IRG1

癌症是人类主要致死原因之一，因此，不断探索肿瘤学领域的创新治疗方法显得尤为重要。尽管传统治疗方式能够诱导细胞通过凋亡等常规途径死亡，但很多恶性肿瘤对此类治疗显示出了抵抗性，这促使科研人员探索诱导替代性细胞死亡的治疗策略。铁死亡是一种独特的依赖铁的调节性细胞死亡，由细胞膜上过量的脂质过氧化物积累诱导。铁死亡的调节依赖于促铁死亡细胞活动产生的脂质过氧化物与铁死亡防御系统之间的微妙平衡。当促铁死亡活动压倒铁死亡防御机制时，细胞膜上过量的脂质过氧化物积累可以破坏膜完整性，最终触发癌细胞铁死亡，导致肿瘤抑制。反之，癌细胞中铁死亡防御机制上调导致肿瘤进展和转移（图1）。2024年4月8日，MD安德森癌症中心甘波谊教授团队（雷光博士为第一作者，甘波谊教授为通讯作者）在Cancer Cell上发表了题为The roles of ferroptosis in cancer: tumor suppression, influence on the tumor microenvironment, and therapeutic interventions的综述文章，深入论述了铁死亡在肿瘤抑制中的贡献，探讨了铁死亡在肿瘤微环境中的复杂作用，并分析了如何在癌症治疗中靶向铁死亡。图11.铁死亡在肿瘤抑制中的作用日益增长的证据支持铁死亡作为一种天然的肿瘤抑制机制，通过与各种抑癌基因的相互作用发挥其抑制肿瘤的效果（例如p53、BAP1、AMER1、KEAP1、ARF、MLL4等）。此外，特定的致癌突变似乎赋予癌细胞在逃避铁死亡方面的独特优势（例如RAS家族、RBMS1、OTUB1、ACTL6A、CKB、ENO1、PI3K通路、FLT3等）。此外，癌症的淋巴转移过程以及由癌干细胞（CSCs）驱动的肿瘤进展与铁死亡的抑制密切相关（图2）。图22.铁死亡在肿瘤微环境中的作用肿瘤微环境（TME）是由肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞以及其他细胞组成的多方面生态系统。这些组成部分不仅共存，而且还进行复杂的相互作用，显著影响肿瘤的生长和进展。铁死亡与TME以复杂的方式相联系。一方面，癌细胞中的铁死亡可能引发或调节TME中的免疫反应。另一方面，TME中免疫细胞对铁死亡的敏感性差异显著，并且不同类型的免疫细胞可以增强或抑制癌细胞中的铁死亡（图3）。（1） 铁死亡癌细胞在接受铁死亡诱导剂（FIN）处理的早期阶段释放多种免疫刺激信号，这些是免疫原性细胞死亡的标志。这些信号促进树突状细胞成熟和巨噬细胞吞噬铁死亡癌细胞的效率，有助于M1型巨噬细胞极化和T细胞在肿瘤中的活动，甚至激活抗肿瘤免疫反应。相反，抑制铁死亡可能减弱T细胞介导的抗肿瘤作用。然而，铁死亡对树突状细胞的影响可能取决于铁死亡的阶段。总之，铁死亡癌细胞对免疫原性的影响似乎取决于具体环境，这使其成为铁死亡研究中有争议的话题。（2） TME组分对铁死亡的调控：TME内不同细胞组分对癌细胞的铁死亡敏感性有着显著影响。CD8+ T细胞通过分泌IFNγ，通过双重机制促进铁死亡：一是抑制SLC7A11表达限制胱氨酸摄取，二是增加ACSL4表达促进PUFA-PL合成。此外，中性粒细胞通过传递含髓过氧化物酶的颗粒诱导癌细胞铁死亡。肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）通过上调DLEU1或分泌miR-522抑制癌细胞铁死亡。不同的细胞因子如TGFβ1和IL-1β分别能促进或抑制铁死亡，显示出TME中各组分在铁死亡调控中的复杂作用。这些相互作用不仅影响癌细胞的铁死亡反应，也对抗肿瘤免疫策略的效果产生影响，突显了在未来研究中需要综合利用TME的潜能来促进或克服铁死亡的重要性。（3）铁死亡与先天免疫系统：TME中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）主要表现为免疫抑制的M2表型，但其对铁死亡敏感，而M1型TAMs对铁死亡抵抗。铁死亡诱导疗法的潜力在于可能选择性地靶向并消除M2型TAMs而不影响M1型TAMs，这为改善免疫抑制性TME和提高免疫治疗的效果提供了策略。然而，也有研究显示铁死亡与TAMs之间存在更复杂的相互作用。此外，髓源抑制性细胞（MDSCs）似乎表现出对抗铁死亡或者对铁死亡易感的特性，这取决于具体情况；而肿瘤浸润性中性粒细胞具有高水平的ACOD1，表现出对铁死亡的抗性。最后NK细胞在TME中的功能障碍与脂质过氧化引起的氧化应激有关，铁死亡抑制剂可以增加NK细胞在肿瘤中的存活。总之，这些研究揭示了铁死亡对TME中多种先天免疫细胞类型的复杂影响，深入理解对完善和扩展癌症免疫治疗策略至关重要。（4）铁死亡与适应性免疫系统：铁死亡对适应性免疫系统的影响呈现双刃剑特性。铁死亡可通过如脂质过氧化物等癌细胞释放的产物影响适应性免疫细胞识别肿瘤抗原的能力。GPX4对于维持B细胞的抗体反应和功能至关重要，并且B细胞对GPX4缺失诱导的铁死亡敏感。T细胞对铁死亡的敏感性仍有争议。有研究表明T细胞对铁死亡具有相对的抵抗性，这支持了在不显著损害T细胞介导的抗肿瘤免疫的情况下，可以选择性地在癌细胞中诱导铁死亡。然而，也有研究发现T细胞对GPX4抑制诱导的铁死亡敏感，尤其是CD8+ T细胞。此外，针对调节性T细胞（Treg）的GPX4抑制可以增强抗肿瘤免疫反应，而对滤泡辅助T（TFH）细胞的GPX4抑制则损害抗肿瘤免疫。这些发现强调了铁死亡对适应性免疫细胞的复杂影响，指出了铁死亡调控在增强抗肿瘤免疫策略中的潜力和挑战。图33.在癌症治疗中靶向铁死亡（1）靶向癌细胞对铁死亡的脆弱性：靶向癌细胞中铁死亡的脆弱性是一种引人注目的策略，特别是对于克服某些耐药性癌症。这种方法旨在通过利用癌细胞对铁死亡的增强敏感性来选择性地消除癌细胞，同时保护正常细胞，从而提高治疗效果并最小化不良反应。某些抑癌基因缺失或者致癌突变使癌细胞对铁死亡更加敏感，主要通过重新编程脂质代谢实现。例如，肿瘤抑制基因视网膜母细胞瘤1（RB1）缺失导致了ACSL4介导的PUFA-PL合成增加，使癌细胞对铁死亡敏感。