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撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 衣康酸（Itaconate）是一种新发现的源自三羧酸循环（TCA）的代谢物，由顺乌头酸脱羧酶（ACOD1）催化，主要由活化的巨噬细胞产生，并分泌到细胞外环境中，发挥复杂的生物活性。在肿瘤微环境中，衣康酸被浓缩并诱导免疫抑制反应。然而，衣康酸能否被肿瘤细胞摄取以及其作用机制在很大程度上仍不清楚。 2025 年 1 月 13 日，西安交通大学地第一附属医院李磊、哈佛大学医学院魏文毅等人在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上发表了题为：Itaconate transporter SLC13A3 confers immunotherapy resistance via alkylation-mediated stabilization of PD-L1 的研究论文【1】。 该研究发现 SLC13A3 是衣康酸的关键转运蛋白，并揭示了其通过对 PD-L1 的烷基化修饰提高其稳定性，从而导致免疫治疗耐药。而抑制 SLC13A3，可提高抗 CTLA-4 免疫疗法的治疗效果，为克服免疫治疗耐药提供了新策略。 该研究发现，溶质载体家族成员 SLC13A3 是一种新型的衣康酸转运蛋白，负责将细胞外的衣康酸转运到细胞内，有助于多种细胞对衣康酸的摄取。该研究还发现，衣康酸的摄取与 SLC13A3 的表达呈正相关，并进一步证实肿瘤细胞是肿瘤微环境（TME）中主要的衣康酸 “消费者”。 此外，该研究还发现，衣康酸能够提高 PD-L1 蛋白水平，降低免疫刺激分子的表达，从而促进肿瘤的免疫逃逸。从机制上来说，衣康酸可使 PD-L1 蛋白的第 272 位的半胱氨酸残基发生烷基化修饰，从而拮抗 PD-L1 的泛素化和降解。在同源移植小鼠肿瘤模型中，抑制 SLC13A3 可增强抗 CTLA-4 免疫疗法的治疗效果，并提高总体生存率。 总的来说，该研究揭示了衣康酸进入肿瘤细胞的新机制，并提出了通过抑制 SLC13A3 介导的衣康酸摄取来增强抗 CTLA-4 免疫治疗效果的新策略。 相关阅读： 2024年11月7日，密歇根大学邹伟平教授团队在 Cancer Cell 期刊发表了题为：Itaconate transporter SLC13A3 impairs tumor immunity via endowing ferroptosis resistance 的研究论文【2】。 该研究发现，肿瘤中 SLC13A3 表达水平与免疫检查点阻断（ICB）疗效和患者生存相关。SLC13A3 是肿瘤中衣康酸的转运蛋白，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）来源的衣康酸赋予了肿瘤抵抗铁死亡和进展能力，而 SLC13A3 抑制剂增强肿瘤铁死亡并促进了 ICB 耐药性肿瘤的治疗效果。 论文链接： 1. https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00480-7 2. https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(24)00398-2 设置星标，不错过精彩推文 开放转载 欢迎转发到朋友圈和微信群  微信加群  为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。 点在看，传递你的品味

2024年，随着全球政治、经济环境的动荡，生物医药行业呈现更多的市场不确定性，投融资领域也存在着诸多波动。在此背景下，一级市场面向AI、自免、罕见病、孤儿药等细分领域深入挖掘，并出现了一些新趋势和新动向；项目创始人开始重新审视自身商业价值，更理智地潜行至前沿技术的跨界合作、并购与出海的抉择、协同模式的创新等“深海区”进行探索和实践；投资人则持续关注，审慎出手。无论政策红利还是资本市场都更加务实，也都更加青睐“核心技术+商业模式创新”的初创项目和企业。在此瞬息万变的市场环境下，生物医药创业型企业如何布局未来发展方向，生物医药投资人和产业资源人如何确立投资方向和分配自有资源，已然成为亟待解决的问题。 第16届上海生物医药投融资峰会暨复旦生物医药创新发展论坛近期召开 10月23日，由上海市生物医药科技产业促进中心联合复旦大学张江研究院、上海市宝山区科学技术委员会共同主办的“第16届上海生物医药投融资峰会暨第五届复旦生物医药创新发展论坛”在宝山成功举行，峰会以“瞬息万变•坚守、沉淀与价值创造”为主题，围绕细胞基因治疗、AI制药、核酸、GLP-1等前沿创新领域，聚焦行业动态、投资、并购、出海等热点话题，汇聚300+来自头部科研机构、投资机构、咨询机构以及生物技术与医药创新企业的领军人物，共同探讨生物医药行业在宏观经济、国家政策和突破性技术等多重因素影响下所仍坚守的初心和价值观，从全球化格局出发提升行业认知和应变能力，探索业务合作发展机遇。活动得到上海市生物医药投融资发展联盟、上海技术交易所生物医药专板、上海市生物医药行业协会、火石数链，以及中国建设银行股份有限公司上海张江分行和中国邮政储蓄银行上海宝山区支行等机构的大力协作与支持。上海市科技工作党委副书记王宇、中国科学院院士、复旦大学化学与材料学院院长、上海吴淞材料实验室主任赵东元出席活动并致辞。 