GPD1

二甲双胍（Metformin）是治疗II型糖尿病的一线药物，可通过抑制肝脏葡萄糖的产生而发挥降糖作用。 早在1957年，二甲双胍便被正式运用于临床治疗糖尿病；在我国也有着超30年的临床应用经验。全球范围内，约有1.5亿人在服用二甲双胍，可谓是目前应用最广泛的口服降糖药之一。 当然，二甲双胍之所以能被“每月一夸”，是因为其远超降低血糖的效果。随着日渐丰富的临床应用证据，《二甲双胍临床应用专家共识（2023年版）》重磅发布。其中特别提到了，二甲双胍之所以能“封神”，很大一部分原因是该药在降糖外的领域“大放异彩”，比如：减重、心血管保护、降血脂、抗肿瘤、改善认知功能等等，以及抗衰老。 不过，“神药”抗衰老的作用并非新闻。先前，中山大学的研究团队发现，二甲双胍能从细胞数量、效应功能、端粒酶含量以及基因表达等多方面抑制T细胞的衰老，从而有效预防年龄相关的疾病；无独有偶，柳叶刀子刊上刊登的研究从另一个角度揭示了二甲双胍的抗衰老机制——靶向GPD1和AMPKγ2（PRKAG2）两个蛋白质靶点，发挥“促进健康老龄化”的作用。难怪人们戏称“二甲双胍已经不是药了，而是开启宇宙新纪元的钥匙”！ 然而，一个很值得思考的问题是：无论在哪个年龄段服用二甲双胍，都能很好地发挥抗衰老的作用吗？ 近日，来自复旦大学公共卫生学院的研究团队的最新研究A mechanistic analysis of metformin's biphasic effects on lifespan and healthspan in C. elegans: Elixir in youth, poison in elder给了大众一剂警示——“神药”的抗衰老作用不适用于整个生命周期，准确来说，二甲双胍对寿命和健康寿命具有双相影响，可谓是“年轻的万能药，老年的毒药”。 DOI: 10.1016/j.mad.2024.111963 早在2020年，Ermolaeva MA博士就发现了“生命周期”的关键作用。具体来说，二甲双胍的的确确能延长成年线虫的寿命，但它却是老年线虫的“毒药”，这是因为随着线虫年龄的增长，其代谢可塑性会逐渐丧失。因此，当时的研究便提出，相比于年轻动物，老年动物应该更谨慎地使用二甲双胍。 基于此，本研究中，研究者想要探明这一现象背后的具体机制，于是他们同时给年轻（AD1，成年第1天）和年老（AD8，成年第8天）的秀丽隐杆线虫（C. elegans）注射了递增剂量的二甲双胍，从10-50mM不等。 结果与先前的发现一致，即二甲双胍治疗使得幼虫的中位寿命延长了11.1%；但老龄线虫却出现了相反的现象，使其寿命缩短了22.2%。 观察健康寿命参数之后，也得到了类似的结果。比如：早期给幼虫注射二甲双胍，能够增加咽部的抽动速率，说明摄食行为得到了改善；而老年线虫服用二甲双胍却出现了相反的效果，即抽动速率有所减慢。 与此同时，二甲双胍还提升了幼虫的运动行为，包括头部摆动和身体弯曲；但老龄虫的运动能力却有所降低。也就是说，衰老对二甲双胍的药理作用有着不同影响，它虽然能够改善年轻线虫的健康寿命，但却对老龄虫起到相反影响。 二甲双胍对于年轻和老龄线虫的不同影响 为了找到二甲双胍对衰老的双相效应的潜在分子机制，研究者连续四天给药二甲双胍，并采用热力图和韦恩图展示了幼虫和老虫之间的差异表达基因。 与对照组的幼虫相比，二甲双胍处理后的幼虫出现了340个基因上调，256个基因下调。而对比老年虫发现，注射二甲双胍后的老龄蠕虫则有156个上调基因和160个下调基因。 进一步的基因本体（GO）富集分析则更能说明问题，两组之间的富集通路差异很大。在“神药”处理后的幼虫体内，辅因子结合、血红素结合、四吡咯结合、氧化还原酶活性相关的通路显著富集。但是在老龄线虫体内，仅观察到与角质层的结构成分和其他功能相关的通路被富集。 而针对转录组数据的KEGG通路分析显示，幼虫中细胞色素P450药物代谢、钙信号转导和溶酶体等通路的富集程度最高，但在老虫中的轴突再生、嘌呤代谢和其他功能的通路被显著富集。 