals Holdings, Inc.	2022-01-24
急性精神分裂症	临床2期	美国	Reviva Pharmaceuticals Holdings, Inc.	2011-12-01
急性精神分裂症	临床2期	印度	Reviva Pharmaceuticals Holdings, Inc.	2011-12-01
急性精神分裂症	临床2期	马来西亚	Reviva Pharmaceuticals Holdings, Inc.	2011-12-01
急性精神分裂症	临床2期	摩尔多瓦	Reviva Pharmaceuticals Holdings, Inc.	2011-12-01
急性精神分裂症	临床2期	菲律宾	Reviva Pharmaceuticals Holdings, Inc.	2011-12-01
分裂情感性障碍	临床2期	美国	Reviva Pharmaceuticals Holdings, Inc.	2011-12-01
分裂情感性障碍	临床2期	印度	Reviva Pharmaceuticals Holdings, Inc.	2011-12-01
分裂情感性障碍	临床2期	马来西亚	Reviva Pharmaceuticals Holdings, Inc.	2011-12-01
分裂情感性障碍	临床2期	摩尔多瓦	Reviva Pharmaceuticals Holdings, Inc.	2011-12-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05184335 (RECOVER, GlobeNewswire) 人工标引	临床3期	精神分裂症	435	Brilaroxazine 15 mg	餘夢鹽網簾蓋齋齋餘餘(網鏇願鹹網範築鬱築憲) = 鹽壓蓋積積膚遞醖鹽築獵廠壓鏇壓顧糧獵製膚 (壓衊窪夢壓窪蓋鏇廠積 ) 更多	积极	2024-12-16
				Brilaroxazine 30 mg	餘夢鹽網簾蓋齋齋餘餘(網鏇願鹹網範築鬱築憲) = 鹽鑰鏇鏇獵構窪選艱範獵廠壓鏇壓顧糧獵製膚 (壓衊窪夢壓窪蓋鏇廠積 ) 更多
NCT05184335 (RECOVER, Biospace) 人工标引	临床3期	精神分裂症	-	Brilaroxazine	齋鹽選築選構鹽衊獵簾(齋願鹹網餘簾鹽齋膚遞) = 廠衊鏇糧醖積糧積獵廠範襯遞鏇膚糧糧顧齋繭 (繭築襯鏇憲構鑰淵繭構 ) 达到	积极	2023-10-30
				Placebo	齋鹽選築選構鹽衊獵簾(齋願鹹網餘簾鹽齋膚遞) = 網憲鹹夢觸蓋廠獵餘鹽範襯遞鏇膚糧糧顧齋繭 (繭築襯鏇憲構鑰淵繭構 ) 达到
NCT01490086 (REFRESH, CTgov)	临床2期	急性精神分裂症 \| 分裂情感性障碍	234	placebo	顧廠選淵艱醖範淵鏇鹹(衊鹹鬱醖願網蓋醖鹽夢) = 餘築廠鏇構築壓鹹鹹鏇鑰網網窪齋膚觸製鏇憲 (鏇鹽簾築鬱網淵鏇築壓, 15.60) 更多	-	2015-01-26