峰会致辞 王宇副书记在致辞中指出，近些年，新靶点、偶联技术、包括RNA疗法在内的细胞和基因疗法、放射性药物、新型递送技术、人工智能、大数据等前沿生物科学技术被广泛应用于新药研发，且国内逐步从ME-TOO为主向FIC和BIC类药物研发与制造升级。上海是生物医药领域科技创新的前沿阵地，正在加快向世界级生物医药产业高地迈进。在这样的氛围下，上海生物医药投融资峰会借助16年的深耕细作和探索开拓，通过搭建生物医药项目方和投资方的对接平台，营造集思广益、畅所欲言的“沉浸式交流”，从而有助于生物医药领域的项目创始人和投资人深刻理解和把握市场环境，促成项目方和不同产业资源要素之间的跨界融合，助推生物医药领域“政产学研医用资”之间的信息传递，为生物医药未来开拓产业成果、搭建良好的生态环境、更好地实现创新价值而不断积蓄力量、稳步向前。 上海市科技工作党委副书记王宇致辞 赵东元院士在致辞同时也透露了他在功能介孔材料领域的最新研究成果及其在传感器、化妆品、美妆、血液透析等生物医药相关领域的产业化应用信息，同时他强调了生物医药新技术研发、临床试验、市场推广、企业与企业之间联合研发、战略合作与国际合作及融入全球创新大生态的重要性和当前最新发展趋势。 中国科学院院士、复旦大学化学与材料学院院长、上海吴淞材料实验室主任赵东元致辞 峰会会议内容回顾 峰会现场，宝山区科技创新开发管理委员会相关负责人介绍了当前宝山区的生物医药产业创新发展环境。 宝山区科技创新开发管理委员会副主任曾冬冬介绍区域生物医药产业发展环境 本次活动广泛邀请了企业、投融资、情报机构等各领域的演讲嘉宾，围绕“看项目：创新、融资、沉淀伴行成长”和“看大势：投资、并购、出海与合作发展”主题和各细分领域的相关话题以不同角色的差异化视角展开，剖析生物医药投融资项目当前的实践和进展，并揭示其未来的趋势和动向。 原上海市生物医药科技发展中心副主任任大伟主持投融资峰会 复旦大学张江研究院常务副院长胡建华主持创新发展论坛 沙利文大中华区医疗行业高级咨询总监郭菁女士分析了中国生物医药行业的发展前景。她以中国创新药的行业发展数据为支撑，指出中国创新生物医药的行业潜力和最主要驱动力是医疗市场人群存在大量未满足的需求，并给出了探索思路。 她认为，中国创新生物医药产业是近20~30年间才发展起来的，90年代大量科学家回国为研发创新产品做了铺垫，2015年前后，早期研发、成药后的产品才开始陆续上市，722事件对于整个中国生物医药市场转变的影响非常显著，目前中国正处于生物药迅速发展期和细胞基因治疗产品起步期兼顾的创新产品快速发展时期，大量新疗法和新产品开始真正涌入中国市场。整个中国虽然已是全球第二大规模的生物医药市场，但人均医疗支出和个体人群愿意为生命健康所付出的成本仍很低；国家医保支付条件和集采机制使医疗患者获益，但人均医疗费用仍在很大比例上用于支付足够便宜的传统药，很多新药和新疗法并没有真正惠及大众，因此真正解决临床患者的愈后仍然是巨大的挑战；同时，创新产品也面临集采和医保降价所带来的风险，但行业潜力是医疗市场人群存在大量未满足的需求，这仍然是可以拉动生物医药产业的最主要驱动力。 从生物医疗占比来看，抗肿瘤药物、消化道和代谢类药物是全球和中国的主要大板块，其次是全球疾病负担逐步增长的慢病相关治疗产品（包括心血管、神经系统及呼吸系统疾病），这也将是未来研发不断探索的新方向；以靶点为导向的药物研发出现显著性突破，新的疾病领域和未解决的临床需求是未来市场快速发展和起势的板块。2018~2020年，大量研发依然聚焦在化药领域，约占60%的临床开展数量；2021~2023年末，基因疗法的临床开展数量约占15%，溶瘤病毒这种非常新兴但有各种风险挑战的产品也占到约11%，这种创新疗法，尤其是抗体和基因细胞创新疗法的出现，也证明中国正在快速追上，或者匹配这一阶段中国对于新质生产力和新产品研发以及创新能力提升的探索和追求。 研发到商业化是长期的过程，而产品最终如何面向市场真正实现支付，绕不开的话题就是医保谈判和集采。目前医保谈判还有比较高的降幅，而产品类型和类目也在不断扩大；另外，带量采购的平均价格降幅在50%，近两批集采降幅约60%。腾笼换鸟是对新药和创新型产品支付的价格转移，对集采的讲价和对传统产品的控费和控价是期待其能够带来更大的支付费用模式的转移。目前整个医保谈判预期的降幅降缓，考虑到国家整体支付能力还在转型和转变支付模式（如DRG和DIP）的过程中，研发型企业依然面临如何能够真正在临床试验设计上实现降本增效，临床推进如何做相应的调整和优化等。由于终端给予的利润空间至少在现阶段还是有限和存在风险的，因而还要建构有差异化的支付体系。无论是从研发还是从最终支付的结果上看，生物医药人、投资人，其实希望这种面向创新型产品和治疗方案转移的腾笼换鸟推进效率可以进一步加快。目前企业的应对策略主要在于研发能力的提升和早期临床试验设计和布局的优化等。 在整个资本市场的支持下，中国创新型生物医药的研发经历了快速发展期，2019~2022年，大量企业创造了新思路和新研发方向，但当时大量资本尤其是社会化资本的涌入，其实对整个市场产品的遴选缺乏比较严谨和审慎的评判标准；反而是2022~2023年资本市场面临寒冬时却出现了更多新的从国家政策维度出发的资本协同模式，比如国资和政府支持、产业和地方政府结合等，并且以不切实际的高估值去做冗余研究、探索高度重叠的临床试验和适应症群体的模式开始逐步减少，资本市场更愿意聚焦在真正有终端临床效益和以终为始的理性探索上。虽然市场近两年有一定回落，但也出现了多个破亿的大额融资去支持有价值潜力的公司完成相关的临床探索。