FABP1

我们的免疫系统，是世界上最好的“医生”。免疫系统，一方面识别和清除外来入侵的细菌、病毒等，另一方面也会将体内发生突变的肿瘤细胞、衰老细胞、死亡细胞或其他有害的成分清除掉。 免疫细胞，是人体的卫士，在人体血液中大量存在。血液里的细胞除了红细胞、血小板等等，剩下都是免疫细胞（包括巨噬细胞，中性粒细胞，树突状细胞、NK细胞、T细胞和B细胞等等）。其中，免疫细胞最主要的家族当属淋巴细胞，包括B细胞，T细胞和NK细胞三大家族。 在诸多免疫细胞好汉中，有一种比较另类的免疫细胞，既有天然免疫的特性，又有适应性免疫的特性：γδT细胞。 01 γδT细胞，起源和归属 γδT细胞发现于1984年，主要在固有免疫和适应性免疫中起桥梁作用。1980年代是TCR的时代，α链和β链先被鉴定出来后，γ链和δ链也随后被鉴定出来，由γ链和δ链组成的T细胞则被称之为γδT细胞。我们常说的T细胞其实是指αβT细胞，占T细胞群体的65%~70%，其表面的T细胞受体（TCR）由α链和β链两条链糖蛋白链组成。γδT细胞占T细胞群体的0.5%~5%，其TCR由γ链和δ链组成，主要存在于上皮和粘膜组织，比如皮肤、肠道等。 ▲ T淋巴细胞这一家子 ▲ 三种T细胞的区别 γδ T细胞是免疫系统的一种特殊类型的细胞。它们在人体中持续巡逻，扮演着天然监视细胞的角色。这些细胞能够识别并针对肿瘤细胞进行攻击，同时还发挥着桥梁的作用，连接着先天免疫系统和适应性免疫系统之间的关系。 γδT细胞数量虽少，但功能强大且全面，在免疫治疗方面更是突出。它在抗肿瘤、感染免疫、自身免疫功能调节、修复损伤、降脂等方面的功能均极为优秀。 02 γδT细胞，出众的抗肿瘤功能 γδT细胞是肿瘤免疫学中的新兴领域，相比CD4+T细胞（辅助T细胞，Th）和CD8+T细胞（细胞毒性杀伤细胞，CTL），在肿瘤免疫治疗中的研究和应用远远落后。 γδT细胞和αβT细胞有共同之处，就是都可发挥细胞毒性效应（ADCC）功能、可产生促炎细胞因子。而最大区别在于，γδT细胞没有MHC的限制性，具备通用型细胞治疗产品的特质。 通常认为，γδT细胞抗肿瘤，具有两大特点： ▉ 直接杀伤肿瘤细胞 γδT细胞可通过直接方式起到抗肿瘤的目的。首先，γδT细胞迁移到肿瘤局部环境后，可通过穿孔素-颗粒酶途径溶解癌细胞；其次，γδT细胞可以通过配体TRAIL和FasL消灭癌细胞。 ▉ 间接杀伤肿瘤细胞 γδT细胞通过抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）靶向肿瘤细胞。γδT细胞是分泌细胞因子（IFN-γ和TNF-α等）重要的早期来源细胞。IFN-γ和TNF-α均通过多种机制抑制癌症的生长。γδT细胞还可分别通过与B细胞、DC细胞、αβT细胞和NK细胞相互作用而发挥其间接抗肿瘤作用。 ▲ 抗肿瘤γδT细胞的功能和调节机制 03 γδT细胞作用，不只是抗肿瘤 γδT细胞是免疫系统的天然监视细胞，在人体中不断巡逻，识别并靶向肿瘤细胞。γδT细胞发挥着桥接先天免疫系统和适应性免疫系统的作用。在免疫治疗方面更是突出，尤其在感染免疫，免疫调节，修复损伤等方面的功能及临床治疗价值也是有重要作用。 ▍ 维持皮肤创伤修复 表皮γδT细胞具有促进急性损伤修复的作用。人类皮肤固有T细胞包括：αβT细胞和γδT细胞，后者主要为Vδ1亚型。急性损伤皮肤的αβT细胞和Vδ1γδT细胞均高表达IGF-1，提示其被损伤组织表达的抗原活化，参与损伤修复。 ▍ 改善肠道微环境 γδT细胞通过抑制由ILC3s产生的负调控因子IL-22来调控高碳水化合物饮食对刷缘寡糖酶和单糖转运体(碳水化合物转录程序)的按需诱导。碳水化合物的转录程序在表达Fabp1的特殊肠细胞中富集，在喂养高碳水化合物饮食的动物中，Fabp1+细胞的比例增加。