类似地，非小细胞肺癌细胞中的表皮生长因子受体（EGFR）突变导致它们高度依赖于半胱氨酸，使这些细胞对通过SLC7A11抑制或胱氨酸剥夺诱导的铁死亡敏感。此外，特定癌症细胞的代谢特征，如间充质型癌细胞和耐药性癌细胞，使它们对铁死亡特别脆弱，为治疗这些特别棘手的恶性肿瘤提供了有希望的治疗方法。（2）在免疫治疗中靶向铁死亡：在免疫治疗中靶向铁死亡的潜力同样引人注目。例如，结合使用抗PD-L1疗法与半胱氨酸酶或花生四烯酸处理，显著增强了抗肿瘤免疫力。此外，间歇性饮食限制蛋氨酸可通过促进铁死亡使肿瘤对抗PD-1疗法更加敏感，而GPX4抑制剂N6F11可以特异性的在癌细胞中触发GPX4降解，增强了肿瘤对免疫疗法的敏感性。值得注意的是，铁死亡调节因子，如SLC7A11、GPX4或ACSL4，可以作为预测免疫治疗临床结果改善的潜在生物标志物。（3）靶向铁死亡克服治疗抵抗：诱导铁死亡的方法已证明在克服对标准治疗，包括各种靶向治疗、化疗和放疗的抗药性方面是有效的。例如，通过MT1G抑制剂、SLC7A11抑制剂、或者LCN2抗体增强铁死亡可以克服肝癌或肾癌细胞对索拉非尼的抵抗。CDK1抑制剂通过铁死亡依赖机制改善结肠癌中的奥沙利铂抗性，而SLC7A11或GPX4抑制剂可以对抗获得性放射抵抗癌细胞中SLC7A11或GPX4的上调，从而克服放射抵抗。此外，雌激素受体拮抗剂富维司群通过阻碍MBOAT1介导的MUFA-PL合成，使抗激素治疗抵抗的ER阳性乳腺癌对铁死亡脆弱。4.总结与展望近年来，铁死亡作为肿瘤抑制机制及耐药性癌症的潜在弱点，引起了癌症研究的广泛关注。通过靶向调节铁死亡，有望增强免疫治疗的效果，克服传统癌症治疗的抗性。然而，要充分利用铁死亡诱导的治疗潜力，可以进一步探索铁死亡与饮食干预在癌症治疗中的作用，并充分理解铁死亡在不同细胞类型中的复杂性，以及在抗肿瘤免疫中的双重作用。将靶向铁死亡的治疗策略推向临床实践是一项挑战，需要通过严格的临床试验验证FINs的效果，同时识别对铁死亡敏感的患者群体，并开发能够预测和监测对FINs反应的生物标志物。这要求采用集成单细胞组学、空间转录组学等多维度评估方法，以实现靶向铁死亡在临床中的成功应用，从而为癌症治疗开辟新的途径。原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.03.011声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

HANGZHOU, China, Dec. 20, 2023 /PRNewswire/ -- Recently, a CAR-macrophage therapy product (CAR-M) SY001 from CellOrigin Biotechnology (Hangzhou) Co., Ltd. was dosed to the first patient in a hospital in China. "A single center, single-arm, dose-escalation, exploratory clinical trial to examine the safety, tolerability, pharmacokinetics and preliminary efficacy of SY001 from CellOrigin Biotechnology in patients with advanced solid tumors" is the first investigator-initiated clinical study of CAR-M cell therapy product in China. The successful completion of the first patient dosing of SY001 demonstrates the advanced technology of the company's R&D platform and the maturity of the CMC platform. Currently, the clinical study is actively recruiting patients. SY001 was well tolerated and no dose-limiting toxicity (DLT) was observed (n=2). Only 2 grade 3 adverse events occurred; Common grade 1 - 2 adverse events included fever, elevated C-reactive protein, etc. No cytokine release syndrome or neurotoxicity related to cell infusion occurred in any patients. The clinical data of CAR-M products up to now suggest the excellent safety and certain clinical benefits of macrophage immunotherapy. CellOrigin expects that this innovative product will prove its safety and effectiveness in clinical trials, bringing new hope for the treatment of solid tumors, thereby improving patients' quality of life and prolonging their life span. Besides, in November 2023, CellOrigin