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更新于：2025-05-07

IL-10Rα

更新于：2025-05-07

基本信息

别名

CD210、CD210a、CDw210a

+ [12]

简介

Cell surface receptor for the cytokine IL10 that participates in IL10-mediated anti-inflammatory functions, limiting excessive tissue disruption caused by inflammation. Upon binding to IL10, induces a conformational change in IL10RB, allowing IL10RB to bind IL10 as well (PubMed:16982608). In turn, the heterotetrameric assembly complex, composed of two subunits of IL10RA and IL10RB, activates the kinases JAK1 and TYK2 that are constitutively associated with IL10RA and IL10RB respectively (PubMed:12133952). These kinases then phosphorylate specific tyrosine residues in the intracellular domain in IL10RA leading to the recruitment and subsequent phosphorylation of STAT3. Once phosphorylated, STAT3 homodimerizes, translocates to the nucleus and activates the expression of anti-inflammatory genes. In addition, IL10RA-mediated activation of STAT3 inhibits starvation-induced autophagy (PubMed:26962683).

关联

项与 IL-10Rα 相关的药物

WO2022150788

专利挖掘

靶点

IL-10Rα

作用机制-

在研机构

Synthekine, Inc.

原研机构

Synthekine, Inc.

在研适应症

内分泌与代谢疾病 [+7]

非在研适应症-

最高研发阶段药物发现

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

100 项与 IL-10Rα 相关的临床结果

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100 项与 IL-10Rα 相关的转化医学

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0 项与 IL-10Rα 相关的专利（医药）

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514

项与 IL-10Rα 相关的文献（医药）

2025-05-01·World Neurosurgery

Causal Association Between Inflammatory Proteins, Inflammatory Cells, and Cauda Equina Syndrome: A Two-Sample Mendelian Randomization

Article

作者: Sun, Kaiqiang ; Sun, Xiaofei ; Shi, Jiangang ; Han, Linhui ; Wang, Yuan ; Xing, Jianpeng ; Zhang, Bin ; Kong, Qingjie ; Wang, Jinyu

BACKGROUNDRecent studies have shown that inflammation plays a crucial role in the progression of cauda equina syndrome (CES). However, the exact cause-and-effect relationship between them is still unclear.METHODSWe used CES data from the FinnGen genome-wide association study (GWAS), containing 329 cases and 408,351 control patients. Inflammatory proteins data were obtained from a large scale GWAS of 14,828 European ancestry participants, and inflammatory cells data were obtained from a GWAS summary of 3757 Sardinians. We chose inverse variance weighted as the main method and the Cochrane Q test to assess heterogeneity in the results. The MR-Egger intercept test and MR pleiotropy residual sum and outliers test were used to evaluate the horizontal pleiotropy, and sensitivity analysis was performed by leave-one-out analysis.RESULTSWe examined robust associations between inflammatory proteins, inflammatory cells, and CES using Mendelian randomization. Two inflammatory proteins and 12 inflammatory cells were found as risk factors for CES: IL-8 and PD-L1; and basophil plasmacytoid dendritic cell, CD86+plasmacytoid dendritic cell, CD62L-plasmacytoid dendritic cell, CD39+secreting Treg, IgD+CD38-B cell, switched memory B cell, IgD+CD24+B cell, CD62L+dendritic cell, CD4+T cell, γδ T cell, and CD33dim HLA DR-myeloid cell. Two inflammatory proteins and 7 inflammatory cells were found as protective factors for CES: IL-10RA and CCL25; and transitional B cell, terminal differentiation double negative T cell, CD28-CD127-CD25++CD8br T cell, IgD+CD38br B cell, CD28+CD45RA-CD8br Treg, IgD+CD38-naive B cell, and granulocyte. Heterogeneity and pleiotropy analysis confirmed the reliability of the results. Our study reveals the causal relationship between inflammatory proteins, inflammatory cells, and CES, offering new insights for the development of future therapeutic drugs and early warning indicators.CONCLUSIONSOur findings extend genetic research to causal analysis between inflammatory proteins, cells, and CES. We found 2 proteins and 12 cells as risk factors and 2 proteins and 7 cells as protective factors. Further investigations are needed to verify whether these inflammation markers can be used to prevent or treat CES.