现在资本市场对于早期探索也更为谨慎，出手也更为稳定，而且，整个投融资过程中，开始出现越来越多的新模式和新探索，不仅只有纯粹的资本投资模式，还有各种各样对生物医药产业集群的落地和支持，包括产投结合模式，这也是很多企业持续研发、探索以及持续融资的方向。 二级市场的上市趋势很大程度上是一级市场的指南针，也是一级市场表现和认知的反馈，上市过程中，投资人和券商对企业研发能力的评审机制和对产品价值的评估机制都有了更全面审慎的逻辑标准。从长期视角来看，生物医药作为国家重点发展的七大版块之一，回归到了更理性的时期。虽然估值回调，资本市场可能处于接近谷底的情况，但依然可以预期每年差不多有10~16家上市企业，特别是，热门潜力赛道或一级市场成熟度高的赛道在2023~2024年出现大量license-out交易。目前交易市场走向依然以生物药为主流，包括大量的ADC、基因疗法交易，而且这类交易一般都伴随大额订单，甚至是大额首付款和末次付款。整个创新发展趋势中，以双抗和ADC为例，双抗追求的是更多的创新型靶点布局和结构设计优化，从而保证减少或解决难成药问题；ADC对于靶点和传统药物结构的探索也在不断拓展中。2022~2023年，CGT企业还处于蓝图和早研阶段，近两年很多企业的产品已得到论证；iPSC赛道也相对具备了一定的成药性，其在细胞领域以及针对罕见病和抗肿瘤领域的探索，都是热门的投融资方向，一些企业有超亿元的融资行为，依然有很多投资人希望在这领域有所长期布局；核酸药物也是近两年投资人比较看重的板块，无论是小核酸通过化学改良修饰和递送系统优化从而增强整个产能和递送能力的相关产品研发，还是在mRNA领域做更多的适应症探索，都为整个核酸药物的发展带来了更多潜力性探索。另外，肿瘤和早期自免疾病经过一轮快速研发，也为很多待解决的需求进行了铺垫，包括更细分肿瘤类别的末线治疗和慢性病的中长期布局都值得关注。 沙利文大中华区医疗行业高级咨询总监郭菁女士分享观点 看项目：创新、融资、沉淀伴行成长 信念医药集团早研副总裁吴侠先生介绍了企业开展罕见病领域研发的经验和感受。他提到信念集团的主要特点：1）创新的载体递送系统；2）多元化的产品管线（罕见病和慢性病管线布局各占一半）；3）自主的生产平台（能够满足欧盟和美国商业化药物生产需求）。他特别指出，其实罕见病患者是非常大的群体，基因治疗是目前治疗罕见病最可靠的方法；基因治疗是针对致病基因进行治疗，可达到一次性治疗，长期有效。信念在基因治疗罕见病领域拥有很多先发经验。 信念医药集团早研副总裁吴侠分享罕见病领域项目进展 尧唐（上海）生物科技有限公司商业发展及投资者关系副总裁林剑先生从其被视为第四代基因编辑技术的碱基因编辑技术出发，分享了他们的经验。尧唐从2021年创立后，历经三次融资，于2024年3月成功拿到国内首个LNP递送系统的体内基因编辑产品IND批件，从而正式成为国内首家、全球第三家进入正式I期临床的公司，标志着在这一领域保持全球竞争力的开发进度，且迄今为止，尧唐已开启四项人体临床试验，涉及三款自主开发的产品，在体内基因编辑领域的临床产品数同样保持全球领先。 创始团队在这一赛道深耕多年，也于2024年建立了拥有全球视野的顶尖专家团队（Tony W. Ho等）；公司首发管线聚焦转甲状腺素蛋白淀粉样变病（ATTR），该适应症在全球和中国的潜在病人数非常庞大，该款产品已于2024年3月获得IND批准，目前正在I期临床入组阶段；管线产品YOLT-101针对PCSK9靶点的高胆固醇血症（FH）患者，2024年4月完成了IIT FPI，目前正在准备申报I期临床IND，中国权益以10.35亿人民币交易对价许可给了中国心血管龙头公司深圳信立泰（股票代码 002294）；YOLT-203用于治疗原发性高草尿酸症（PH1），是全球首个进入到临床阶段治疗该疾病的体内基因治疗产品，并于今年9月同时获得FDA的孤儿药认证（ODD）和儿科罕见疾病资格认证（RPDD），进一步巩固了该药物在罕见病治疗领域的潜力与重要性。公司未来发展方向会逐渐把管线布局的重心从罕见病延伸至常见代谢及心血管疾病等。 尧唐（上海）生物科技有限公司商业发展&投资者关系副总裁林剑分享管线进展 浙江迈同生物医药有限公司联合创始人及高级副总经理兼首席商务官张士云先生分享了迈同生物源头创新的肿瘤靶向1类创新药的管线进展。迈同生物由多名海外高校学者和中科院院士于2020年共同发起创立，创始人杨继斌拥有三十年以上的管理经验，曾承担过近30个化药新药和仿制药的研发和生产，其创新药研发覆盖从生物学发现到临床研究、IND申报注册、药学研究、成药性评价和药理毒理研究、计算机辅助药物设计等各大主流平台。目前，迈同生物聚焦于肿瘤代谢异常致癌靶点的全新小分子抑制剂开发，其针对IDH1突变体靶点的IDH1抑制剂主要适应症包括脑胶质瘤、AML、黑色素瘤、胆管癌，目前已进展到I期临床阶段；另外，IRG1抑制剂主要针对多种肿瘤，已进入候选药物评价阶段。迈同团队创始人在国际上率先发现IDH突变致癌机制，使IDH靶点成为可成药靶点，且拥有自主知识产权，已申报两项PCT全球权益，是中国首个由创始人团队从源头创新发现靶点的致癌机制、自主设计小分子抑制剂、完成成药性研究并推进到临床的创新药。 浙江迈同生物医药有限公司高级副总经理兼首席商务官张士云分享管线进展 数因智科高级副总裁、化妆品事业部总经理裴鹏先生分享了他们的项目进展：创始团队由AI+RNA专家、中科院生物药全国重点实验室副主任袁野教授领衔，拥有深厚的学术背景和丰富的科研转化经验，成功开发了高效且成本优势明显的基于AI+纳微高通量实验轮动体系的高价值RNA分子设计平台，不仅可加快研发效率，同时拥有自研全球领先的核酸涂抹皮肤递送系统，可针对多种皮肤未满足适应症及功效实现在医药和医美化妆品领域的快速产品化。 