高碳水化合物摄食诱导上皮细胞Jagged2上调，通过γδT细胞上的Notch信号来调节碳水化合物转录程序的表达。上皮-γδT细胞-ILC3回路根据营养有效性调节营养摄取。 ▍ 调节免疫系统，提高机体对抗疾病能力 γδT细胞分泌的细胞因子能有效激活机体的免疫系统，提高机体免疫力和对抗疾病的能力，减轻或消除各种亚健康症状，从而保持较充足的精神体力，对延缓衰老、保持机体年轻态有一定效果。 04 γδT细胞的独特之处？ 与其他类型的免疫细胞相比，γδT细胞拥有以下特点： 1、抗肿瘤活性不受肿瘤突变负荷影响，对低突变负荷的肿瘤有效。 2、独立于MHC I类介导的抗原呈递，对MHC I缺失的肿瘤有效，且适合用作同种异体（现成的）细胞疗法。 3、大多缺乏杀伤抑制受（KIR），能摆脱自然杀伤细胞介导的免疫监视。 4、能够结合常规T细胞和NK细胞上的激活机制，增强抗肿瘤活性。 5、Vδ1擅长浸润和驻留在上皮组织，能在许多实体肿瘤的源头发挥作用。 γδT细胞在免疫治疗中的优势 1、广谱性 对肿瘤的识别和杀伤不依赖于单一抗原的表达。相反，它们通过其细胞膜上表达的多种先天性细胞毒性受体识别各种癌细胞上的广谱抗原。 2、通用性 可不受MHC限制识别靶细胞，几乎没有移植物抗宿主反应，作为通用的异体细胞产品可用于多种恶性肿瘤。 3、杀伤性 除广谱性和通用性，还具备对肿瘤细胞高效杀伤的所用。 05 γδT细胞的临床研究 由于其强大而广泛的抗肿瘤活性，良好的安全性和异体使用的潜力，γδT细胞是各种癌症免疫治疗方法中备受关注的候选者。全球已有多家公司将目光投向γδT细胞用于抗肿瘤，并纷纷在不同纬度推进γδT细胞抗肿瘤的研究，并将其推向临床试验。 ▍ γδT细胞与肿瘤 在抗肿瘤方面，γδT细胞展现了很好预期。在肾癌临床试验中，研究证实了γδT细胞可能有抗肾细胞癌的固有性免疫，γδT细胞数量的增加与晚期癌症患者总生存率相关，并表明外周血中γδT细胞比率增加对晚期肾癌患者是一个有力的预后指标。 此外，骨肉瘤、肺癌等癌症干预上，活化γδT能够产生穿孔素、颗粒酶B等对肺癌细胞系有强烈的细胞毒活性，由此可以看出，γδT细胞能杀伤人体多种肿瘤靶细胞，并能通过释放一些细胞因子和细胞毒活性来抑制肿瘤细胞的生长，从而提高患者生存率。 ▲ 全球γδT细胞疗法情况 ▍ γδT细胞与乳腺癌 乳腺癌是全球女性最常见的癌症，其中一类“三阴性乳腺癌”，因恶性程度高、侵袭性强、转移风险大，曾让人一度闻风丧胆。 2019年一项发表于《Science》子刊的文章中，科学家发现在乳腺组织中的γδT细胞数量与乳腺癌患者生存时间密切相关。拥有这类细胞的数量越多，患者生存时间更长！这也为干预三阴性乳腺癌提供了免疫疗法新途径。 尽管γδ T细胞已经在多项临床试验中被证明对多种肿瘤都具有较好的杀伤作用，但由于其在外周血中的占比数量非常少，传统的培养方案在进行放大生产时往往流程复杂，目前量化生产中所遇到的难题，是如何选择性扩增具有抗肿瘤活性以及改善的纯度和临床相关水平的γδT细胞亚群，达到所需临床所用的剂量和纯度。经过多年探索，源品生物已开发出一种可在体外大量扩增人体外周血γδ T细胞的培养方法，大量的实验数据在安全性、高纯度、高生物活性方面得到充分证实。 γδT细胞发展趋势还在持续，并已迅速获得关注，目前国际上相关临床试验数量也在攀升，相信未来，γδT细胞疗法在临床干预上将具有更广阔的应用前景。 识别微信二维码，可添加药时空小编 请注明：姓名+研究方向！