2025-03-01·International Immunopharmacology

The novel role of LCK and other PcDEGs in the diagnosis and prognosis of sepsis: Insights from bioinformatic identification and experimental validation

Article

作者: Kong, Fanyu ; Yang, Min ; Liu, Xiandong ; Tang, Lunxian ; Ling, Bingrui ; Zhou, Xiaohui ; Xu, Jiani ; Chen, Kun ; Shao, Li ; Zhu, Yuxin ; Ji, Jinlu ; Wang, Chunxue ; Yang, Qian

BACKGROUNDProgrammed cell death (PCD) has emerged as a pivotal progress in pathogenesis of sepsis, but its role in identification of sepsis has not been fully understood.METHODSDifferentially expressed genes (DEGs) were identified from the GEO database. PCD-related genes were intersected with DEGs, and key PcDEGs were identified through the protein-protein interaction (PPI) network. To pinpoint hub PcDEGs in sepsis, we applied Random Forest (RF), Support Vector Machine (SVM), Extreme Gradient Boosting (XGB), and Generalized Linear Model (GLM) algorithms. Additionally, the expression levels of five hub PcDEGs were validated in single cell RNA sequencing of sepsis patients and peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from a clinical cohort by quantitative real-time PCR (qRT-PCR). LCK expression was further determined by ELISA, and its diagnostic and prognostic value was evaluated using ROC analysis. LCK levels in the cecal ligation and puncture (CLP)-induced sepsis mouse model were assessed by Western blot and Immunofluorescence (IF). Finally, we assessed the regulatory role of LCK in cell apoptosis using flow cytometry and Western blot analysis.RESULTS70 PcDEGs were identified by intersecting 690 DEGs and 1254 PCD-related genes. PPI analysis identified top 15 genes based on Degree algorithm. We then identified five hub PcDEGs (LCK, IL10RA, CD3E, CD5 and ITGAM) that could serve as biomarkers through machine learning. As the expressions of LCK, IL10RA, CD3E and CD5 decreased and ITGAM expression was upregulated in septic patients. Consistently, Serum LCK concentration was reduced in septic patients, and the area under the ROC curve (AUC) of LCK was 0.753. Importantly, LCK displayed more pronounced reduction in non-survivors and those with septic shock than survivors and non-shock patients. The AUC for LCK was 0.726 in predicting mortality of septic patients. Moreover, we observed a decrease expression of LCK in the vital organs (liver, lung, spleen, thymus and PBMC) of septic mice model which mirrored observations in septic patients. Finally, we found that inhibiting LCK promoted apoptosis in Jurkat cells.CONCLUSIONSOur study reveals that PcDEGs are dysregulated in sepsis, and closely related to disease pathology. Our finding provides new insights into clinical identification and outcome prediction of sepsis. Of note, LCK is a new biomarker for diagnosis and prognosis, which might be a potential therapeutic target for the treatment of sepsis.

2025-03-01·Pulmonary Pharmacology & Therapeutics

IL-10RA promotes lung cancer cell proliferation by increasing fatty acid oxidation via STAT3 signaling pathway

Article

作者: Feng, Xiaofan ; Li, Xueying ; Deng, Weimin ; Zhang, Haoke ; Liu, Zihe ; Chen, Siqi ; Wang, Bo ; Yu, Chunyan ; Liu, Zixuan ; Ouyang, Yuqing ; Du, Wei

Metabolic reprogramming in tumor cells plays a crucial role in promoting cell proliferation and metastasis, and is currently recognized as a significant marker of tumor progression. Interleukin-10 receptor subunit alpha (IL-10RA), a member of the type II cytokine receptor family, is predominantly expressed on macrophages and T cells and plays a crucial role in regulating immune cell metabolism and immune response. However, its role in the energy metabolic pathways of tumor cells remains unclear. In this study, we found increased expression of IL-10RA in human non-small cell lung cancer (NSCLC), and a correlation between increased IL-10RA expression and tumor stage, tumor size, and short overall survival of patients with NSCLC. IL-10RA overexpression significantly promoted the proliferation of NSCLC cell lines and enhanced glycolysis and fatty acid oxidation (FAO), thereby boosting energy production. Correspondingly, the downregulation of IL-10RA inhibited proliferation, glycolysis, and FAO in NSCLC cell lines. Bioinformatic analyses indicated that IL-10RA upregulates the signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) signaling pathway. STAT3 inhibitor effectively blocked the increase in FAO levels and cell proliferation induced by IL-10RA overexpression. These findings suggest that IL-10RA accelerates NSCLC cell proliferation by increasing FAO levels via the STAT3 pathway, highlighting IL-10RA as a potential therapeutic target for NSCLC.