AI和RNA分别获得了2024年诺贝尔物理学奖和生理学或医学奖，也是国际最热门的生物医药创新方向之一。GPT4.0验证了AI在文本理解和生成方面的卓越表现后，AI技术的快速发展以及生物信息数据在二代测序和高通量多组学等新技术推进下的快速积累，为数因智科AI+生物大语言模型有效处理大量生物学数据奠定了基础，促成数因智科利用其独有的纳微高通量湿实验技术设计出高价值RNA分子，从而形成了生物医药设计的新范式。数因智科聚焦全球万亿级的皮肤适应症活性成分市场，利用siRNA技术实现精准基因调控，相较于传统小分子或多肽成分，能提升百倍效力，满足客户对高效活性成分的需求。 在商业化方面，其小核酸精准抑制的基因技术已成功应用于多个皮肤适应症的创新性靶点和分子设计，目前已与20多家生物医药公司展开研发合作，且自有核心管线已推进至临床前阶段；医美方向首款可皮肤涂抹递送的siRNA美白分子，年初已完成药监局认证并成功上市，同时在抗衰、抗敏修复、防脱、去油、白转黑等更多医美化妆品高价值功效方向均已布局相应管线，将于今年底至明年有望完成研发并推向市场。未来数因智科基于AI+RNA的算法可以跨模态学习并预测，构建以RNA为训练中心的数字生物大模型，可以辐射小分子、蛋白质等多模态分子设计；应用场景也将覆盖到护肤品、医美、制药、合成生物学等更多领域，拥有巨大商业化价值。 数因智科高级副总裁、化妆品事业部总经理裴鹏分享项目进展 上海跃赛生物科技有限公司代理首席执行官陈丽娟女士分享了跃赛生物的项目进展和积累沉淀的丰富经验。她指出，由于传统药物、小分子或抗体在神经系统疾病治疗中存在较高风险，因此许多研究者和投资者对投入这一领域持谨慎态度。然而，随着干细胞技术的发展，尤其是多囊干细胞（如胚胎干细胞ESCs和诱导多能干细胞iPSCs）的应用，为治疗神经系统退行性疾病提供了新的希望。这些干细胞具有无限增殖的能力，但同时也存在较高的成瘤性风险，跃赛生物创始人拥有人多能干细胞神经分化领域的丰富国际经验，在开发相关产品时特别注重这方面的风险研究与控制。 目前，干细胞在神经系统疾病治疗中的应用正在逐渐增加，占所有干细胞临床研究数量的约23%。这些疾病通常伴随着大量神经元的死亡且无法再生，因此随着年龄增长，神经元丢失可能导致疾病，如帕金森病、阿尔茨海默病（AD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）等。这些疾病的治疗机制相对明确，例如帕金森病是由于多巴胺能神经元的死亡引起的，通过移植替代这些细胞有望逆转疾病。 许多公司正在开发不同的干细胞治疗管线，包括使用细胞营养因子或细胞替代方法、使用外源性和体外培养细胞移植（跃赛采用此法）以及通过内源性编程来治疗和挽救受损细胞。跃赛生物具备业内独有的人多能干细胞神经分化及细胞治疗技术平台，并拥有自体和异体两种细胞来源的产品。在帕金森病的治疗中，干细胞移植有望实现疾病逆转，所移植的细胞可以直接替代死亡细胞。例如，使用人胎脑组织进行的移植治疗。虽然存在伦理挑战和成药性挑战，但近年来随着干细胞技术的发展，已出现了不依赖于堕胎胎儿的稳定细胞来源，使得这一领域研发和投资变得火热。一些公司已展示了干细胞治疗的积极疗效和良好的安全性，如跃赛生物管线产品所对标的美国Bemdaneprocel产品因良好的临床疗效而被拜耳公司收购。跃赛生物的干细胞治疗产品管线还布局到了癫痫症和阿尔茨海默病等其他神经系统疾病。美国Neurona公司在癫痫症上相关产品的临床研究中也已展示了显著疗效，通过移植细胞显著降低了患者的发病频率，并改善了认知和记忆功能。 干细胞治疗的成功关键在于工艺优化，包括细胞来源的选择、介导因子的优化、编程和分化过程的控制，以及克隆挑选和质量控制。成瘤性是药监局非常关注的问题，因此质控必须做到最高标准。此外，还需要确保细胞身份、纯度、活率和疗效的明确性。一些公司已建立了技术平台来克服干细胞治疗的工艺和临床开发挑战。例如，分化平台可以确保获得脑内不同类型和亚型的细胞，而高通量谱系平台（SISBAR）可以帮助解析整个分化过程，确保工艺稳定性。基因编辑技术平台可以提供敲除等服务，而GMP级别的构建平台则确保了成瘤性的严格控制。 在临床研究方面，干细胞治疗进展包括长期存活数据和行为学的改善。一些公司已经提交了美国和中国的IND申报资料，并希望在年底或明年初获得批件。此外，与医院的合作、患者库的建立以及手术模拟实验的进行都是确保干细胞治疗成功的重要因素。 上海跃赛生物科技有限公司代理首席执行官陈丽娟分享经验 艾提亚（上海）制药有限公司创始人兼董事长顾铭女士分享了她们专注于炎症和纤维化疾病新型多肽治疗药物研发与商业化的创新经验。她的创业理念是追求早期有收入和盈利，以尽早满足企业作为盈利性主体的本质需求。顾铭女士与瑞典团队合作，采用股权方式共同创建公司，专注于原研创新，并在中国申请了自主知识产权。公司管理团队包括四位合伙人，其中：CBO Lars Öhman负责许可交易，他有丰富的帮助瑞典Biotech公司与国际顶级药企达成授权许可交易的商务经验；CMO Anders Karnell负责公司新药项目的临床战略制定和临床研究，他曾担任默沙东瑞典CMO；COO茹辉，负责公司的整体运营。艾缇亚在瑞典建立了临床试验运营团队，开展新药项目在欧盟的临床试验研究。 艾提亚制药的产品线聚焦新药板块，其中：TISA-818新药项目急性呼吸窘迫综合征（ARDS）适应症的II期临床试验已入组预期患者的35%，特发性肺纤维化（IPF）适应症已完成欧盟I期临床试验，其放化疗引发的重度口腔黏膜炎适应症的Ib期患者临床试验在进行中。