我们的免疫系统，是世界上最好的“医生”。免疫系统，一方面识别和清除外来入侵的细菌、病毒等，另一方面也会将体内发生突变的肿瘤细胞、衰老细胞、死亡细胞或其他有害的成分清除掉。 免疫细胞，是人体的卫士，在人体血液中大量存在。血液里的细胞除了红细胞、血小板等等，剩下都是免疫细胞（包括巨噬细胞，中性粒细胞，树突状细胞、NK细胞、T细胞和B细胞等等）。其中，免疫细胞最主要的家族当属淋巴细胞，包括B细胞，T细胞和NK细胞三大家族。 在诸多免疫细胞好汉中，有一种比较另类的免疫细胞，既有天然免疫的特性，又有适应性免疫的特性：γδT细胞。 01 γδT细胞，起源和归属 γδT细胞发现于1984年，主要在固有免疫和适应性免疫中起桥梁作用。1980年代是TCR的时代，α链和β链先被鉴定出来后，γ链和δ链也随后被鉴定出来，由γ链和δ链组成的T细胞则被称之为γδT细胞。我们常说的T细胞其实是指αβT细胞，占T细胞群体的65%~70%，其表面的T细胞受体（TCR）由α链和β链两条链糖蛋白链组成。γδT细胞占T细胞群体的0.5%~5%，其TCR由γ链和δ链组成，主要存在于上皮和粘膜组织，比如皮肤、肠道等。 ▲ T淋巴细胞这一家子 ▲ 三种T细胞的区别 γδ T细胞是免疫系统的一种特殊类型的细胞。它们在人体中持续巡逻，扮演着天然监视细胞的角色。这些细胞能够识别并针对肿瘤细胞进行攻击，同时还发挥着桥梁的作用，连接着先天免疫系统和适应性免疫系统之间的关系。 γδT细胞数量虽少，但功能强大且全面，在免疫治疗方面更是突出。它在抗肿瘤、感染免疫、自身免疫功能调节、修复损伤、降脂等方面的功能均极为优秀。 02 γδT细胞，出众的抗肿瘤功能 γδT细胞是肿瘤免疫学中的新兴领域，相比CD4+T细胞（辅助T细胞，Th）和CD8+T细胞（细胞毒性杀伤细胞，CTL），在肿瘤免疫治疗中的研究和应用远远落后。 γδT细胞和αβT细胞有共同之处，就是都可发挥细胞毒性效应（ADCC）功能、可产生促炎细胞因子。而最大区别在于，γδT细胞没有MHC的限制性，具备通用型细胞治疗产品的特质。 通常认为，γδT细胞抗肿瘤，具有两大特点： ▉ 直接杀伤肿瘤细胞 γδT细胞可通过直接方式起到抗肿瘤的目的。首先，γδT细胞迁移到肿瘤局部环境后，可通过穿孔素-颗粒酶途径溶解癌细胞；其次，γδT细胞可以通过配体TRAIL和FasL消灭癌细胞。 ▉ 间接杀伤肿瘤细胞 γδT细胞通过抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）靶向肿瘤细胞。γδT细胞是分泌细胞因子（IFN-γ和TNF-α等）重要的早期来源细胞。IFN-γ和TNF-α均通过多种机制抑制癌症的生长。γδT细胞还可分别通过与B细胞、DC细胞、αβT细胞和NK细胞相互作用而发挥其间接抗肿瘤作用。 ▲ 抗肿瘤γδT细胞的功能和调节机制 03 γδT细胞作用，不只是抗肿瘤 γδT细胞是免疫系统的天然监视细胞，在人体中不断巡逻，识别并靶向肿瘤细胞。γδT细胞发挥着桥接先天免疫系统和适应性免疫系统的作用。在免疫治疗方面更是突出，尤其在感染免疫，免疫调节，修复损伤等方面的功能及临床治疗价值也是有重要作用。 ▍ 维持皮肤创伤修复 表皮γδT细胞具有促进急性损伤修复的作用。人类皮肤固有T细胞包括：αβT细胞和γδT细胞，后者主要为Vδ1亚型。急性损伤皮肤的αβT细胞和Vδ1γδT细胞均高表达IGF-1，提示其被损伤组织表达的抗原活化，参与损伤修复。 ▍ 改善肠道微环境 γδT细胞通过抑制由ILC3s产生的负调控因子IL-22来调控高碳水化合物饮食对刷缘寡糖酶和单糖转运体(碳水化合物转录程序)的按需诱导。碳水化合物的转录程序在表达Fabp1的特殊肠细胞中富集，在喂养高碳水化合物饮食的动物中，Fabp1+细胞的比例增加。高碳水化合物摄食诱导上皮细胞Jagged2上调，通过γδT细胞上的Notch信号来调节碳水化合物转录程序的表达。上皮-γδT细胞-ILC3回路根据营养有效性调节营养摄取。 ▍ 调节免疫系统，提高机体对抗疾病能力 γδT细胞分泌的细胞因子能有效激活机体的免疫系统，提高机体免疫力和对抗疾病的能力，减轻或消除各种亚健康症状，从而保持较充足的精神体力，对延缓衰老、保持机体年轻态有一定效果。 04 γδT细胞的独特之处？ 与其他类型的免疫细胞相比，γδT细胞拥有以下特点： 1、抗肿瘤活性不受肿瘤突变负荷影响，对低突变负荷的肿瘤有效。 2、独立于MHC I类介导的抗原呈递，对MHC I缺失的肿瘤有效，且适合用作同种异体（现成的）细胞疗法。 3、大多缺乏杀伤抑制受（KIR），能摆脱自然杀伤细胞介导的免疫监视。 4、能够结合常规T细胞和NK细胞上的激活机制，增强抗肿瘤活性。 5、Vδ1擅长浸润和驻留在上皮组织，能在许多实体肿瘤的源头发挥作用。 γδT细胞在免疫治疗中的优势 1、广谱性 对肿瘤的识别和杀伤不依赖于单一抗原的表达。相反，它们通过其细胞膜上表达的多种先天性细胞毒性受体识别各种癌细胞上的广谱抗原。 2、通用性 可不受MHC限制识别靶细胞，几乎没有移植物抗宿主反应，作为通用的异体细胞产品可用于多种恶性肿瘤。 3、杀伤性 除广谱性和通用性，还具备对肿瘤细胞高效杀伤的所用。 05 γδT细胞的临床研究 由于其强大而广泛的抗肿瘤活性，良好的安全性和异体使用的潜力，γδT细胞是各种癌症免疫治疗方法中备受关注的候选者。 ▍ γδT细胞与肿瘤 在抗肿瘤方面，γδT细胞展现了很好预期。在肾癌临床试验中，研究证实了γδT细胞可能有抗肾细胞癌的固有性免疫，γδT细胞数量的增加与晚期癌症患者总生存率相关，并表明外周血中γδT细胞比率增加对晚期肾癌患者是一个有力的预后指标。 此外，骨肉瘤、肺癌等癌症干预上，活化γδT能够产生穿孔素、颗粒酶B等对肺癌细胞系有强烈的细胞毒活性，由此可以看出，γδT细胞能杀伤人体多种肿瘤靶细胞，并能通过释放一些细胞因子和细胞毒活性来抑制肿瘤细胞的生长，从而提高患者生存率。 ▲ 全球γδT细胞疗法情况 ▍ γδT细胞与乳腺癌 乳腺癌是全球女性最常见的癌症，其中一类“三阴性乳腺癌”，因恶性程度高、侵袭性强、转移风险大，曾让人一度闻风丧胆。 2019年一项发表于《Science》子刊的文章中，科学家发现在乳腺组织中的γδT细胞数量与乳腺癌患者生存时间密切相关。拥有这类细胞的数量越多，患者生存时间更长！这也为干预三阴性乳腺癌提供了免疫疗法新途径。 γδT细胞发展趋势还在持续，并已迅速获得关注，目前国际上相关临床试验数量也在攀升，相信未来，γδT细胞疗法在临床干预上将具有更广阔的应用前景。 END 免责申明：文章来源网络仅供分享，不构成任何临床诊断建议，我们尊重原创，也注重分享，图文素材来源于网络，如有违规或侵权，请及时联系我们会立即做出删除

*仅供医学专业人士阅读参考奥利司他是一种自1999年起获得FDA批准的减肥药物，主要通过抑制胃肠道脂肪酶来减少脂肪吸收，从而减轻体重。没想到，如今竟被发掘与PD-1抑制剂迸发新的火花。江苏省人民医院的王学浩、夏永祥以及天津中医药大学第一附属医院的刘莉等人利用单细胞RNA测序技术分析发现，肿瘤相关巨噬细胞过表达的脂肪酸结合蛋白1（FABP1），能够驱动肝细胞癌的免疫抑制性肿瘤微环境。小鼠实验中，奥利司他可以显著抑制FABP1活性，与PD-1抑制剂具有协同治疗效果，缓解肝细胞癌进展。论文首页截图根据世界卫生组织的数据，肝癌是全球第5大常见癌症，同时也是第三大癌症致死原因。其中，肝细胞癌（HCC）是一种常见的原发性肝癌，约占所有肝癌的90%。了解肿瘤微环境的组成，可以帮助我们理解肿瘤进展的机制，破解肿瘤的免疫抑制性。在此之前，已有许多研究利用单细胞RNA测序（scRNA-seq），描绘了人类HCC中复杂的肿瘤微环境景观和细胞间的相互作用。尽管如此，尚无研究调查HCC不同阶段的肿瘤微环境差异。