IL-17A x IL-22

-01-引言炎症性肠病（IBD）由溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）组成，全球约有600万至800万人受到影响。作为一种慢性、进行性和复发性的肠道疾病，IBD严重影响患者的生活质量和日常生活，增加医疗负担。虽然目前普遍认为IBD是由遗传易感个体对微生物的异常免疫反应引起的，但其确切的发病机制在很大程度上尚不清楚。目前可用的IBD治疗包括非靶向治疗（如氨基水杨酸、糖皮质激素和免疫调节剂）和靶向治疗（如抗TNF、抗IL-12/IL-23和抗α4β7整合素）。虽然生物靶向疗法对许多患者有效，但依然有高达30%的患者对初始治疗没有反应，高达50%的患者随着时间的推移反应消失。因此，深刻理解肠免疫系统的运行机制和IBD的免疫发病机制，将有助于我们开发针对IBD的免疫治疗药物，并为IBD提供了新的免疫治疗手段。-02-一、肠道免疫系统肠道微生物群人类肠道微生物群由数万亿种微生物组成，包括真菌、单细胞动物、病毒、古生菌和占绝大多数的细菌。肠道微生物群通过调节固有免疫系统的激活，影响宿主能量代谢、免疫稳态和成熟，以及维持粘膜完整性，在IBD的发病机制中发挥着至关重要的作用。越来越多的证据表明IBD患者肠道微生物群的组成发生了改变。例如，大肠杆菌作为病原菌在肠道中增加，具有在巨噬细胞中生存和复制的能力，并诱导IBD中TNF-α的分泌和炎症反应。此外，作为益生菌的prausnitzii粪杆菌可以刺激DC分泌抗炎细胞因子IL-10，并抑制肠道中IL-12和INF-γ的产生，而IBD患者的肠道中这些细胞因子显著减少。此外，IBD患者肠道微生物群的代谢产物也会发生改变，例如胆汁酸代谢中断、色氨酸代谢水平降低、SCFA减少以及烟酸、牛磺酸和酰基卡尼汀水平升高。这些代谢物在肠道炎症过程中的丢失可能是IBD发病的驱动力。肠上皮细胞（IECs）肠上皮是人体最大的粘膜表面，充当管腔内容物和潜在免疫系统之间的物理和生化屏障。它由单层不同亚型的特异性内皮细胞组成，主要包括柱状上皮、杯状细胞和Paneth细胞。杯状细胞作为肠上皮的分泌细胞，可以在肠粘膜的管腔表面分泌粘液，粘液层提供了第一道防线。Paneth细胞是一种特殊的含有颗粒的细胞，存在于小肠的上皮隐窝中，在先天性肠道防御和保护附近干细胞中起着至关重要的作用。它们可以产生抗菌肽（AMP），如α-防御素、溶菌酶C、磷脂酶和C型凝集素等，这些抗菌肽可以对抗侵入的管腔病原体。已经证明，AMP在CD患者中存在缺陷。肠上皮的另一个重要组成部分是顶端连接复合体，由紧密连接（TJ）、粘附连接（AJ）和桥粒组成，紧密密封肠上皮细胞，以防止病原体进入，并调节对水、离子和营养素的渗透性。编码TJ的基因突变和TJ功能障碍已被阐明为IBD的关键致病因素。肠道免疫细胞肠道免疫细胞可分为天然免疫细胞和适应性免疫细胞，这两种细胞对IBD的免疫反应都有很大贡献。固有免疫细胞，如巨噬细胞、树突状细胞（DC）、中性粒细胞、自然杀伤（NK）细胞和固有淋巴细胞（ILC），相互作用并产生细胞因子、趋化因子和抗菌素，以触发炎症，导致吞噬、抗原提呈和适应性免疫系统的激活。巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞、NKT细胞和ILC构成粘膜固有免疫系统的第一道防线。这些固有免疫系统的免疫细胞通过病原体相关分子模式（PAMP），导致多种信号通路的激活，并产生促炎细胞因子、趋化因子和抗菌肽。与天然免疫细胞相比，适应性免疫细胞具有高度的特异性和免疫记忆能力，它们相互补充，消除入侵病原体。适应性免疫反应的关键参与者是T细胞，在肠道相关淋巴组织（GALT）或肠系膜淋巴结中的抗原刺激下，原始T细胞被激活并分化为不同的亚群，在趋化因子受体（如CCR9和CCR10）和整合素等细胞粘附分子作用下迁移到肠道的炎症部位。如今，许多针对这些受体的药物已成功用于临床实践，以阻止T细胞向肠道迁移，以预防IBD患者的炎症。-03- 二、IBD的免疫学发病机制IL-22和IL-6IL-22是一种多效性细胞因子，由Th22、Th17和Th1细胞分泌，激活STAT3以促进肠组织修复并抑制肠道病原体。在IBD中，IL-22受微生物群的信号诱导在小肠中广泛表达。此外，IL-22还促进IBD易感基因如fut2、sec1、bcl2115和PTPN22的表达。