项与 IL-10Rα 相关的新闻（医药）

2025-04-09

·生物世界

两篇Cell齐发：抗感染的细胞因子IL-17还作用于大脑，引发焦虑或促进社交

撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文细胞因子作为一类免疫分子，在人体抵御感染方面发挥着重要作用，有助于控制炎症并协调其他免疫细胞的反应。而越来越多的证据表明，其中一些细胞因子还会影响大脑，导致患病期间出现行为变化。近日，麻省理工学院和哈佛医学院的两个研究团队合作，在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了两项研究，他们发现，细胞因子 IL-17 对大脑的两个不同区域——杏仁核和躯体感觉皮层——产生两种截然不同的影响。在杏仁核中，IL-17 可引发焦虑情绪，而在躯体感觉皮层中，则促进社交行为。研究团队表示，这两项研究表明，免疫系统和神经系统之间存在着紧密联系。如果你生病了，你的内在状态、情绪和行为状态会发生很多变化，这不仅仅是身体上的疲劳，还与大脑有关。这两项研究分别以：Brain-wide mapping of immune receptors uncovers a neuromodulatory role of IL-17E and the receptor IL-17RB 和 Inflammatory and anti-inflammatory cytokines bidirectionally modulate amygdala circuits regulating anxiety 为题，于 2025 年 4 月 7 日，发表在了 Cell 期刊。几年前，Gloria Choi（麻省理工学院）和 Jun Huh（哈佛医学院）对白细胞介素-17（IL-17）产生了兴趣，当时他们发现 IL-17 与一种被称为发热效应的现象有关。对自闭症儿童的大规模研究发现，许多自闭症儿童在发烧时，其行为症状会暂时减轻。2019 年 12 月，他们二人在 Nature 期刊发表论文，发现在某些感染情况下，IL-17 会被释放，并抑制大脑中的初级躯体感觉皮层异颗粒区（S1DZ），该区域神经元的过度激活会导致小鼠出现自闭症样行为症状，包括重复行为和社交能力下降。因此，IL-17 成为了一个纽带，将免疫系统的激活（表现为发烧）与大脑功能变化以及动物行为变化联系了起来。IL-17 有六种不同的形式（IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17），且有五种不同的受体（IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD、IL-17RF）能够与之结合。在这两篇 Cell 论文中，研究团队尝试绘制这些 IL-17受体（IL-17R）在大脑不同部位的表达情况。促进社交行为在第一篇 Cell 论文中，研究团队发现，IL-17RA 和 IL-17RB 这两个受体存在于大脑皮层中，包括他们之前研究的 S1DZ 区域。这些受体位于一群接收本体感觉输入并参与控制行为的神经元中。IL-17E 与表达 IL-17RA 和 IL-17RB 神经元相互作用，抑制神经元兴奋性，增强社交互动。该研究的核心发现：IL-17R 亚型在大脑中表现出不同的神经元表达模式；IL-17RB 及其与 S1DZ 区的 IL-17E 的相互作用，促进社交行为；IL-17E 在大脑皮层神经元中发挥神经调节剂的作用。