在这项研究中，研究团队获取3名II期HCC患者和4名III期HCC患者的肿瘤组织和邻近组织样本，从中分离免疫细胞并进行scRNA-seq，以揭示不同阶段HCC肿瘤微环境中免疫细胞的富集状态和功能，帮助我们理解HCC的进展。结果显示，与邻近正常组织和II期HCC组织相比，FABP1在III期HCC组织的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）中过度表达。这一结果在对另外15名HCC患者活检样本进行免疫荧光检测后得到充分验证。III期HCC组织中FABP1表达水平更高结合CytoTRACE工具分析scRNA-seq数据，研究团队发现，与HCC进展阶段一致，III期HCC中表达FABP1的肿瘤相关巨噬细胞已处于分化末期，而邻居正常组织和II期HCC组织中的肿瘤相关巨噬细胞处于分化早期。那么，与HCC进展“并肩前行”的FABP1，究竟扮演了什么角色呢？先来说说肿瘤相关巨噬细胞，这类免疫细胞可分为M1和M2两种极化状态。其中，M2肿瘤相关巨噬细胞被证明具有促肿瘤作用，不仅帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的监测，还能促进血管生成、组织重塑和肿瘤细胞的侵袭能力，参与构成免疫抑制性肿瘤微环境。脂肪酸氧化，可以帮助维持M2巨噬细胞的极化状态。在这里，研究团队发现，FABP1便是通过与肿瘤微环境中的过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARg）相互作用，促进脂肪酸氧化的发生，从而维持肿瘤相关巨噬细胞的M2表型，促进HCC进展。体外实验和HCC小鼠实验结果表明，抑制肿瘤相关巨噬细胞表达FABP1，能够显著减少HCC细胞的增殖、侵袭和迁移能力。另一方面，FABP1表达缺失的HCC小鼠免疫抑制性肿瘤微环境得到改善，免疫激活并且对PD-1抑制剂治疗的敏感性增强，抗肿瘤的树突状细胞、M1巨噬细胞、CD8阳性T细胞、自然杀伤细胞的浸润水平及其活化标志物的表达增加，调节性T细胞的比例减少。FABP1缺失的肿瘤微环境免疫激活由于当前尚无抑制FABP1的药物，研究团队采用虚拟筛选寻找可能抑制FABP1的小分子化合物。经筛选，减肥药奥利司他浮出水面，能够有效抑制FABP1的活性。在小鼠实验中，相比于安慰剂治疗和PD-1抑制剂单独治疗，奥利司他+PD-1抑制剂的联合治疗具有明显更优的肿瘤抑制效果，增加CD8阳性T细胞浸润和活化水平。不仅如此，研究团队将奥利司他和近红外荧光探针IR780包裹在脂质体内作为药物传递系统，以进一步增强奥利司他的给药效果，并对体内药物代谢进行可视化观察。结果显示，在与PD-1抑制剂的联合使用时，与直接注射奥利司他相比，通过脂质体递送奥利司他抑制HCC生长的效果得到提升，表现出更高的肿瘤抑制作用；脂质体注射后1小时，药物在肝脏积累，而在其它器官很少积累。奥利司他与PD-1抑制剂具有协同作用另外，研究团队在小鼠实验中有意外发现。对于原发性结直肠癌小鼠来说，FABP1表达缺失使其肝转移明显减少，说明FABP1还可作为结直肠癌肝转移的治疗靶点。以往研究结果指出，FABP1在47%-100%的肝细胞癌、47.4%-83.3%的肺癌、30%-81.5%的结直肠癌、38.6%的胃腺癌、27%-36.4%的肾癌以及12.1%的胰腺癌中呈阳性表达，但迄今为止少有研究探讨其在肿瘤微环境中的作用。这项研究利用单细胞RNA测序描绘HCC不同阶段的肿瘤浸润免疫细胞组成，确定了FABP1是肝细胞癌的治疗新靶点。为应对FABP1，研究团队将奥利司他这一减肥药老药新用，并且结合脂质体技术使治疗效果进一步优化，为HCC的免疫治疗耐药性提供了新颖的解法。参考文献：[1]https://jitc.bmj.com/content/11/11/e007030本文作者丨张艾迪