Morphotek, Inc.

本周5月8日，百力司康宣布与卫材株式会社（卫材）就HER2 ADC药物BB-1701达成具有战略合作选择权的临床试验合作协议。根据协议，百力司康将获得首付款和里程碑付款，双方将就BB-1701进行共同开发。如卫材行使BB-1701战略合作的选择权，百力司康将获得总计高达20亿美元的开发与商业化里程碑付款, 以及销售分成，卫材会获得BB-1701的全球（除大中华区外）开发和商业化权益。截止今日，2023年国产创新药出海的就有18起。而此次HER2 ADC 20亿出海则是其中交易金额最大的。这不经让人疑问，似乎各大药企都布局的HER2 ADC真的能值那么多钱吗？愿意买单的卫材百力司康BB-1701与大部分ADC不同的是，其在毒素上的选择非常特殊。目前，大部分HER2 ADC使用的毒素都是微管蛋白抑制剂MMAE、MMAF、DM1、DM4等，而百力司康的BB-1701毒素则使用的是卫材研发的eribulin（艾立布林）。eribulin是由卫材研发。最初从日本海绵中分离出来，其特征是含有2,6,9-三氧三环癸烷环系统的高度复杂的聚醚大环内酯。最后通过全合成得到halichondrin B的最小药效基团eribulin。eribulin拥有出色的抗肿瘤活性，于2010年在美国被批准用于治疗转移性乳腺癌，迄今已在约70个国家获得批准。并且，除直接杀伤癌细胞，eribulin还能对肿瘤微环境进行改造，因此作为小分子毒素可以增强ADC的“旁观者效应”，即穿透细胞膜，杀死周围的肿瘤细胞。其实早在2018年，百力司康便与卫材开始合作了。百力司康与卫材旗下子公司Morphotek签订授权协议，获得Morphotek手中eribulin-linker payload的使用权，用于在中国开发ADC药物。卫材自身也有研发ADC药物，其MORAb-202是首个毒素使用eribulin的ADC产品，与此次引进的BB-1701的相同。此次卫材愿意花高价买入BB-1701，除了看中百力司康的研发能力之外，其背后存在更多的意义。HER2 ADC为何越来越贵或许令人出乎意料。随着入局者的愈发增多，HER2 ADC似乎变得越来越吃香。不到两个月，便有两款HER2 ADC成功出海。过去十年来，各大新药的批准扩大了HE2+乳腺癌患者的选择。小分子药物、单抗、ADC均有靶向HER2的新药研发乃至上市。但其中只有ADC，真正做到让人眼前一亮。DS8201过于强大，不仅让ADC的热度再一次点燃，同时也让HER2 ADC的预期天花板不断提高。在头对头打败二代HER2 ADC药物T-DM1后，DS8201如同沙丁鱼里的鲶鱼，令正在研发HER2 ADC的药企不得不使出浑身解数来增加优势，还让那些ADC起步稍慢的药企开始有了危机感。在不断的内卷下，各种各样的“潜在全球最佳ADC”横空出世，身价也是水涨船高，愈发昂贵。如今在市场方面，目前ADC仍然以罗氏Kadcyla（HER2 ADC）和Seagen/武田Adcetris（CD30 ADC）为主占据着大市场份额。但随着全新一代ADC的入场，两款药物的市场份额被逐渐压缩。相反的DS8201却在上市后的第3年已占据ADC市场 17%的份额，且仍然在大幅度的增长中。不仅如此，在所有转移性乳腺癌患者中，HER2+患者仅占20%，而HER2低表达者约占50%。DS8201突破了只有HER2+乳腺癌能从抗HER2治疗中获益的传统认知，更是终结了自HER2被发现以来的HER2+和HER2-二分法时代，革新了转移性乳腺癌的分类和治疗方式。此外，HER2蛋白不仅在乳腺（称为HER2+乳腺癌）肿瘤表面过度表达且与更具侵袭性的疾病和不良预后有关。此外，HER2过表达、扩增和突变也在多种其他类型实体瘤中得到确认，包括胃癌和胃食管交界处(GEJ) 癌、胆道癌 (BTC)、结直肠癌 (CRC)、非小细胞肺癌 (NSCLC) 和膀胱癌等。HER2 ADC未来有机会将适应症不断扩展，大幅扩大市场范围。参考资料：1.https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20220610/content-1376254.html2.https://m.163.com/dy/article/I0VUC2FE0534Q32Z.html近期热门视频更多精彩视频，尽在佰傲谷视频号，欢迎关注~本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀‍‍ 点亮在看，传递信息♥