公司选择适应症的出发点侧重于未满足的临床需求，如ARDS和IPF，这些领域全球新药研发难度大且市场容量也很大。 在商业模式上，公司设计了两种策略：一是在国内独立开展主营管线的临床试验并取得NDA，以实现产品收益；二是将主营管线的海外权益授权许可给海外药企以实现海外收益，同时将非主营管线的全球权益均授权许可给国内外药企以获得早期收益。公司在成立后第三年即与国内头部药企达成授权许可合作，已获得首付款并将持续获得里程碑付款。 截至目前，艾缇亚制药已取得8个临床批件，个别管线已完成I期临床试验，并于2024年上半年完成了5800万的A轮融资，由国科投资领投。公司计划在2027年申报IPO，但首要目标是成为一家专注于原研创新研发、具有盈利属性和旺盛生命力及彪悍战斗力的原研药创新制造企业。 艾提亚（上海）制药有限公司创始人/董事长顾铭女士分享项目经验和进展 看大势：投资、并购、出海与合作发展 上海科技创业投资股份有限公司副总经理吴杰先生从投资视角分享了当前大环境下的生物医药投资决策。他引用兰小欢教授《置身事内》一书的洞察发现，从1994年分税制改革出发（中央财政收入占比从1993年的约22%提高到1994年分税制改革后约55%），阐述了“土地财政”和“土地金融”的背景，以及结构性改革（新阶段、新格局、新理念）进入深水区的现状，并从“往哪投、投什么、怎么投”三个维度对当前投资环境进行了系统阐述。从行业发展趋势看，仍然存在创新、合作与规范、控费并行之间的结构性问题；从行业投资趋势看，“资本寒冬”的大环境下，生物医药领域的投资理性中仍然夹杂不理性。924新政是货币、地产、金融和市场等多方面的组合拳，具有从土地财政向股权财政转变的里程碑意义，其核心理念是盘活二级市场，带动一级市场，有效促进经济发展。 他认为，“往哪投”要关注有一定确定性的周期性问题，投资要面向能够使产业周期、投资周期和退出周期形成共振的方向：针对投资遇冷的“逆周期”细分行业，建议关注有稳定的真实临床需求（如DRG改革带来的住院手术门诊化）、有并跑的差异化技术创新能力的项目（如基于新靶向递送平台的小核酸项目）布局；针对刚开始关注的跨周期细分行业（如农业+合成生物学等），建议关注有战略需求、底层技术的项目；他还分享了“投什么”的“三最”、“七高”和“一低”标准，以及“怎么投”的投资策略和自身投资团队当前所关注的一些重点领域、方向和投资案例等。 上海科技创业投资股份有限公司副总经理吴杰先生分享投资逻辑观点 星桥资本副总经理郭恺女士站在企业融资角度，分析了当前大环境下的医疗器械投融资趋势与融资节奏把控，对最近发布的“国九条”以及“并购六条”，从政策层面鼓励企业不以单纯的IPO为目的建立自身的企业发展规划，并鼓励和支持企业在有机遇时参与跨行业并购。她提到，如何能让二级市场的活跃度、繁荣度提升起来，传导到一级市场，形成常态、正向的金融体系还需要多角色多方面的共同努力。她指出： 在医疗健康领域的投融资方面，过去三四年行业经历了显著起伏。根据2023年全球医疗健康领域的投融资分析报告，全球医疗健康产业的吸金能力进一步萎缩，总融资规模回落至2019年的水平，单笔融资金额在1亿美元以下的中小额融资成为主流，而单笔融资超亿美元的事件占比下降至5%以下，这表明资本市场对医疗健康领域的投资变得更加谨慎，更倾向于小步快跑的投资方式。在中国，医疗器械行业也经历了类似的趋势。2020年至2021年，医疗器械行业一级市场融资事件和上市情况显示，尽管融资事件数量有所增加，但融资总额却有所下降，这可能反映了市场对于医疗器械行业的投资更加注重质量和效率，而非单纯的数量增长。 在政策方面，中国政府对医疗行业的监管政策也在不断调整。例如，医保控费、集采政策以及医疗反腐等政策的实施，对医疗器械企业的发展和融资环境产生了重要影响。这些政策的调整使得企业在产品开发、销售和市场策略上需要更加精细化和战略性地思考。 在创新方面，中国医疗器械行业在创新医疗器械产品方面取得了显著进展。从2020年1月1日至2023年6月6日，我国共审批通过了400个创新医疗器械产品，其中国产产品占比94%，显示了国产医疗器械产品结构正在向高端创新化方向持续调整。对于企业而言，应对这些变化的策略包括：1）坚持创新，尤其是有临床获益的创新，这仍然是获得资本市场和临床端认可的关键；2）重点关注现金流管理，进行内部优化调整，以适应时代的发展和企业生存的需要；3）考虑将并购作为企业发展的策略之一，尤其是在资本市场下行期间，并购可以成为企业快速成长和资源整合的有效手段；4）积极应对集采政策，对于有能力实现批量生产的头部企业，集采可能成为加速企业发展的机会；5）考虑出海战略，随着国内市场的竞争加剧，国际化成为企业发展的新趋势。根据企业的不同发展阶段和市场定位，制定相应的策略，以适应资本市场的环境和企业内部的需求。综上所述，尽管医疗领域的投融资环境面临挑战，但通过创新、优化管理、并购、出海等策略，企业仍然有机会在变化的市场环境中找到成长的空间。 星桥资本副总经理郭恺分享医疗器械投资趋势和进展 和黄医药执行副总裁崔昳昤女士为行业都很关注的创新药出海话题带来了新的战略视角观点，近年，和黄医药的呋喹替尼在美国FDA、欧盟和日本陆续获批上市，成为上海首个在美、欧、日三大市场获批的创新药，标志着中国创新药出海的重要里程碑。 她总结了中国创新药的出海背景，包括国家政策支持、行业自主创新能力的提升，以及中国在全球创新药开发中的地位（中国在全球范围内参与开发的项目数居全球第二位；2019年至2023年，中国新药申请数量显著增加，2023年成为新推出抗肿瘤药物最多的国家）；但同时，中国创新药在美国从I期临床走到FDA获批的成功率仅为1.7%，显示出创新药开发过程的高风险性，中国创新药的发展也面临多重挑战，包括研发靶点扎堆、临床资源挤兑和资本市场抢占，这些问题导致商业化的“内卷”。