研究团队推测，IL-17 最初可能是作为大脑中的神经调节剂进化而来的，后来被免疫系统征用，从而在促炎方面发挥作用。引发焦虑在另一篇 Cell 论文中，研究团队探索了另一个存在 IL-17 受体的大脑区域——杏仁核。这种杏仁状的结构在处理包括恐惧和焦虑在内的各种情绪方面发挥着重要作用。研究团队发现，在基底外侧杏仁核（BLA）区域，IL-17RA 和 IL-17RE 表达于其中特定的神经元中。当它们与 IL-17A 和 IL-17C 结合时，增强神经元兴奋性，从而导致焦虑水平上升。此外，研究团队还发现，出人意料的是，如果使用抗体阻断 IL-17R，实际上会增加体内循环系统中 IL-17A 和 IL-17C 的含量，这会通过增加表达 IL-17RA 和 IL-17RE 的基底外侧杏仁核（BLA）神经元的兴奋性来促进焦虑行为。这一发现可能有助于解释用于银屑病治疗的 IL-17-RA 靶向药物临床试验中观察到的意外结果，尤其是其对精神健康可能产生的不良影响。该研究还发现，那些表达 IL-17RA 和 IL-17RE 的基底外侧杏仁核中（BLA）的神经元也表达 IL- 10受体（IL-10R），IL-10 是一种能抑制炎症的细胞因子，该研究证实，IL-10 能够抵消 IL-17 引起的神经元兴奋性，从而为身体提供一种不再需要焦虑时将其关闭的方法。该研究的核心发现：阻断外周 IL-17RA 可提高循环系统中的 IL-17A 和 IL-17C 水平，并降低 IL-10 水平；在 BLAa 神经元中 IL-17RA 与 IL-17RE 和 IL-10RA 共表达；IL-17A、IL-17C 通过 IL-17RA 提高 BLAa 神经元的兴奋性，诱导焦虑表型；IL-10/IL-10RA 信号传导可降低 BLAa 神经元的兴奋性并具有抗焦虑作用。研究团队推测，IL-17 的上调可能作用于大脑，引发焦虑症状，而在感染期间，这种焦虑可能是一种有益反应，能让病患远离其他人，从而避免了感染传播开来。免疫系统影响大脑功能和行为这两项研究共同表明，免疫系统，甚至单个细胞因子家族，都能在大脑中产生多种影响。在大脑的两个不同区域（杏仁核和躯体感觉皮层）的不同神经元群体表达着不同的 IL-17R 组合，这些组合调控着截然不同的行为——一种是积极的增强社交行为，而另一种则消极的诱发焦虑行为。据悉，研究团队目前正致力于进一步绘制 IL-17R 的位置图谱以及与之结合的 IL-17 分子，重点是 S1DZ 区域。这些研究有助于我们对这些神经-免疫相互作用的更深入理解，从而帮助开发出治疗自闭症或抑郁症等神经系统疾病的新疗法。研究团队表示，免疫系统产生的 IL-17R 分子这一事实，为我们带来了调控大脑功能的新途径——或许将来我们可以不再直接靶向大脑，而是通过免疫系统来影响大脑功能。论文链接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00278-8https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00279-Xhttps://www.nature.com/articles/s41586-019-1843-6设置星标，不错过精彩推文开放转载欢迎转发到朋友圈和微信群微信加群为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。点在看，传递你的品味