IL-6主要由固有层中的巨噬细胞和树突状细胞产生。研究发现，CD患者血清和肠道中IL-6水平升高，并与临床疾病活动、复发频率和炎症严重程度相关。与受体结合后，IL-6激活gp130阳性T细胞，导致STAT-3信号转导和转录激活，随后激活抗凋亡基因Bcl-2和Bcl-xl的转录。目前，人源化抗IL-6R单克隆抗体tocilizumab已经用于治疗IBD。IL-12/IL-23由树突状细胞产生的IL-12和IL-23均属于IL-12家族，在慢性炎症性疾病的发病机制中发挥重要作用。在几种结肠炎模型中，致病性T细胞反应由IL-12和IL-23驱动。IL-12可以促进原始CD4+T细胞分化为产生IFN-γ的Th1细胞，并促进NK细胞、NKT细胞和细胞毒性T细胞的增殖和效应功能。IL-23通过加强和影响Th17细胞反应来发挥其生物学功能，同时它还拮抗抗炎Foxp3+Treg细胞反应从而促进肠道炎症。IL-17IL-17细胞因子，包括IL-17A和IL-17F，也在IBD的发病机制中发挥重要作用。全基因组关联研究（GWAS）已确定了许多与Th17相关的IBD易感基因，包括JAK2、STAT3、IL-23R、IL-12B和CCR6。临床研究发现，与健康对照组相比，IBD患者的肠粘膜和固有层中含有更高水平的Th17细胞、IL-17和IL-23。在小鼠模型中，IL-17A和IL-17F的缺陷显示对结肠炎具有保护作用。Il-10IL-10是抑制免疫系统促炎反应的最重要细胞因子，可由大量不同类型的细胞产生，包括Treg、巨噬细胞、树突状细胞等。在IBD患者的早期发病过程中，IL-10R亚单位基因的突变与肠道炎症免疫反应有关。事实上，IL-10和IL-10R缺陷小鼠都可以发生自发性结肠炎。此外，Treg细胞中c-MAF失活也会导致IL-10产生功能障碍，从而发展为自发性结肠炎。IL-1β家族细胞因子IL-1β是一种由巨噬细胞分泌的促炎细胞因子，与其他促炎细胞因子（如TNF-α和IL-6）协同作用，以诱导IBD炎症。研究发现，IL-10缺陷小鼠在自发性结肠炎发病前IL-1β分泌增加。此外，IL-1β和IL-18信号的遗传缺陷或抑制可缓解实验性结肠炎。TNF和TNF样配体1A（TL1A）TNF被认为是IBD发病机制中的促炎细胞因子，可刺激急性期时的反应，促进IL-1和IL-6的分泌，增加粘附分子的表达。研究发现，活动期IBD患者的血液、上皮组织和粪便中TNF-α显著升高，其水平与CD患者的临床疾病活动性相关。通过抗TNF-α单克隆抗体阻断TNF-α信号已成为中重度难治性IBD患者的重要治疗方法。TNF家族成员TL1A也被发现是肠道炎症的关键介质，在IBD患者中水平也升高。TL1A主要通过结合死亡受体3（DR3）发挥其功能，TL1A还可以协同促进IL-4、IL-12和IL-23的产生，并通过Th1、Th2和Th17细胞增加DR3的表达，以促进炎症。免疫细胞迁移免疫细胞迁移到肠道以启动和维持免疫反应是IBD的关键发病机制，其中T细胞迁移是最重要的一个。免疫细胞迁移的完整过程包括栓系、滚动、激活、粘附和外渗，涉及各种整合素、选择素、趋化因子及其配体或受体，例如促进迁移到小肠的整合素α4β7、α4β1、β2整合素和CCR9。针对免疫细胞迁移不同阶段的多种治疗方法已经应用于临床。-04-三、IBD的免疫治疗目前，7种生物制剂已被美国食品和药物管理局（FDA）正式批准用于治疗IBD，许多治疗IBD的创新候选药物的临床试验也正在进行中。靶向TNF-α抗TNF的抗体已广泛使用约25年。目前，四种TNF-α抑制剂已被批准用于临床，包括infliximab、adalimumab、golimumab和certolizumab pegol。infliximab可诱导粘膜溃疡愈合，这是第一种被批准用于CD肛周瘘的治疗方法，并被证明对CD和UC都有效。Adalimumab被证明可诱导CD的粘膜愈合，它对CD和UC以及对infliximab失去反应的CD患者也有效。此外，golimumab和certolizumab pegol也在美国被批准用于治疗UC。虽然抗肿瘤坏死因子治疗显示出临床疗效，但10-30%的IBD患者没有响应，20-40%的患者随着时间的推移失去响应。靶向IL-12/IL-23Ustekinumab是针对IL-12和IL-23的p40亚单位的单克隆抗体，在治疗IBD中显示出积极作用，它是目前FDA批准的唯一一种抗IL-23疗法。