上述因素共同推动了中国创新药企的国际化进程，企业需要尽早考虑产品出海，而且创新药出海必须要在前端深入布局，需要满足的必备条件包括产品的安全性、创新性（差异化）、国际开发的可行性评估及策略等。这些条件是确保创新药能够成功出海并在国际市场上获得认可的关键因素。 在出海策略方面有多种模式，包括自主出海、借船出海和联合出海。每种模式都有其优缺点，企业需要根据自身的资源和能力来选择最合适的出海路径。例如，自主出海模式可以让企业独享商业化收益，但对企业的资源投入和国际化能力要求较高；而借船出海模式则可以减少当地政策壁垒，但可能面临跨文化沟通管理等问题。崔昳昤女士还强调了创新药出海面临的四大门槛：海外临床、生产制造、认证注册、市场销售。她认为，企业需要利用自身的长板，寻找合作伙伴的长板，以补足自身的短板。 在出海策略上，和黄医药选择了与国际药企合作的模式。2023年1月，和黄医药与武田制药签订了海外许可协议，武田制药获得全球独家许可，开展中国以外呋喹替尼所有适应证的开发、商业化和生产。这一合作为和黄医药带来了高达11.30亿美元的反哺，加速了其创新成果的正循环运作。和黄医药的呋喹替尼成功出海，不仅为中国创新药走向世界市场树立了标杆，也为中国生物医药产业的国际化发展提供了新的思路和策略。 和黄医药执行副总裁崔昳昤女士分享出海战略观点 宝予明制医疗器械服务集团CEO支援先生分享了他对当前医疗器械企业市场抉择的思考，并深入探讨了市场抉择的多个维度，分析了医疗器械企业在复杂多变的市场环境中如何做出战略决策。 他指出，医疗器械企业在做出市场抉择时，必须综合考量内外部因素。首先，企业需要深入了解自身的技术特征和技术优势，这可能涉及到企业自身是否真正拥有核心技术、制造工艺，以及如何利用这些优势与临床需求相结合。此外，企业还应考虑产品线布局、临床认可度以及销售端的市场发展前景。他提到，创新医疗器械进入发展期，企业在选择注册路径时，应考虑如何降低市场活动难度和加快速度，以及快速适应医疗器械场景的变化，如门诊手术的增加，以及真实世界研究在支持医疗决策中的作用等。 他认为，医疗器械企业首先需要认知自身的技术特征和技术优势，这些因素将决定企业在市场中的定位，以及是否能够成为某一品类的龙头企业。他强调了临床认可的重要性，早期获得医生和医院的认可对于产品的市场竞争力至关重要。此外，他还强调了企业销售端的重要性以及产品线的必要性，这些都是决定企业是否能够取得市场成功的关键因素。 在外部因素方面，他提到了医疗器械出海的重要性，以及东南亚市场对于中国医疗器械的法规要求和政策支持。这些信息对于考虑国际化战略的医疗器械企业来说非常有价值。他还强调了合规认证在医疗器械出海过程中的关键作用，包括产品安全有效性证明和行政上的注册审批流程等。他还探讨了海外市场的概念，指出地区间供求不平衡是推动医疗器械出海的主要逻辑。他提到，中国医疗器械产业链完整，具备出海潜力，但企业在出海时也需考虑当地的市场需求、价格和质量因素。这些都是企业在出海过程中必须尽早面对和解决的问题。 他提到了创新医疗器械进入发展期的趋势，及其在市场准入和推广方面的优势。最后，他强调了医疗器械全流程管理的重要性，包括组织内部的软体系建设和经验传承。他认为，企业通过不断交流和尝试，结合内外部因素，可以制定出有效的市场化实用策略。随着医疗器械行业的不断发展，企业需要不断适应市场变化，把握机遇，以实现可持续的发展。 宝予明制医疗器械服务集团CEO支援先生分享医疗器械企业市场抉择策略 中伦律师事务所合伙人孙瑜女士从战略视角深入探讨了新形势下生物医药企业的并购交易逻辑、路径和关注点。她首先指出，当前的IPO严管和退市监管力度的加大，以及上市公司投资价值的提升，是新形势下生物医药企业在考虑并购时必须关注的政策背景。她提到，近期的政策变化，如证监会的并购六条，为生物医药企业的并购提供了新的机遇，特别是对于非盈利性资产的收购和跨界并购。她强调，生物医药企业在并购过程中面临的挑战包括估值的包容性、大股东与创始团队的博弈、上市公司的资金状况、跨界并购的可谈性，以及并购非盈利性资产的问题。她通过分析具体案例，展示了非盈利公司如何通过并购获得二级市场的认可和资源。 在并购路径方面，她提到了多种可能的路径，包括生物医药企业借壳上市、A股上市公司之间的并购、并购基金买壳以及收购稀缺标的等。她特别提到了亿腾医药借壳嘉和生物的案例，认为这种创新与成熟的结合可能拉开新的篇章。她还提到，对于已上市的IVD公司，商业化能力强可以赋能给创新医疗器械公司。同时，她也提到了收购具有国家独立中药潜力的稀缺标的的可能性。最后，她建议生物医药企业在并购时，应该充分利用当前的政策红利期，抓住机会，通过并购重组实现价值链的重造和企业的发展壮大。 中伦律师事务所合伙人孙瑜解析生物医药企业并购新逻辑 生物医药行业如何应对 当前瞬息万变的市场大环境 在圆桌论坛环节，来自不同领域的资深人士就“生物医药行业如何应对当前瞬息万变的市场大环境”进行了深入探讨。圆桌讨论由上海复星医药产业发展有限公司BD部副总经理李梅女士主持，嘉宾包括上海科技创业投资股份有限公司副总经理吴杰先生、上海文周投资管理有限公司合伙人毕诚先生、宝予明制医疗器械服务集团CEO支援先生、星桥资本副总经理郭恺女士、中伦律师事务所合伙人孙瑜女士和中国建设银行上海市分行科技金融创新中心总经理董宣忠先生。