作者 | 辰公子文章来源 | 药时代公众号封面图来源 | 网络2023年5月8日，百力司康与卫材共同宣布，双方就BB-1701达成合作开发协议。BB-1701是一款抗HER2的ADC药物，载荷为艾立布林，目前正在进行中美I/II期临床试验，已有上百例不同癌种患者用药。由于双方新闻稿披露的信息量并不一致，在措辞上也有一定差异，所以整个协议看起来有点复杂。首先，双方达成的是具有战略选择权的临床试验合作协议，即合作开发协议。根据卫材方面披露的协议，卫材将支付百力司康预付款和开发里程碑付款，开展乳腺癌适应症的II期临床试验，并获得全球范围（除大中华区）内开发和商业化 BB-1701 的选择权。如果卫材行使选择权，将额外向百力司康再支付预付款，以及未来的里程碑付款和销售额分成，如果所有里程碑都到达，将支付最多20亿美元。百力司康方面披露的信息较少，只提到百力司康将获得首付款和里程碑付款，并和卫材共同开发BB-1701。如果卫材行使BB-1701战略合作的选择权，百力司康才会获得相应的行权付款，及最高可达20亿美元的里程碑、销售额分成，卫材将获得BB-1701的全球权益（除大中华区外）。百力司康新闻稿正文部分卫材新闻稿正文部分歧义歧义主要出现在两个地方。第一个是总金额。百力司康给最高20亿美元的限定范围是开发与商业化里程碑付款, 以及销售分成，但不包含首付款。而卫材方面的用词则是：“如果所有开发、监管、里程碑付款都达到了，将最多支付20亿美元。”意思就是，所有钱加上，最多20亿美元，那显然是包含了首付款的。第二个是权益归属。这个部分就很复杂了。两份新闻稿统一的地方在于，交易分成了两个阶段，如果卫材行使选择权，才会进入第二阶段，并触发20亿美元交易。不统一的地方在于双方在两个阶段的权益归属。根据百力司康的表述，双方目前只签署了合作开发协议，没有提到商业化权利，如果卫材行使选择权，才会获得BB-1701的全球权益。而根据卫材方面的表述，卫材已经获得了BB-1701的全球（除大中华区外）开发和商业化权利。如果行使选择权，付的钱会更多，并将触发最高20亿美元的交易。这里并不清楚卫材将在行使选择权后获得哪些额外权益，不过他们提到了第一阶段额外进行的乳腺癌II期临床试验，所以可以有两种理解。一种是，第一阶段卫材获得了乳腺癌适应症的全球权益，虽然这种按适应症划权益的方法比较罕见，但也不是没可能。另一种是，卫材在第一阶段获得的商业化权利是不包括销售权的，只拥有了销售额分成的权利，如果不行使选择权，百力司康后面可以再卖一次销售权或者自己做商业化。      统一不管怎么说，这依旧是一笔总交易金额可能达到20亿美元级别的中国ADC出海，说明又有一家中国药企的创新实力获得了跨国大药企的认可。图片来源：网络百力司康与卫材的合作也可以追溯到2018年。2018年4月9日，百力司康与卫材旗下子公司Morphotek签订授权协议，获得Morphotek手中eribulin-linker payload的使用权，用于在中国开发ADC药物，并拥有药物的中国区独家权利，以及药物全球权利的独家选择权。根据Morphotek的解释，这个eribulin-linker payload是一种被修饰过的艾立布林，可以与连接子相连，并作为ADC的载荷使用。艾立布林自己则是一种化疗药物，2010年获FDA批准上市，用于治疗转移性乳腺癌，2019年获NMPA批准在中国上市，商品名为Halaven（海乐卫）。