另一个靶点是针对IL-23的p19亚单位，也显示出了临床疗效，包括risankizumab、brazikumab、guselkumab和Mirikizumab。然而，这些抗体仍处于临床试验阶段。靶向JAKJanus激酶（JAK）家族包含四种细胞内酪氨酸激酶：JAK1、JAK2、JAK3和非受体酪氨酸蛋白激酶2，它们激活STAT通路并在IBD的发病机制中发挥关键作用。目前，已经评估了10种JAK抑制剂对IBD的临床疗效，而Tofacitinib是唯一具有临床疗效的抑制剂，并被批准用于UC的临床治疗。靶向细胞粘附分子作为T细胞募集和肠道炎症的重要介质，细胞粘附分子是IBD的潜在靶点。例如，抗α4β7整合素抗体vedolizumab和抗a4整合素单克隆抗体natalizumab在治疗IBD方面显示出了很好的疗效，目前已被批准并广泛应用于临床。此外，Etrolizumab（一种选择性结合β7亚单位的单克隆抗体）、abrilumab（一种阻断α4β7整合素的单克隆抗体）和ontamalimab（一种靶向MAdCAM-1的人源化抗体）在临床前数据中也显示出疗效，目前仍在进行临床试验。靶向NLRP3炎症小体NLRP3炎症小体和促炎细胞因子水平升高是IBD的主要病理机制。已经观察到CD患者具有高水平的NLRP3炎症小体。此外，活化的NLRP3炎性小体可促进过量IL-1β的产生，并改变结肠上皮中TJ的表达，从而加速疾病进展。因此，靶向NLRP3炎症小体为IBD治疗提供了一种有前景的策略。-05-结语在过去的几十年里，IBD的免疫学机制取得了很大进展，为IBD的治疗提供了新的策略和新的思路。在未来，特定基因位点的改变可能是IBD很有希望的治疗方法。此外，新型抗体或抑制剂、联合治疗方案和多因子阻断剂也有望打破IBD治疗的瓶颈，为IBD的患者的疾病改善带来福音。参考资料：1.Immunology of Inflammatory Bowel Disease: Molecular Mechanisms and Therapeutics. J Inflamm Res.2022; 15: 1825–1844.

-01-引言1976年，美国科学家Poland与Glover在研究剧毒污染物二噁英（TCDD）时，意外发现了一种能与毒素特异性结合的蛋白——芳香烃受体（AHR）。自此近50年间，AHR因介导环境毒素的致癌、致畸作用而被视为"危险分子"，药物研发领域对其避之不及。 然而，近年研究揭示了AHR的另一面：它不仅参与免疫调控，更是连接肠道菌群代谢、膳食营养与疾病机制的核心枢纽。2016年，首个AHR激活剂Tapinarof获批治疗银屑病，标志着这一靶点从"毒理噩梦"正式逆袭为"免疫治疗新星"。-02-一、AHR的结构AHR是含bHLH-PAS结构域的配体依赖性转录因子。AHR在氨基末端包含一个bHLH结构域，这对DNA结合至关重要，其次是两个PAS结构域，PAS-a和PAS-B，以及羧基末端的一个转录激活结构域（TAD）。bHLH结构域介导AHR与特定DNA基序的结合，以控制靶基因的转录活性；它还促进了与ARNT的二聚化。PAS-A参与AHR-ARNT异二聚体的稳定。PAS-B含有一个配体结合口袋，激动剂通过诱导构象变化来结合和激活AHR，从而暴露核定位信号，促进AHR易位到核中。一旦与DNA结合，AHR的C末端TAD就会与转录调节因子和辅激活因子相互作用，激活靶基因的表达。PAS-A和PAS-B结构域之间的铰链区是灵活的，在配体诱导的构象变化中起着至关重要的作用。-03- 二、AHR的配体和信号通路AHR激动剂包括多种外源性和内源性分子。外源配体主要由二恶英等环境污染物组成，二恶英通常是工业过程和燃烧的产物。内源性配体包括几种代谢副产物和天然化合物，如色氨酸衍生物和微生物代谢物。在激动剂结合后，AHR信号机制可分为经典和非经典信号途径。重要的是，AHR信号模式的多样性使细胞能够对各种刺激做出反应，从而促进对细胞环境的适应。典型的AHR信号通路是由激动剂与细胞质中的AHR-伴侣复合物结合启动的。这种相互作用诱导AHR的构象变化，导致AIP从AHR复合物中解离，并暴露出N端核定位信号。AHR激动剂复合物随后与转运蛋白和输入蛋白-β相互作用，后者介导其核输入。一旦进入细胞核，AHR激动剂复合物就会与ARNT异二聚体化。这种异二聚是AHR转录活性的关键步骤，涉及AHR和ARNT的构象变化。