临床研究

2025-03-04

·生物探索

Cell | 细菌变身“肿瘤杀手”：改写癌症治疗规则的突破性发现

引言在与癌症的博弈中，研究人员首次教会了细菌"精准制导"——通过基因工程改造的沙门氏菌DB1，不仅能在肿瘤内部建立"生物堡垒"，更破解了困扰免疫治疗数十年的核心矛盾：如何让免疫系统在抑制炎症风暴的同时，精准激活抗癌大军？3月3日这项发表于《Cell》的突破性研究“Bacterial immunotherapy leveraging IL-10R hysteresis for both phagocytosis evasion and tumor immunity revitalization”揭示，答案竟藏在一种名为IL-10受体（Interleukin-10 Receptor, IL-10R）的蛋白质独特的"分子记忆"中。传统癌症治疗如同盲人摸象：化疗放疗无差别攻击，免疫检查点抑制剂仅对部分患者有效。而DB1工程菌展现的则是"外科手术"般的精准：静脉注射后，99.9%的细菌在72小时内定向定植于肿瘤，通过分泌溶血素凿穿实体瘤的铜墙铁壁，更令人惊叹的是，它能将肿瘤微环境中的免疫"叛军"重编程为抗癌精锐——让巨噬细胞变身"生物制药厂"持续分泌IL-10，使耗竭的CD8+T细胞恢复战斗力，同时巧妙利用中性粒细胞的分子特性形成保护屏障。研究团队发现，这种"一石三鸟"的疗效源于IL-10受体独特的滞后现象：当肿瘤局部IL-10浓度突破3 ng/mL阈值，会触发STAT3信号通路的自强化循环，使免疫细胞的IL-10R表达产生"分子记忆"。这种机制如同给抗癌细胞装上"持久电池"，即便IL-10浓度下降，免疫激活状态仍能长期维持。在27种人类实体瘤样本中，82%存在这种IL-10R高表达特征，为精准医疗开辟了新路。当黑色素瘤小鼠注射DB1后，不仅原发肿瘤完全消退，更对二次攻击建立免疫屏障，肺部转移灶减少90%。这预示着癌症治疗可能迎来范式转变：从"对抗肿瘤"转向"教育免疫系统"。这项发现不仅破解了细菌疗法的世纪难题，更揭示了肿瘤微环境重编程的通用密码——或许在不远的未来，一针"智能菌剂"就能唤醒身体沉睡的抗癌潜能。癌症治疗新纪元：当细菌成为抗癌战士在实验室里，一只患有晚期黑色素瘤的小鼠正在创造医学奇迹——它的肿瘤在注射一种改造沙门氏菌三周后完全消失。这并非偶然，而是发表于《细胞》的最新研究成果：研究人员通过基因工程改造的细菌DB1，成功突破肿瘤免疫治疗的三大难题：精准靶向、免疫抑制微环境重塑和长效免疫记忆建立。传统癌症治疗如同"无差别轰炸"，而DB1展现的则是"智能导航"般精准。研究数据显示，单次静脉注射后，99.9%的DB1在72小时内精准定植于肿瘤组织，而在心脏、肝脏等正常器官中的存活率仅0.1%。这种靶向性源于其独特的基因设计：携带的缺氧响应启动子（hypoxia-responsive promoter）使其仅在肿瘤的低氧环境中激活增殖，而分泌的李斯特菌溶血素O（LLO, listeriolysin O）如同"分子电钻"，帮助细菌穿透实体瘤致密的细胞基质。破解免疫悖论：IL-10受体的双面人生癌症免疫治疗长期面临一个矛盾命题：如何既抑制肿瘤的免疫抑制环境，又激活全身抗肿瘤免疫？这项研究首次揭示，白介素10受体（IL-10R）的滞后现象（hysteresis）正是破解这一悖论的关键钥匙。 IL-10是免疫系统中的"矛盾分子"——既能抑制炎症反应，又能激活特定免疫细胞。研究发现，当肿瘤微环境（TME）中的IL-10浓度短暂升高至3 ng/mL阈值时，会触发IL-10R表达的自强化循环：激活的STAT3蛋白直接结合IL10RA/IL10RB基因启动子，形成持续的高受体表达状态。这种"分子记忆"使免疫细胞在IL-10浓度下降后仍保持高响应性，如同按下开关后持续发光的灯泡。工程菌DB1：肿瘤微环境的智能重塑者 DB1的设计堪称合成生物学的典范之作。研究团队在沙门氏菌SL7207基础上进行了三重改造：缺氧激活开关：将必需基因asd置于缺氧响应启动子控制下，使细菌仅在肿瘤低氧区增殖免疫穿透模块：引入李斯特菌的hlyA基因，分泌LLO蛋白破坏肿瘤细胞膜安全控制元件：敲除内毒素基因msbB，降低全身炎症风险这种精密设计带来惊人疗效：在膀胱癌、黑色素瘤和结肠癌模型中，DB1治疗后肿瘤体积缩小超80%，实验动物100%长期生存。