卫材自己也使用艾立布林作为载荷，结合自己开发的FRα抗体做出了一款FRα ADC药物，2021年6月18日，BMS斥资31亿美元获得了该ADC产品的部分全球权益。Morphotek是一家提供端到端ADC服务的公司，主要是提供特有的eribulin-linker payload供其他公司开发ADC产品，2007年被卫材以3.25亿美元的金额并购。结语截止5月8日，2023年已完成出海交易~18笔，总金额远超上百亿美元！百力司康与卫材的合作是2023年中国药企的第18起出海交易，5月的第3笔出海交易，也是今年到目前为止，总交易金额最大的出海案例。让我们一起欣赏这壮丽的出海盛景。参考资料：1、百力司康官网 2、卫材官网 3、https://www.biospace.com/article/releases/morphotek-announces-agreement-to-license-its-proprietary-eribulin-linker-payload-to-bliss-biopharmaceutical-co-ltd-for-development-of-a-therapeutic-antibody-drug-conjugate-adc-/ 4、其他公开资料一个广告虽然百力司康和卫材的新闻稿不一致，但相信他们手里的合同是一致的，对合同的理解也保持了一致。但在BD交易上，因双方对合同误差，对各种分成理解上的不一致，确实也是潜在风险之一。此外目前中国出海的项目价格合理还是偏低？许可和转让的区别是什么，有哪些？TS的binding和non-binding差别是什么？一旦签订合约，买方的首付款真的要不回来吗？在何种情况下可以要回来？......在这个BD如火如荼的好时代里，企业对于BD的要求不断提高，如何与时俱进，学习最新BD知识，掌握最新BD技能，成为摆在每一位BD同药面前的一个实际而迫切的问题。为了帮助企业培养优秀的BD高级人才，为了帮助BD人才成长进步，药时代学苑全力打造创新药BD高级研讨会，致力于成为中国制药界ZUI有实力和活力的学习平台。2023年3月11日、12日，第一期活动在上海成功举办；4月22日、23日，第二期活动在苏州bioBay成功举办。~80位与会嘉宾收获满满，对活动给予了非常高的评价！BD干货何处在，同药皆指药时代！为响应广大同药们提出的新的期望和要求，我们将邀请更多的BD专家、律师专家、财务专家、临床专家、IP专家、投资专家、战略专家和众多位CEO/CXO们走上药时代学苑的讲台，分享他们宝贵的真知灼见和实战经验，传道授业解惑。我们热烈欢迎广大朋友们加入我们，成为一名新同药，一起如春起之苗般勤学，把握机遇，昂首阔步，迈上事业大发展的新台阶！点击这里，报名参加，一起快乐学习！

此前，葛兰素史克(GSK)（10月27日）宣布，由于一种治疗类风湿性关节炎（RA）的实验性单克隆抗体疗法Otilimab在三期临床试验ContRAst-3中的未能达到主要终点后，该公司将终止该疗法的开发。事实上对于近一年多以来GM-CSF单抗的失败，这已经不是第一次。被诅咒的GM-CSFGM-CSF抗体目前主要应用于治疗COVID-19的细胞因子风暴和RA这两项疾病，而此前对于Otilimab的临床开发也主打这两个方向。先前的临床ContRAst-1和ContRAst-2虽然到达了ACR20的主要终点但不足以改变患者的治疗方案，而此次ContRAst-3则在目前针对大分子DMARD和/或JAK抑制剂没有足够响应的患者也失败了，这意味着在RA临床中较为彻底的失败。考虑到此前Otilimab已经在新冠上未达统计学意义的主要终点，此次放弃RA基本等于放弃Otilimab了。事实上，这一现象不仅仅在Otilimab这一家的GM-CSF抗体上。目前除了两家国内公司的STSA-1005和TJM2(TJ003234)之外，GM-CSF抗体在这两项适应症上的临床几乎沦陷。