AHR–ARNT复合物与特定的DNA序列结合，这些DNA序列包含一个共有的5′-TNGCGG-3′序列，其中AHR与5′-TGCG相互作用，ARNT与序列的GTG-3′半位点相互作用。在多种AHR靶基因中，有异生物质代谢酶，细胞因子IL-10和IL-21以及参与细胞代谢的酶。非典型AHR信号转导涉及核和/或细胞质途径。在核机制中，AHR激动剂复合物与其他转录因子相互作用并调节其活性。例如，AHR通过直接相互作用和间接机制控制核因子-κB（NF-κB）的活性。此外，AHR促进Krüppel样因子4（KLF4）和KLF6驱动的转录程序的表达，而抑制信号转导子和转录激活子（STAT）信号。-04-三、AHR信号的免疫调控作用AHR通过多层次的调控网络（代谢、转录、表观）平衡免疫激活与抑制，其在维持屏障稳态、调控适应性/固有免疫细胞分化及应答中具有重要作用。AHR在免疫系统中的免疫调节作用机制可归纳为以下方面：一、免疫稳态的维持AHR通过调控树突状细胞（DCs）功能，维持肠道上皮细胞的完整性。AHR激活的DCs通过诱导IL-10和IL-22的表达，促进调节性T细胞（Treg）分化，抑制促炎性T细胞（TH17），从而减轻结肠炎等炎症反应。此外，肠道共生菌代谢色氨酸（Trp）生成AHR配体（如吲哚类化合物），AHR激活后增强肠道抗菌肽表达，维持微生物群稳态。二、免疫细胞分化的调控树突状细胞（DCs）：AHR激活的DCs下调MHC II类分子和共刺激分子（CD80/CD86），减少促炎因子（IL-6、IL-12、TNF），并诱导吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO1/IDO2）生成色氨酸代谢产物，促进Treg分化。 AHR激动剂（如TCDD）诱导DCs分泌TGF-β和IL-27，增强Tr1细胞生成，Tr1细胞是不表达转录因子Foxp3但产生高水平IL-10的调节性T细胞，从而抑制TH17细胞介导的自身免疫反应。T淋巴细胞：AHR信号通过配体特异性（如TCDD与FICZ）调控T细胞分化。例如： TGF-β联合TCDD诱导Foxp3+ Treg分化，抑制自身免疫；FICZ激活AHR驱动TH17分化，加重实验性自身脑脊髓炎（EAE）等疾病。此外，AHR通过色氨酸代谢生成犬尿氨酸（Kyn），抑制STAT1磷酸化，促进SMAD1介导的免疫抑制。先天性淋巴细胞（ILCs）：AHR对肠道ILC3的存活与功能至关重要，通过诱导IL-7R、Bcl-2和Notch表达，促进IL-22分泌，抵抗病原体（如Citrobacter rodentium）。AHR协同RORγt调控ILC3在感染中的抗菌反应。-05-四、靶向AHR的药物开发自身免疫疾病Tapinarof是一种天然鉴定的具有AHR激动剂活性的二苯乙烯化合物，由Dermavant Sciences开发，并于2022年获得FDA批准，用于治疗成人斑块状银屑病。临床前研究证实，tapinarof是一种直接与AHR-ARNT异二聚体结合的AHR激动剂。它诱导角质形成细胞中CYP1A1和皮肤屏障成分角蛋白、聚丝蛋白、外皮蛋白的表达，以及表皮屏障的神经酰胺脂质成分的表达，并抑制T细胞中促炎细胞因子的表达，包括IL-17A和IL-17F。在治疗成人斑块状银屑病的III期试验中，与赋形剂对照组相比，tapinarof局部用药显示出临床意义和统计学上的显著优势。此外，还观察到持续使用的持久效果和缓解效果。在一项长期扩展研究（PSOARING 3）中，41%接受tapinarof治疗的患者实现了疾病的完全清除，并且在停药后能够维持疾病控制，中位时间为4个月。tapinarof抑制了记忆T细胞在体外的产生、活性和持久性，这些效应可能有助于临床研究中观察到的缓解。DMVT-506是一种与tapinarof具有相似药理学特征的AHR激动剂，Dermavant Sciences正在开发用于其他炎症性疾病的药物。除了局部制剂外，DMVT-506还被开发为IBD的口服缓释剂型，以及哮喘和慢性阻塞性肺病等呼吸系统疾病的干粉吸入剂。Azora Therapeutics正在开发天然AHR激动剂靛玉红的局部和口服制剂，用于治疗过敏性皮炎，Galileo Biosystems正在开发治疗性AHR调节剂，用于治疗炎症和自身免疫性疾病。礼来公司最近为AHR激动剂颁发了两项专利，表明其对炎症领域的积极兴趣。