与会嘉宾深入剖析生物医药行业当前面临估值虚高、产品管线同质化、融资回暖困难等问题，指出尽管目前资本市场处于振荡调整的阶段，但生物医药行业刚性需求尚未得到满足，预示着生物医药行业蕴含着广阔的未来前景。同时，医疗器械领域的研发保持较高的活跃度，反映出行业具备强大的适应性和自我调整能力。未来，相较于过度关注资本市场的周期性波动，生物医药企业创始人更应着眼于技术周期的演进以及市场潜力的深度挖掘，引领企业走向多样化的转型方向。 讨论中，现场嘉宾对当前资本市场进行了“测温”，普遍认为虽然有回暖迹象，但整体仍处于春寒料峭的状态，因而建议企业应保持谨慎乐观的态度，合理规划资金使用，以应对可能的不确定性。在谈到并购市场的活跃度时，嘉宾们指出，尽管资本市场有所回暖，但并购活动并未如预期那样批量发生，这背后的原因复杂，包括生物医药行业的长周期特性、估值问题、以及行业内部的整合需求等。嘉宾们建议，企业应更加关注自身的技术周期和市场前景，而不是单纯依赖资本市场的短期波动。 对于早期研发的科研人员和创业者，嘉宾们建议，应多与产业界和资本界交流，利用各自的专业性和资源整合能力，共同推动项目的成功。同时，创业者需要有清晰的自我认识，深刻了解自己的资源禀赋和特长，以及在企业发展过程中的灵活度和学习能力。 在并购估值方面，嘉宾们认为，估值的包容性需要建立在资产本身的可持续经营和盈利能力上。他们建议，卖方和买方应更多地从战略角度达成共识，而不是仅仅基于短期的财务数据。最后，嘉宾们强调，创业者应顺势而为，突破框架，创新为本，并奋力前行；同时，需要有长期积累的耐心，以及在技术生命周期内持续创新和改进的决心。 圆桌论坛交流：多名资深人士共探生物医药行业如何应对当前瞬息万变的市场大环境 结束语 投融资峰会至今已举办16届，为了促成生物医药领域项目向产业端的纵深发展，从2021年第13届会后发起成立“上海市生物医药投融资发展联盟”，开始转变办会思维，尝试以生物医药项目为核心，展开投融资生态圈的建设，至今共推出27期月度项目路演，与年度峰会相呼应，采用不同形式和主题，总计为关注生物医药和医疗大健康领域的投资朋友们推介超过200个不同发展阶段的项目，聚焦项目创始人和投资人，思考相同的问题和实践经验，促使更多项目有机会接触相匹配的投资方和产业资源，同时为关注生物医药和医疗健康的业界人士创造共同学习、挖掘项目、研判和助推项目的舞台空间，也为更多更好的产品落地和上市做出努力。投融资峰会汇聚了各种创新要素，包括园区/孵化器、CRO、CDMO、注册咨询机构等，同时也吸引了国投创业等在内的投资方参与，未来也会触及更多有利于生物医药项目和研发产业发展的主题。

癌症是人类主要致死原因之一，因此，不断探索肿瘤学领域的创新治疗方法显得尤为重要。尽管传统治疗方式能够诱导细胞通过凋亡等常规途径死亡，但很多恶性肿瘤对此类治疗显示出了抵抗性，这促使科研人员探索诱导替代性细胞死亡的治疗策略。铁死亡是一种独特的依赖铁的调节性细胞死亡，由细胞膜上过量的脂质过氧化物积累诱导。铁死亡的调节依赖于促铁死亡细胞活动产生的脂质过氧化物与铁死亡防御系统之间的微妙平衡。当促铁死亡活动压倒铁死亡防御机制时，细胞膜上过量的脂质过氧化物积累可以破坏膜完整性，最终触发癌细胞铁死亡，导致肿瘤抑制。反之，癌细胞中铁死亡防御机制上调导致肿瘤进展和转移（图1）。2024年4月8日，MD安德森癌症中心甘波谊教授团队（雷光博士为第一作者，甘波谊教授为通讯作者）在Cancer Cell上发表了题为The roles of ferroptosis in cancer: tumor suppression, influence on the tumor microenvironment, and therapeutic interventions的综述文章，深入论述了铁死亡在肿瘤抑制中的贡献，探讨了铁死亡在肿瘤微环境中的复杂作用，并分析了如何在癌症治疗中靶向铁死亡。图11.铁死亡在肿瘤抑制中的作用日益增长的证据支持铁死亡作为一种天然的肿瘤抑制机制，通过与各种抑癌基因的相互作用发挥其抑制肿瘤的效果（例如p53、BAP1、AMER1、KEAP1、ARF、MLL4等）。此外，特定的致癌突变似乎赋予癌细胞在逃避铁死亡方面的独特优势（例如RAS家族、RBMS1、OTUB1、ACTL6A、CKB、ENO1、PI3K通路、FLT3等）。此外，癌症的淋巴转移过程以及由癌干细胞（CSCs）驱动的肿瘤进展与铁死亡的抑制密切相关（图2）。图22.铁死亡在肿瘤微环境中的作用肿瘤微环境（TME）是由肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞以及其他细胞组成的多方面生态系统。这些组成部分不仅共存，而且还进行复杂的相互作用，显著影响肿瘤的生长和进展。铁死亡与TME以复杂的方式相联系。一方面，癌细胞中的铁死亡可能引发或调节TME中的免疫反应。另一方面，TME中免疫细胞对铁死亡的敏感性差异显著，并且不同类型的免疫细胞可以增强或抑制癌细胞中的铁死亡（图3）。（1） 铁死亡癌细胞在接受铁死亡诱导剂（FIN）处理的早期阶段释放多种免疫刺激信号，这些是免疫原性细胞死亡的标志。这些信号促进树突状细胞成熟和巨噬细胞吞噬铁死亡癌细胞的效率，有助于M1型巨噬细胞极化和T细胞在肿瘤中的活动，甚至激活抗肿瘤免疫反应。相反，抑制铁死亡可能减弱T细胞介导的抗肿瘤作用。然而，铁死亡对树突状细胞的影响可能取决于铁死亡的阶段。总之，铁死亡癌细胞对免疫原性的影响似乎取决于具体环境，这使其成为铁死亡研究中有争议的话题。（2） TME组分对铁死亡的调控：TME内不同细胞组分对癌细胞的铁死亡敏感性有着显著影响。