就比如Mavrilimumab，目前Kiniksa Pharmaceuticals只打算开发其罕见心血管疾病中的应用，尽管在RA和巨细胞动脉炎中的效果都不错，都在II期到达了终点，然而这家公司也没有将其推进到III期的打算。而拥有KB003的KaloBios不仅临床失败，就连KaloBios这家公司本身都因为很著名的Martin Shkreli案件而破产了。图：Martin ShkreliMORAb-022（Gimsilumab）的命运较为坎坷，最开始由Morphotek研发，但随后被卫材收购，而卫材又将商业权限交给了Roivant Sciences，Roivant Sciences曾试图将新冠和强直性脊柱炎作为适应症，但在新冠II期临床没有披露结果后，在该公司的官网上就找不到Gimsilumab的管线了，很可能已经被雪藏或弃用。同样曾在安进、武田分别接手过的Namilumab（MT-203; AMG-203; IZN-101），目前的开发公司Kinevant Sciences仅将结节病作为适应症开发方向发展。预计2024年将获得营业数据。Humanigen公司的Lenzilumab在胸科发表同行评审的出版物上的数据曾一度表明，支持在新冠早期治疗中应用Lenzilumab，但最终其临床结果仍旧认为无法证实其新冠上的临床益处。目前其临床适应症已经改为相当偏门的NRAS、KRAS和CBL基因突变的高危慢性粒单核细胞白血病。而受此影响，Humanigen公司的股价已经从巅峰时期的23美元跌至现在的0.14$，市值仅为1450多万美元，面临摘牌的风险，更因证券欺诈而被投资者集体诉讼至法院。那么如果抛开新冠和RA这两项适应症，在其他领域也可能有GM-CSF的用武之地。GM-CSF还有哪些可能应用？如果从机制入手，GM-CSF的异常表达会导致过度的炎症、疼痛、趋化和组织损伤，并促进其他致病细胞因子的产生，“GM-CSF网络”通过持续和过度活跃的炎症反应，促进疾病。该网络是一个正反馈回路，涉及单核核细胞/巨噬细胞、TH细胞和邻近细胞群体之间，相互分泌GM-CSF和促炎细胞因子/趋化因子，该网络的细胞因子中最显著的是IL-1、IL-6和TNF，它们已成功地靶向于各种炎症性疾病。GM-CSF促炎症效应参与了一些列炎症性疾病：COVID-19 的急性呼吸窘迫，CRS，噬血细胞淋巴组织细胞增生症（PHP），移植物抗宿主病(GVHD)，心血管疾病。产生GM-CSF的Th细胞被发现参与了多种自身免疫性疾病。既然抛开了COVID-19，那么剩下的炎症相关疾病仍然有可以用武之地。扩展阅读：GM-CSF：风湿性疾病、新冠CRS、抗体药物从CRS方面来看，将GM-CSF抗体应用于CAR-T临床，以减少CRS的尝试并非没有，此前Yescarta（Axi-Cel）就与mavrilimumab展开了协同临床，虽然因为Kite投资组合策略审查影响了计划的试验而导致合作中止，但其可行性仍然存在。例如，近期Humanigen也宣布正在探索lenzilumab作为CD19靶向CAR-T细胞疗法相关炎症的治疗方法，并正在探索lenzilumab在其他炎症疾病中的有效性，如接受异基因造血干细胞移植、嗜酸性哮喘和类风湿性关节炎患者的急性移植物抗宿主病。小编总结总体而言，GM-CSF需要找到一个合适的定位，例如和其他药物联用等等，寻找到贴合GM-CSF的正确定位。参考来源：葛兰素史克：GM-CSF抗体三期临床疗效有限，终止开发 医药笔记GM-CSF功能、炎症、抗体药物Achuthan AA, Lee KMC, Hamilton JA. Targeting GM-CSF in inflammatory and autoimmune disorders. Semin Immunol. 2021 Apr;54:101523. doi: 10.1016/j.smim.2021.101523. Epub 2021 Nov 12. PMID: 34776300.各个公司财报