collaborated with Zhejiang University to publish a paper entitled "A second generation M1-polarized CAR macrophage with antitumor efficacy" in Nature immunology, designing an exclusive CAR with antigen-dependent polarization and activation of macrophage function (TIR-CAR or M-CAR) by introducing the TIR signal transduction domain. Based on M-CAR, a functionally enhanced second generation CAR-iMAC has been developed to enhance the effectiveness of the therapy for solid tumors. The mechanism of antigen-dependent activation and polarization of the second generation CAR-iMAC and the mechanisms of solid tumor cell killing were also revealed. In November 2020, the team published a paper in J Hematol Oncol entitled "Pluripotent stem cell-derived CAR-macrophage cells with antigen-dependent anti-cancer cell functions." It opens the door for human iPSC-derived CAR-macrophage (CAR-iMAC) and its applications in targeted anti-tumor research. The first generation CAR-iMAC was designed, and was capable of carrying out the antigen-dependent killing of tumor cells. On September 11, 2023, the team collaborated with Dr. Wang Ben's Research Group of Zhejiang University to publish a paper entitled "Targeted glycan degradation potentials cellular immunotherapy for solid tumors" in Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS). The collaboration found that simultaneous deletion of sialidase-binding immune checkpoints Siglec-5 and Siglec-10 (DKO-CAR-iMac) on macrophages significantly enhanced CAR-iMAC's anti-solid tumor function. Almost the same time, the team published another paper entitled "Metabolic Reprogramming via ACOD1 depletion enhances function of human induced pluripotent stem cell-derived CAR-macrophases in solid tumors" in Nature communications. A CRISPR Screen method was used to find the key metabolic genes related to CAR-iMAC polarization in tumor microenvironment. It was discovered that knockout of ACOD1 (or IRG1) could improve macrophage proinflammatory polarization, phagocytic capacity and tumor-killing activity. Furthermore, the study also found that the anti-tumor effect of ACOD1-/- MSLN-CAR-iMAC can be further enhanced by combining immune checkpoint inhibitors. These findings offer fresh concepts for remodeling macrophages based on metabolic reprogramming or editing the immune checkpoints. Based on these research results, CellOrigin is conducting a series of pre-clinical and clinical studies of CAR-macrophage therapies for solid tumors in an effort to provide patients with safe and effective treatment