癌症此外，AHR拮抗剂正在癌症患者中进行临床评估。BAY2416964是一种旨在抑制AHR的小分子，其目的是增强对癌症的免疫反应。一项I期临床试验正在确定BAY 2416964在晚期癌症患者中的最高耐受剂量（NCT04069026）。此外，BAY2416964与抗PD-1免疫检查点抑制剂pembrolizumab联合用药治疗晚期实体癌患者，如头颈部癌症、肺癌和癌症（NCT04999202）。同样，另一种名为IK-175（Ikena Oncology）的AHR拮抗剂正在早期试验中作为单一药物和与抗PD-1抗体nivolumab联合使用，用于晚期或转移性实体瘤患者，包括尿路上皮癌（NCT04200963）。其它除了以上的临床试验外，还有20项其他临床试验已经完成或正在进行中，以研究使用内源性和膳食配体以及合成小分子调节AHR的临床效果。在内源性配体中，补充l-色氨酸（一种代谢为AHR激动剂的氨基酸）正在评估对无麸质饮食无反应的活检确诊乳糜泻患者的疗效（NCT05576038）。另一项研究评估了内源性AHR激动剂（如Kyn）在识别与阻塞性睡眠呼吸暂停相关的高血压患者方面的鉴别潜力（NCT04646902）。菊粉是一种来自植物的膳食纤维，通过直接与AHR相互作用或增强AHR与XREs的结合来诱导CYP1A的表达。菊粉对慢性肾病患者肠道微生物组、肠道屏障功能、细菌代谢产物和免疫细胞的影响正在研究中（NCT05071131）。临床前和早期临床研究结果都支持这些化合物的治疗潜力，但在对其临床疗效得出明确结论之前，还需要进一步的临床研究。-06-结语AHR的逆袭史，验证了基础研究颠覆性突破的威力——通过解码生物学本质，曾经的"危险分子"也能蜕变为治疗利器。随着首个AHR药物落地，我们正站在免疫代谢治疗的新起点。未来，期待更多跨界创新将AHR的调控潜力转化为普惠疗法，为自身免疫病、肿瘤、感染性疾病患者带来新曙光。参考资料：1.The aryl hydrocarbon receptor: a rehabilitated target for therapeutic immune modulation. Nat Rev Drug Discov.2025 Apr 17.公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

前言 在过去的几十年里，我们对癌症的理解发生了根本性的变化。我们现在认识到，癌症不仅仅是一种疾病，而是一个复杂的生态系统，涉及广泛的非癌细胞及其在肿瘤内的无数相互作用。肿瘤微环境（TME）能够逃避T细胞介导的免疫反应。值得注意的是，大多数TME细胞类型，包括癌细胞、成纤维细胞、髓系细胞、血管内皮细胞和周细胞，都可以被刺激以启动免疫调节程序。这些程序涉及通过细胞因子、生长因子、免疫检查点和代谢物影响CD8+和CD4+T细胞活性的调节诱导剂（信号输入）和功能效应器（信号输出）。 一些信号针对特定的细胞类型，而另一些信号，如转化生长因子β（TGF-β）和前列腺素E2（PGE2），则具有广泛的多效性作用。作为输入信号，它们在大多数TME细胞类型中触发免疫抑制程序；作为输出信号，它们直接抑制T细胞，并调节其他细胞以增强免疫抑制。这种功能多样性和冗余性对肿瘤免疫逃逸的治疗靶向性提出了挑战。从根本上说，旨在消除T细胞活性的监管程序的共性，以及TME细胞之间的旁分泌信号，表明许多正常细胞类型都具有潜在的功能来防止不适当的免疫攻击。这种内在能力显然在整个TME中得到了利用，使肿瘤能够逃避免疫破坏。 肿瘤细胞 基因突变和表观遗传学改变的癌细胞是肿瘤发生、恶性进展、治疗耐药性和免疫逃避的基础和驱动力。癌细胞参与免疫逃避的机制包括对CD8+和CD4+T细胞的肿瘤杀伤能力的直接干扰，以及间接诱导TME细胞中的免疫抑制表型。 EMT 上皮-间充质转化（EMT）在恶性上皮癌细胞中被广泛激活，TGF-β信号传导是EMT最显著的诱导因子。TGF-β可由多种癌细胞分泌，也可由先天性炎症细胞和CAF分泌，TGF-β可诱导或放大癌细胞的EMT程序，以及其他旁分泌作用，包括免疫抑制。除了TGF-β之外，癌细胞中通过EMT状态逃避免疫杀伤的机制包括：下调MHC I类分子以限制T细胞识别，上调抑制性免疫检查点配体表达，以及通过分泌不同的免疫调节因子间接影响TME中各细胞类型的免疫抑制表型。 