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近日，由禾开生物主办的线上直播活动《探索如何在自身免疫新药研发中实现差异化优势》顺利举行。本次直播吸引了来自行业各界的广泛关注，深度剖析了在如今的行业浪潮下，面对庞大的自免市场，新药研发相关企业应该如何做才能避免同质化，实现差异化优势。以下是对本次直播的回顾和总结。 专家发言与讨论亮点 首先，周老师分享了禾开生物在自身免疫新药研发领域的多年经验，并阐释了动物模型在自身免疫疾病新药研发中越来越重要的作用。她指出，基于免疫系统的动态性和复杂性，动物模型在新药研发的过程中是一个必不可少的工具。自免药效模型并不仅是为满足IND临床申报的需求，更因为它可以为新药研发的思路包括临床生物标志物和临床开发策略给出提示；同时动物模型毕竟只是人造的工具，企图通过一种动物模型来完全模拟疾病的机制和临床亦是片面的。 因此，我们在选择动物模型时，最好选择在机制上至少能模拟疾病发生的机制之一且在临床指征上具有代表性的模型，再通过“盲人拼象”的方式将多种涉及不同机制的模型的结论综合起来，以期建立更接近临床疾病真实情况的具有高度转化价值的模型平台，从而助力新药的开发。 之后，她提出，在选择好合适的动物模型的基础上，新药研发需要实现差异化优势可以通过“同一药物的适应症拓展”、“基于自身免疫病机制的不同靶点的药物联用”、“同一药物的多种剂型的开发”这三种思路来实现。 在“同一药物的适应症拓展”板块，她从机制到模型数据两个角度介绍了IL-4R为靶点的药物经历了从哮喘到特应性皮炎再到慢性阻塞性肺病的适应症拓展过程，以及S1P为靶点的药物经历了从多发性硬化到哮喘再到类风湿性关节炎的适应症拓展过程。她还指出，适应症拓展的例子还有很多，我们只要紧扣住自免的发病机制，以及免疫系统在多种自免疾病发生过程中的相似之处，药物适应症拓展就是一片海阔天空。 在“基于自身免疫病机制的不同靶点的药物联用”板块，她从机制到模型数据两个角度介绍了BTK抑制剂和JAK抑制剂在系统性红斑狼疮上的联用，以及IL-17单抗和IL-36单抗在银屑病上的联用。最后，她指出，自免药物联用不应该拘泥于数量和形式，大分子和小分子药物也可以联用，激素和免疫抑制剂也可以联用，两种单抗不仅可以以1+1的形式联用，还可以以双抗的形式联用。 在“同一药物的多种剂型的开发”板块，她介绍了JAK抑制剂和IL-4R单抗的多种剂型开发实例。注射制剂起效更快，适用于药物的急性发作期，但操作不够便捷；口服制剂更加便捷，适用于慢性期，但存在蛋白类药物的稳定性和吸收率的问题；局部用药直接作用于病灶部位，系统毒性更小。 在互动环节，她针对观众提问进行了解答。例如，有观众提问IL-4R的适应症除了哮喘和特应性皮炎还有哪些。她回答在COPD，瘙痒，嗜酸性食管炎等疾病中都可以适用。 其他现场提问 • 如果想要做小分子药物，应该选择哪一种AD模型？ AD模型来说，小分子药物都是可以做的。但是依然要根据药物靶点来选择对应机制的模型，比如，要做MRGPRX2靶点的药物，就最好选择Derf + SEB诱导的AD模型。