更令人振奋的是，治愈小鼠对同种肿瘤的二次攻击完全免疫，肺部转移结节减少90%，证明其能建立长效免疫记忆。免疫细胞的重编程：从"叛军"到"勤王师" 肿瘤微环境中的免疫细胞常被"策反"为帮凶，但DB1通过IL-10信号成功实现细胞重编程：巨噬细胞（TAMs）的转变 DB1激活Toll样受体4（TLR4）信号，诱导肿瘤相关巨噬细胞大量分泌IL-10。这些IL-10通过正反馈循环，使巨噬细胞自身IL-10R表达提升5倍，形成持续的抗癌信号放大器。中性粒细胞（TANs）的驯化虽然中性粒细胞是清除细菌的主力军，但DB1巧妙利用其IL-10R高表达特性：局部高浓度IL-10抑制中性粒细胞迁移能力，在肿瘤核心区形成直径1mm的"安全区"，使细菌免受攻击的同时，保留其激活T细胞的功能。 CD8+T细胞的逆袭驻留记忆T细胞（TRM）是长期免疫监视的关键。DB1使肿瘤内TRM细胞比例从70%升至近100%，其中PD-1+TIM-3+耗竭亚群虽表面"疲惫"，但杀伤活性提升3倍。单细胞测序显示，这些细胞高表达颗粒酶B（GZMB）和穿孔素（PRF1），形成"休眠杀手"军团。癌症的共性密码：IL-10R高表达的临床意义研究团队分析了27种人类实体瘤样本，揭示惊人发现：跨癌种共性：82%的肿瘤（22/27）存在IL-10Rhi免疫细胞，其中胰腺癌、肾癌阳性率达90% 治疗潜力标志：肝癌患者肿瘤内CD8+T细胞的IL-10RA mRNA是正常组织的8倍，且体外添加IL-10可使细胞毒性基因表达提升4倍耐药性启示：对PD-1抑制剂无效的黑色素瘤患者中，IL-10Rhi T细胞比例不足10%，提示其可作为疗效预测标志这些发现为精准医疗提供新思路：通过检测肿瘤活检组织的IL-10R表达水平，可能筛选出最适合细菌免疫疗法的患者群体。从实验室到临床：机遇与挑战并存尽管DB1在动物模型中表现卓越，转化为人类疗法仍需突破三大关卡：安全性平衡术虽然DB1在正常组织中的定植率仅0.1%，但人体对细菌内毒素的敏感性可能更高。研究团队正在开发"双锁"安全系统：除缺氧激活外，添加只能在肿瘤特异代谢物存在时表达的基因开关。实体瘤异质性难题针对乳腺癌、胶质瘤等血管稀疏的"冷肿瘤"，研究团队尝试给DB1装备血管生成因子（VEGF），促进细菌在肿瘤深部的渗透。动物实验显示，这种改造使定植效率提升3倍。联合治疗新策略在结肠癌模型中，DB1与抗PD-L1抗体联用，使完全缓解率从40%提升至75%。机制研究表明，DB1可增加肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的CD28共刺激信号，逆转T细胞耗竭。未来已来：合成生物学重塑癌症治疗格局这项研究标志着癌症治疗进入"活体药物"新时代。DB1的成功揭示了两大范式突破：滞后现象的医学转化：首次利用生物分子的记忆效应实现治疗增益免疫微环境重编程：通过单一菌株同步调控天然免疫与适应性免疫研究团队正在开发第二代智能菌株：携带可诱导分泌IL-15的基因回路，能在定植后持续激活NK细胞。更长远的目标是创建"细菌药厂"，使其在肿瘤内原位生产抗体药物，将实体瘤转化为"抗癌疫苗工厂"。我们正在教会细菌识别癌细胞的“指纹”，未来或许只需一针工程菌，就能唤醒身体沉睡的抗癌潜能。这场医学革命，正在改写人类与癌症的百年战争史。从令人闻之色变的致病菌，到精准打击肿瘤的智能战士，DB1的故事诠释了生命科学的奇妙转化。随着合成生物学与免疫学的深度碰撞，或许不久的将来，癌症治疗会像接种疫苗般简单——以菌治癌，不再是天方夜谭。参考文献 https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00158-8 责编|探索君排版|探索君转载请注明来源于【生物探索】声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！ End 往期精选围观 Nature Medicine | 从CAR-T到CAR-M：实体瘤免疫治疗的下一步革命热文 Nature | 杜氏肌营养不良症治疗迎来基因补偿新突破：研究人员发现肌肉细胞的"自救基因开关" 热文 Nature | 胰腺癌的神经黑客行动：揭秘癌细胞如何“策反”神经元加速扩散热文 Nature Biotechnology | 借菌造药：噬菌体巧用大肠杆菌打造活体药物车间热文 Nature | 当癌细胞开始“抱团取暖”：破解肿瘤生存的致命同盟