癌基因 人们越来越认识到，驱动癌细胞增殖扩张的致癌信号可以调节癌症的多个特征，包括逃避免疫破坏的能力。例如，RAS和MYC癌基因通过可能与EMT状态部分重叠的机制来协调免疫抑制TME；RAS表达的癌细胞可以通过抑制MHC-I和FAS细胞死亡受体的表达来逃避T细胞的识别和杀伤。 RNA结合蛋白FMRP FMRP是一种RNA结合蛋白，除了调节micorRNA的生物发生和功能外，还控制数百个mRNA的稳定性和翻译，在人类和小鼠的实体瘤中，FMRP经常异常上调。功能性遗传学研究表明，FMRP是免疫抑制性TME的主要调节因子，部分通过诱导表达分泌IL-33、蛋白S（PROS1）以及外泌体而起作用，其中IL-33诱导Treg细胞，而PROS1和内泌体编程巨噬细胞的免疫抑制表型。 自噬和衰老 癌细胞中的两个动态细胞过程——自噬和衰老，每一个都对肿瘤生长和恶性进展具有复杂的双向作用。在涉及癌症小鼠模型的病例研究中，癌症细胞自噬的水平可以是免疫排斥或免疫刺激的。同样，癌症细胞进入衰老状态时诱导的表型也存在类似的双向作用。 肿瘤脉管系统  通过血管生成诱导肿瘤血管系统和/或通过共选择获得血管系统是癌症的一个重要标志，肿瘤血管系统可以有效地进行免疫抑制，涉及肿瘤内皮细胞（TEC）和周细胞的表型改变。 肿瘤内皮细胞 形态和功能异常的TEC主要由涉及VEGF受体2（VEGFR2）和TIE2受体酪氨酸激酶（RTK）的复杂信号通路，分别通过旁分泌和自分泌的VEGFA和血管生成素2（ANG2）配体刺激。VEGFA由TAM和TAN、癌细胞产生，ANG2主要由VEGFA刺激的TECs以自分泌方式产生。通过VEGFA和ANG2的信号传导增强对TEC和周细胞有不同的影响，包括从免疫支持表型到免疫抑制表型的转变。 周细胞 与正常组织相比，肿瘤血管周细胞的数量较少，与肿瘤内皮的连接也不紧密，这导致了肿瘤血管的形态和功能异常。周细胞一方面有助于正常组织血管的免疫支持表型，另一方面通过TME中的重编程有助于免疫逃逸。引起周细胞免疫抑制表型的信号尚未完全确定，可能包括活性氧（ROS）诱导的自噬。 肿瘤相关成纤维细胞 肿瘤相关成纤维细胞（CAF）是TME中的重要组成部分，具有多种功能。目前，在癌症患者中发现了几种CAF亚型，包括炎性/免疫抑制CAF（i/isCAF）、肌成纤维细胞CAF（myCAF）、抗原呈递CAF（apCAF）和血管CAF（vCAF）。其中i/isCAF和myCAF在T细胞免疫抑制中起着明显的作用。 myCAF 在TME中，myCAFs由各种细胞因子和生长因子诱导，包括TGF-β、血小板衍生生长因子（PDGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）和表皮生长因子（EGF），以及机械应力和其他环境因素。myCAF与肿瘤进展、治疗耐药性和巨噬细胞介导的免疫抑制有关。myCAF通过产生并组织ECM的成分，以形成更致密和坚硬的基质，影响细胞表型，阻碍免疫细胞的浸润和功能，从而促进肿瘤进展。 i/isCAF i/isCAFs已被证明可以促进有利于肿瘤生长和免疫逃逸的条件，主要由细胞因子如IL-1、IL-6和肿瘤坏死因子（TNF）介导。一旦产生，i/isCAFs就会执行多种免疫抑制功能：首先，释放可溶性介质，如TGF-β、精氨酸酶、吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）和PGE2，每种介质都可以直接抑制CD8+T细胞和NK细胞的功能；其次，i/isCAFs增强了其他免疫抑制细胞类型的募集，可以吸引Treg细胞和具有免疫抑制功能的髓系细胞；第三，i/isCAFs可以通过产生IL-10等细胞因子诱导邻近巨噬细胞的免疫抑制功能。 髓系细胞 髓系细胞包括各种细胞类型，如巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞，在TME中具有多种功能，是肿瘤中最丰富的细胞之一。 肿瘤相关巨噬细胞（TAM） TME中的癌症细胞、基质细胞和其他免疫细胞可以分泌各种趋化因子，包括CCL2和CCL5，以及生长因子，包括GM-CSF和CSF1，这些因子募集肿瘤相关巨噬细胞。此外，其他信号包括细胞因子，如IL-4、IL-6、IL-10、IL-13、IL-33、TGFβ和TNF，以及多种代谢物和低氧环境进一步促进了TAM中免疫抑制表型的诱导。 一旦被招募到TME中并发生功能改变，TAM就可以产生各种抑制T细胞活性的因子。