*仅供医学专业人士阅读参考感觉流感季终于快过去了！过年前那段时间可真是你方唱罢我登场，身边朋友轮流发烧咳嗽，只要还出门见人，谁也逃不过病毒。不过都是生病，严重的人发高烧遭大罪，有的人可能擤了两天鼻涕没事儿了，人和人之间免疫系统亦有差距啊。上周，来自法国的科学团队在《自然》杂志发表论文，研究者们分析了1000名健康人的血液样本，试图找到个体免疫差异的关键决定因素。有趣的是，分析了大量与社会人口统计学、饮食/生活方式有关的因素之后，研究者们发现，对免疫功能影响最大的三个因素竟然是吸烟、巨细胞病毒（CMV）感染和体重指数（BMI）。其中吸烟尤其值得关注，因为吸烟可以通过改变表观遗传对适应性免疫产生影响，且在戒烟后还能持续多年。论文题图个体之间免疫功能差距极大，过去的三年我们已经亲身体会过这一点。免疫能力到底受什么影响？为了搞清楚这个问题，研究者们开展了此次试验。试验采用多种免疫激动剂分别刺激参与者全血样本22小时，并随后检测其中13种在病生理状态下比较受关注的细胞因子，CXCL5、CSF2、IFNγ、IL-1β、TNF、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-13、IL-17 和IL-23的水平。免疫激动剂包括微生物和病毒类制剂，如卡介苗（BCG）、大肠杆菌、脂多糖（LPS）、poly I：C等等，这些刺激物主要诱导先天免疫；金黄色葡萄球菌肠菌素B（SEB）、抗CD3+CD18抗体等T细胞激活剂可以诱导适应性免疫；此外还有TNF、IL-1β、IFNγ等细胞因子。另一方面，研究者从电子病历中总结出了136个潜在的影响因素，将它们分别与不同刺激物诱导的细胞因子变化进行相关性检验。最终得出的分析结果显示，BMI、CMV潜伏感染和吸烟相关性最强。不同刺激物对细胞因子水平的影响及与不同因素的相关性吸烟影响的主要是SEB刺激和抗CD3+CD28抗体刺激后的IL-2和IL-3水平，以及先天免疫刺激后的CXCL5水平。这与之前的研究结果是一致的，吸烟会促进炎症并削弱对细菌感染的免疫力。CMV潜伏感染影响的主要是适应性免疫刺激后的CSF2、IFNγ和TNF，这表明CMV血清阳性与效应T细胞记忆亚群数量增加之间存在关联。BMI则主要影响BCG刺激后的CXCL5和SEB刺激后的IL-2水平，这与肥胖中CXCL5和IL-2失衡表现也是一致的。针对吸烟，研究者进一步分析了烟龄、戒烟年限等相关因素的影响。值得注意的是，吸烟对先天免疫的影响是短暂的，对适应性免疫的影响却非常长远。戒烟后对适应性免疫的影响仍然存在为了寻找背后的机制，研究者确定了2416个与吸烟直接相关的CpG位点，并在参与者中进行了相应位点的甲基化水平分析。这些位点中，有129个与SEB刺激后的IL-2水平显著相关，将其中11个作为协变量加入模型之后，吸烟与IL-2和IL-3的关联消失了，也就是说这11个CpG的甲基化就是吸烟影响适应性免疫的中介。这11个位点中，有3个与芳烃受体阻遏蛋白（AHRR）基因有关，其他还包括视黄酸受体（RARA）、丝氨酸蛋白酶（PRSS23）、G蛋白偶联受体（GPR15）等基因。在这些位点上，吸烟者的甲基化水平明显较低，戒烟者则略有回升。研究者还测试了5699237个单核苷酸多态性（SNP）与刺激诱导细胞因子的关联，并报告了多个反应蛋白数量性状位点（pQTL），包括与多种自身免疫性疾病有关的FCGR2A附近的反式pQTL和与年龄相关黄斑变性有关的TLR3外显子上的反式pQTL。这表明吸烟参与调节不同基因型个体对免疫刺激的反应差异。最后，研究者计算了吸烟的影响程度。量化其对细胞因子水平的影响，研究者得出结论，吸烟可以解释个体差异的4%到9%，这一幅度与年龄、性别和遗传效应相当。看来吸烟对免疫的影响是真的很大。参考资料：[1]https://www.nature.com/articles/s41586-023-06968-8[2]https://www.nature.com/articles/d41586-024-00412-1[3]https://www.nature.com/articles/d41586-024-00232-3本文作者丨代丝雨