免疫疗法微生物疗法

2024-01-20

·奇点网

找到给肝转移铺路的细胞因子。

*仅供医学专业人士阅读参考肝脏，是结直肠癌、乳腺癌、黑色素瘤等恶性肿瘤最容易发生转移的部位之一。大多数结直肠癌患者在进展过程中会发生肝转移，甚至在原发肿瘤被治愈性切除之后仍然难以规避。目前，针对肝转移的标准治疗方案包括手术切除和化疗，然而即使在早期发现，很多情况下也无法通过手术切除。另一方面，新兴的免疫检查点抑制剂疗法似乎面对肝转移也有些犯愁，与CD8+T细胞浸润数量减少相关。鉴于肝转移是结直肠癌等癌症相关死亡的主要原因，找出推动肝转移的幕后黑手尤为重要。近日，一篇发表在《肝脏病学杂志》期刊上的文章，揭示细胞因子IL-10促进结直肠癌肝转移的机制[1]。汉堡大学埃彭多夫医学中心（UKE）的Anastasios D. Giannou和Samuel Huber等人发现，调节性T细胞分泌的细胞因子IL-10能够上调单核细胞中PD-L1的表达水平，进而减少结直肠癌肝转移过程中的T细胞的浸润以及抗肿瘤免疫功能，从而促进结直肠癌肝转移。论文首页截图IL-10是免疫调节的关键细胞因子，在不同癌症类型中的作用存在争议。在这项研究中，Samuel Huber等人利用结直肠癌小鼠模型以及小鼠衍生的类器官发现，与IL-10正常表达相比，IL-10表达缺陷或者使用抗体阻断IL-10信号可显著减少荷瘤小鼠的肝转移，该效应与结直肠炎症程度无关；而原发肿瘤重量相当。IL-10缺陷或抗体阻断后减少肝转移由于IL-10及其受体广泛表达于多种组织和细胞中，因此将IL-10锁定为推动肝转移的“嫌疑犯”后，还得追踪溯源，看看肝转移形成过程中的IL-10从哪来、到哪去。结果显示，参与促进结直肠癌肝转移的IL-10，主要由肝脏部位的Foxp3+调节性T细胞（Treg）分泌。肝脏Treg细胞特异性缺失IL-10可以使荷瘤小鼠免于肝转移。与此同时，Treg细胞同样是IL-10的主要靶细胞，表达IL-10的受体（IL-10Ra）。IL-10以自分泌的方式作用于Treg细胞，从而扩大IL-10的产量。另外研究者们发现，肝转移过程中，肝脏部位的髓系细胞高表达IL-10Ra，也是IL-10的重要靶细胞。IL-10作用于髓系细胞后，会诱导其免疫检查点蛋白PD-L1表达水平上升，尤其是单核细胞。从机制上来看，IL-10一方面以自分泌的方式诱导Treg细胞产生更多的IL-10，另一方面作用于髓系细胞使其高表达PD-L1，通过PD-L1/PD-1信号通路抑制CD8+T细胞的抗肿瘤免疫活性，减少其浸润水平。机制图体外结果显示，相比于其它小鼠，髓系细胞特异性缺失IL-10Ra的肝转移小鼠，其肿瘤浸润CD8+T细胞的颗粒酶B表达水平增加，诱导肿瘤细胞凋亡数量增加。与之结果一致，髓系细胞特异性缺失表达PD-L1的小鼠，肝转移负担显著降低，肿瘤浸润CD8+T细胞数量增多，且表达更多的颗粒酶B。髓系细胞表达缺失IL-10Ra时，T细胞浸润数量和抗肿瘤活性增加总之，Samuel Huber等人将IL-10确定为促进肝转移形成的细胞因子，能够调控PD-L1表达水平、抑制T细胞的抗肿瘤免疫。这意味着IL-10或成为未来治疗结直肠癌肝转移的一个重要靶点，抗IL-10Ra与抗PD-L1联合治疗具有潜在价值，此外IL-10也可能用于评估免疫疗法的预后。参考文献：[1]https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(23)05369-2/fulltext本文作者丨张艾迪

细胞疗法免疫疗法