此外，TAM可以表达免疫检查点分子，包括直接抑制T细胞功能的PD-L1。TAMs的代谢重编程也会对肿瘤内的免疫环境产生重大影响：TAM糖酵解的转变导致乳酸产量增加，这与CD8+T细胞丰度减少有关，从而促进免疫抑制环境。此外，TAM也有助于招募其他免疫抑制细胞类型，如中性粒细胞和Treg细胞。最后，TAM会损害TADCs的功能，而TADCs对于激活肿瘤组织中T细胞的抗肿瘤能力至关重要。通过这些多重相互作用，TAM形成了一个复杂的信号网络，可以增强肿瘤的免疫抑制。 肿瘤相关中性粒细胞（TAN） TAN受到TME发出的各种信号的影响，如CXCL1、CXCL5和IL-8，这些趋化因子与中性粒细胞上的CXCR2结合，从而促进其在原发性肿瘤和转移性病变中的迁移和持续存在。TAN释放各种有助于免疫抑制的因素，就像TAM一样。这些因子包括精氨酸酶、IL-10、IL-13、TGF-β和诱导型一氧化氮合酶（iNOS），它们可以表达PD-L1，所有这些都可以抑制T细胞免疫反应，从而促进肿瘤逃避免疫监测。此外，TAN的一个独特能力是它们可以形成中性粒细胞外陷阱（NETs），这不仅可以捕获病原体，还可以增强免疫抑制。因此，TAN通过分泌免疫调节分子和形成NETs，促进抑制环境，阻碍有效的抗肿瘤免疫。 肿瘤相关树突状细胞（TADC） 多种因素可能干扰TADCs的功能，包括IL-4、IL-6、IL-10、TGF-β、VEGF、G-CSF、环氧化酶和PGE2以及脂质介导物。这些因子可以来源于癌细胞本身或TME的其他组成细胞，包括巨噬细胞。这些影响TADC的信号有利于免疫逃避和肿瘤生长。 调节性淋巴细胞 T细胞和B细胞是适应性免疫系统不可或缺的组成部分。在TME中，它们的出现通常与改善的临床结果和增强的治疗反应相关。然而，某些T细胞和B细胞群体可以发挥免疫调节功能，促进免疫逃避和促进肿瘤生长。 Treg细胞 Treg细胞接收各种TME信号，这些信号有助于其募集和获得免疫抑制功能。关键因素包括TGF-β和代谢因子，如IDO，它们由肿瘤细胞和其他TME成分产生，促进Treg细胞在肿瘤内的功能和维持。 一旦被激活，Treg细胞就会发出各种信号来抑制抗肿瘤免疫。这些信号包括细胞因子IL-10和TGF-β，它们抑制抗原呈递细胞（APC）的抗原呈递，抑制CD8+T细胞增殖和功能；以及IL-35，它促进传统T细胞转化为诱导的Treg（iTreg）细胞，从而增加Treg细胞群。Treg细胞还可以产生CD39和CD73酶，它们分别将ATP和AMP转化为腺苷，腺苷与效应T细胞上的腺苷受体结合会抑制其功能；Treg细胞还产生细胞毒性分子，如颗粒酶A和B，这可能导致效应T细胞死亡；除了分泌因子外，Treg细胞上高亲和力IL-2受体的表达使它们能够有效地竞争IL-2，从而剥夺效应T细胞这种重要的生长因子。此外，Treg细胞表达的CTLA4在结合APCs上的CD80和CD86方面优于CD28，导致APC功能受到抑制。 Breg细胞 B细胞在受到激活Toll样受体（TLR）信号和暴露于细胞因子，如IL-21、IL-6和IL-1β，可以进行免疫调节功能编程，形成Breg细胞。B细胞衍生的抗体可以与TAM和其他免疫细胞上的Fcγ受体相互作用，调节免疫反应；Breg细胞还可以分泌免疫抑制细胞因子，包括TGF-β、IL-10、IL-35和淋巴毒素，所有这些都可能导致免疫抑制环境。细胞表面受体的Breg细胞表达，如T细胞免疫球蛋白粘蛋白受体1（TIM1），进一步抑制干扰素反应、抗原呈递和B细胞的共刺激，从而增强免疫抑制网络。 先天淋巴细胞 先天淋巴细胞（ILCs）是一组多样化的免疫细胞，在维持组织稳态、应对感染和调节炎症方面发挥着关键作用。ILC家族中已鉴定出三个主要亚群——ILC1、ILC2和ILC3，这些细胞也参与调节抗肿瘤T细胞反应。 ILC1，包括NK细胞，传统上被认为有能力破坏癌症细胞，特别是那些下调其MHC-I分子以逃避CD8+T细胞识别和破坏的细胞。此外，ILC1s分泌IFN-γ，可以增强抗肿瘤T细胞反应。然而，NK细胞，也许还有其他ILC1s，可以被PGE2和TGF-β等信号灭活。它们还可以采取一种“交替激活”状态——类似于巨噬细胞和中性粒细胞——在这种状态下，它们不仅失去杀伤作用，而且对T细胞具有免疫抑制作用，从而成为肿瘤免疫逃避的积极主角。 ILC2s以其在哮喘和过敏中的作用而闻名。