choices as soon as possible. About CellOrigin: CellOrigin is committed to the development and clinical translation of their proprietary CAR-expressing iPSC-derived immune cells such as CAR-iMAC. They have obtained engineered immune cells derived from iPSC using cutting-edge technologies including gene editing and synthetic biology. CellOrigin takes advantage of the unique characteristics of macrophages that can infiltrate the solid tumor microenvironment (TME), and is developing CAR-M products mainly for relapsed/refractory solid tumors. They have completed the establishment of a clinical-grade iPSC cell bank, independently developed the CMC process of CAR-iMAC cells that can be produced in large scale to meet the amount for off-the-shelf products, and established a complete GMP quality system and corresponding quality control methods. They are collaborating with domestic and international hospitals for clinical trials, and also seeking for opportunities of licensing of the technology platform and certain pipelines. For more information,please contact Yaoyao Li, [email protected]. SOURCE CellOrigin

转移是癌症死亡和发病的主要原因。免疫检查点阻断（ICB）药物atezolizumab和pembrolizumab联合化疗已被批准用于治疗PD-L1 转移是癌症死亡和发病的主要原因。免疫检查点阻断（ICB）药物atezolizumab和pembrolizumab联合化疗已被批准用于治疗PD-L1+转移性三阴乳腺癌（TNBC）患者。然而，免疫疗法耐药性仍然是一个巨大的挑战。 许多临床前研究支持TIN的促肿瘤和促转移功能，而TIN的抗肿瘤活性通常在早期疾病中发现。对于BC，富含TIN的肿瘤微环境（TME）对ICB具有耐药性。当与免疫疗法结合时，免疫抑制性TIN的耗竭或治疗靶向有望引发协同效应。尽管如此，中性粒细胞的治疗靶向必须解决选择性和安全性方面的挑战。 图片来源：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.09.004 近日，来自美国圣母大学的研究者们在Cell Metab.杂志上发表了题为“Neutrophils resist ferroptosis and promote breast cancer metastasis through aconitate decarboxylase 1”的文章，该研究报道了附子酸脱羧酶1（Acod1）在肿瘤浸润性中性粒细胞（TINs）中的诱导及其在钝化脱铁性贫血和维持TINs生存能力中的关键作用。Acod1消融降低了TIN密度，抑制了乳腺癌症转移，增强了抗肿瘤T细胞免疫，并增强了免疫检查点阻断在小鼠中的抗转移效力。 转移导致乳腺癌相关死亡率。TINs引起免疫抑制并促进转移。TINs的治疗性衰弱可能会增强免疫治疗，但识别TINs中高表达和功能必需但在肿瘤外中性粒细胞中表达不足的治疗靶点仍然是一个挑战。 在这里，研究者使用单细胞RNA测序来比较小鼠乳腺肿瘤模型中的TINs和循环中性粒细胞，确定Acod1是小鼠TINs中最上调的代谢酶，并验证了Acod1在人类TINs中的高表达。Acod1通过GM-CSF-JAK/STAT5-C/EBPb途径激活，产生衣康酸盐，介导Nrf2依赖性防御脱铁性贫血，并维持TIN的持久性。 Acod1消融可减少TIN浸润，抑制转移（但不是原发性肿瘤），增强抗肿瘤T细胞免疫力，并提高免疫检查点阻断的疗效。该研究结果揭示了TIN如何通过Acod1依赖性免疫代谢转换从脱铁性贫血中逃逸，并将Acod1确立为抵消免疫抑制和改善免疫治疗以对抗转移的靶点。 中性粒细胞通过附子酸脱羧酶1抗脱铁作用促进乳腺癌症转移 图片来源：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.09.004 综上所述， FIN和ICB结合具有协同抗肿瘤活性，并将脱铁性贫血识别为一种免疫原性细胞死亡形式，尽管如此，诱导脱铁性贫血的具体治疗靶点仍应仔细考虑。（生物谷 Bioon.com） 参考文献 Yun Zhao et al. Neutrophils resist ferroptosis and promote breast cancer metastasis through aconitate decarboxylase 1. Cell Metab. 2023 Oct 3;35(10):1688-1703.e10. doi: 10.1016/j.cmet.2023.09.004.