CD8+ T细胞通过分泌IFNγ，通过双重机制促进铁死亡：一是抑制SLC7A11表达限制胱氨酸摄取，二是增加ACSL4表达促进PUFA-PL合成。此外，中性粒细胞通过传递含髓过氧化物酶的颗粒诱导癌细胞铁死亡。肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）通过上调DLEU1或分泌miR-522抑制癌细胞铁死亡。不同的细胞因子如TGFβ1和IL-1β分别能促进或抑制铁死亡，显示出TME中各组分在铁死亡调控中的复杂作用。这些相互作用不仅影响癌细胞的铁死亡反应，也对抗肿瘤免疫策略的效果产生影响，突显了在未来研究中需要综合利用TME的潜能来促进或克服铁死亡的重要性。（3）铁死亡与先天免疫系统：TME中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）主要表现为免疫抑制的M2表型，但其对铁死亡敏感，而M1型TAMs对铁死亡抵抗。铁死亡诱导疗法的潜力在于可能选择性地靶向并消除M2型TAMs而不影响M1型TAMs，这为改善免疫抑制性TME和提高免疫治疗的效果提供了策略。然而，也有研究显示铁死亡与TAMs之间存在更复杂的相互作用。此外，髓源抑制性细胞（MDSCs）似乎表现出对抗铁死亡或者对铁死亡易感的特性，这取决于具体情况；而肿瘤浸润性中性粒细胞具有高水平的ACOD1，表现出对铁死亡的抗性。最后NK细胞在TME中的功能障碍与脂质过氧化引起的氧化应激有关，铁死亡抑制剂可以增加NK细胞在肿瘤中的存活。总之，这些研究揭示了铁死亡对TME中多种先天免疫细胞类型的复杂影响，深入理解对完善和扩展癌症免疫治疗策略至关重要。（4）铁死亡与适应性免疫系统：铁死亡对适应性免疫系统的影响呈现双刃剑特性。铁死亡可通过如脂质过氧化物等癌细胞释放的产物影响适应性免疫细胞识别肿瘤抗原的能力。GPX4对于维持B细胞的抗体反应和功能至关重要，并且B细胞对GPX4缺失诱导的铁死亡敏感。T细胞对铁死亡的敏感性仍有争议。有研究表明T细胞对铁死亡具有相对的抵抗性，这支持了在不显著损害T细胞介导的抗肿瘤免疫的情况下，可以选择性地在癌细胞中诱导铁死亡。然而，也有研究发现T细胞对GPX4抑制诱导的铁死亡敏感，尤其是CD8+ T细胞。此外，针对调节性T细胞（Treg）的GPX4抑制可以增强抗肿瘤免疫反应，而对滤泡辅助T（TFH）细胞的GPX4抑制则损害抗肿瘤免疫。这些发现强调了铁死亡对适应性免疫细胞的复杂影响，指出了铁死亡调控在增强抗肿瘤免疫策略中的潜力和挑战。图33.在癌症治疗中靶向铁死亡（1）靶向癌细胞对铁死亡的脆弱性：靶向癌细胞中铁死亡的脆弱性是一种引人注目的策略，特别是对于克服某些耐药性癌症。这种方法旨在通过利用癌细胞对铁死亡的增强敏感性来选择性地消除癌细胞，同时保护正常细胞，从而提高治疗效果并最小化不良反应。某些抑癌基因缺失或者致癌突变使癌细胞对铁死亡更加敏感，主要通过重新编程脂质代谢实现。例如，肿瘤抑制基因视网膜母细胞瘤1（RB1）缺失导致了ACSL4介导的PUFA-PL合成增加，使癌细胞对铁死亡敏感。类似地，非小细胞肺癌细胞中的表皮生长因子受体（EGFR）突变导致它们高度依赖于半胱氨酸，使这些细胞对通过SLC7A11抑制或胱氨酸剥夺诱导的铁死亡敏感。此外，特定癌症细胞的代谢特征，如间充质型癌细胞和耐药性癌细胞，使它们对铁死亡特别脆弱，为治疗这些特别棘手的恶性肿瘤提供了有希望的治疗方法。（2）在免疫治疗中靶向铁死亡：在免疫治疗中靶向铁死亡的潜力同样引人注目。例如，结合使用抗PD-L1疗法与半胱氨酸酶或花生四烯酸处理，显著增强了抗肿瘤免疫力。此外，间歇性饮食限制蛋氨酸可通过促进铁死亡使肿瘤对抗PD-1疗法更加敏感，而GPX4抑制剂N6F11可以特异性的在癌细胞中触发GPX4降解，增强了肿瘤对免疫疗法的敏感性。值得注意的是，铁死亡调节因子，如SLC7A11、GPX4或ACSL4，可以作为预测免疫治疗临床结果改善的潜在生物标志物。（3）靶向铁死亡克服治疗抵抗：诱导铁死亡的方法已证明在克服对标准治疗，包括各种靶向治疗、化疗和放疗的抗药性方面是有效的。例如，通过MT1G抑制剂、SLC7A11抑制剂、或者LCN2抗体增强铁死亡可以克服肝癌或肾癌细胞对索拉非尼的抵抗。CDK1抑制剂通过铁死亡依赖机制改善结肠癌中的奥沙利铂抗性，而SLC7A11或GPX4抑制剂可以对抗获得性放射抵抗癌细胞中SLC7A11或GPX4的上调，从而克服放射抵抗。此外，雌激素受体拮抗剂富维司群通过阻碍MBOAT1介导的MUFA-PL合成，使抗激素治疗抵抗的ER阳性乳腺癌对铁死亡脆弱。4.总结与展望近年来，铁死亡作为肿瘤抑制机制及耐药性癌症的潜在弱点，引起了癌症研究的广泛关注。通过靶向调节铁死亡，有望增强免疫治疗的效果，克服传统癌症治疗的抗性。然而，要充分利用铁死亡诱导的治疗潜力，可以进一步探索铁死亡与饮食干预在癌症治疗中的作用，并充分理解铁死亡在不同细胞类型中的复杂性，以及在抗肿瘤免疫中的双重作用。将靶向铁死亡的治疗策略推向临床实践是一项挑战，需要通过严格的临床试验验证FINs的效果，同时识别对铁死亡敏感的患者群体，并开发能够预测和监测对FINs反应的生物标志物。这要求采用集成单细胞组学、空间转录组学等多维度评估方法，以实现靶向铁死亡在临床中的成功应用，从而为癌症治疗开辟新的途径。原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.03.011声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