在肿瘤中，上皮细胞和内皮细胞产生的IL-33可以与其ILC2上的受体IL1RL1结合，这反过来激活了这些细胞并诱导了2型细胞因子的产生，包括IL-5和IL-13，这创造了一个抑制T细胞的免疫抑制环境。 ILC3在粘膜免疫和维持屏障完整性中起着关键作用；它们也有助于淋巴结和TLS的形成。在肿瘤中，ILC3s可以被几种细胞因子激活，包括IL-1β、TGF-β和IL-23。反过来，ILC3产生各种因子，包括IL-17A、IL-22、IL-23和TGF-β，这些因子促进Treg细胞和抑制性髓系细胞的分化和扩增，从而损害抗肿瘤T细胞反应。 TME免疫逃避的其它方面 除了上述免疫抑制TME的细胞成分外，还有一些其他方面在肿瘤免疫逃避中发挥着作用。 肿瘤神经 肿瘤通常由交感、副交感和感觉神经元的神经投射进行不同程度的神经支配。越来越明显的是，与正常组织一样，神经支配具有复杂的免疫调节作用，最明显的是抑制适应性免疫的能力。例如，在PDAC小鼠模型中，乙酰胆碱类似物对乙酰胆碱受体信号传导的刺激具有免疫抑制作用，降低了T细胞密度和活性，从而促进了肿瘤进展。 肿瘤内微生物组 众所周知，肠道和其他器官中的多态性微生物组对肿瘤表型具有多样性的影响，包括免疫调节。与微生物组对癌症的系统性影响相关的是，观察到一些肿瘤含有微生物，即所谓的肿瘤微生物组，可以在癌细胞和TME中的其他细胞以及间质空间中检测到。 物理TME 除了TME中存在大量细胞类型和复杂的免疫逃避表型外，实体瘤的物理特征长期以来一直与影响肿瘤生长和进展的标志性能力有关，包括免疫逃避。最突出的物理参数包括纤维化、PH和低氧而导致的间质液压和机械刚度以及应力。这些理化参数被认为是肿瘤中先天性和适应性免疫细胞浸润和活动的上调和下调因素。物理TME是免疫逃避的一个重要方面，也是未来研究的另一个前沿。 小结 阐明TME及其在癌症进展中的调节作用是一个令人兴奋和迅速发展的领域。基于目前的认识，我们可以得出了两个主要见解：首先，TME中的几乎任何细胞类型都可以被诱导以形成免疫抑制表型；其次，TME细胞类型在它们响应的诱导信号和它们传递的免疫抑制效应器方面存在相当大的重叠。这些共性突显了TME的复杂性和适应性。 从根本上说，不同TME细胞类型的诱导和效应机制的显著相似性提出了一种有趣的可能性，即抑制适应性免疫是肿瘤选择生存的一种基本的、进化上保守的反应。与可以在全身器官中引发适应性免疫的多方面应激反应和损伤信号机制相比，免疫抑制程序可以扩展到大多数细胞类型中。这一假设值得未来研究，这意味着许多正常细胞和组织具有天生的多方面免疫抑制能力，可以偶尔激活以限制适应性免疫反应的持续时间或程度。无论如何，对涉及TME异质性成分的免疫逃避机制的认识，将有助于指导我们进一步阐明肿瘤生物学，并将其应用于癌症治疗。 参考文献： 1.Convergent inducers and effectors of T cell paralysis in the tumour microenvironment. Nat Rev Cancer.2024 Oct 24 推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。 有问题可发邮件至yong_wang@pku.edu.cn获取更多信息。 ©2021 医药速览 保留所有权利 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学 | 人人学懂免疫学（语音版）    综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普 | 医药前沿笔记 PROTAC技术 | 抗体药物 | 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术 | 化学生物学 温馨提示 医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群加作者微信（yiyaoxueshu666）或者扫描公众号二维码添加作者，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。 简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览”   ②至右上角“...”  ③点击“设为星标