基因分析结果 于是，研究者集中分析了幼虫和老虫中出现的“截然不同表达模式”的基因，找到“罪魁祸基因”——nhr-57和C46G7.1。事实上，nhr-57是缺氧诱导因子1（hif-1）的靶基因，而hif-1是个关键的转录因子，与线虫的缺氧反应和寿命延长有关。 首先，研究者在qRT-PCR中观察到，nhr-57和C46G7.1这两个基因在二甲双胍治疗后的年轻线虫中有所上调，但在老年线虫里下调。 于是，进一步地开展了实验，敲除了秀丽隐杆线虫中的nhr-57和C46G7.1。结果发现，单独敲除nhr-57或C46G7.1，所有年龄段的线虫寿命都显著缩短。在幼虫中，敲除nhr-57或C46G7.1会抵消二甲双胍对摄食和运动行为的有益影响，而老龄虫原本出现的咽部抽动、身体弯曲和头部冲击等不利影响却得到了减轻。 也就是说，nhr-57和C46G7.1的沉默有效地遏制了二甲双胍的双相效应，即这两个基因在调节秀丽隐杆线虫的寿命和健康寿命以及介导二甲双胍的双相影响方面起到不可或缺的作用。 敲除nhr-57和C46G7.1之后也遏制了二甲双胍的双相影响 真是个很有意思的现象！在不同的年龄阶段，二甲双胍居然会呈现出完全相反的效果，可谓是“年轻人的灵丹妙言，老年人的折寿毒药”！这背后，是nhr-57和C46G7.1两个基因在发挥作用，从而介导了二甲双胍的双相效应。 该研究也提示，随着年龄的增长，药代动力学和药效行为会发生改变。因此，在给老年人开具药物的时候应该考虑到这一因素，药物剂量也应该比中年人降低30-40%左右。 所谓“是药三分毒”，神药也不能“没事来一颗”！用药需谨慎，还得谨遵医嘱。 参考资料： [1]Yu ZZ, Tu JJ, Ou ML, Cen JX, Xue K, Li SJ, Zhou J, Lu GD. A mechanistic analysis of metformin's biphasic effects on lifespan and healthspan in C. elegans: Elixir in youth, poison in elder. Mech Ageing Dev. 2024 Jul 8;221:111963. doi: 10.1016/j.mad.2024.111963. Epub ahead of print. PMID: 38986790. 撰文 | Swagpp 编辑 | Swagpp ● 学历越高越长寿？柳叶刀子刊：超10年随访的中国队列显示，学历低的人过早死亡风险高93% ● 惊讶！规培招生断崖式下降？年轻人不想规培，医院补录难招满！院领导发动医生朋友圈宣传！同等对待难落实，医生：我干嘛要浪费这3年？ ● 要想活得久，还得管住嘴！Science：饭吃七分饱，能延寿35%！但要注意吃饭的时间 版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。 点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！

关注并星标CPHI制药在线2023CSCO年会将延期至明年，但天不会塌下来，第四季还有ESMO年会、ASH年会，热血澎湃的临床数据开盲盒将继续上演。GLP-1减肥药热度逆天，开始挤压健身房、零售业、食品业和饮料业的发展，而下一个热度永续的赛道正蓄势爆发。不受人为干预、资本寒冬的影响，医药永远燃。是时候重视抗衰老赛道了。以往抗衰老属于玄幻题材，难以被临床验证，没有评估指标，NMN（β-烟酰胺单核苷酸）保健品在美国被FDA下架。长寿药物需要临床试验数十年才会有结果，但抗衰老赛道不局限于直接延长寿命，其实在AD（阿尔茨海默症）、眼科、心血管领域已有实质性进展，进入产品化阶段。据Biotech资深BD专家Andrew先生分析，抗衰老概念，弯腰可做医美，抬头可做长寿，正规临床可做阿尔兹海默症、眼科、心血管……与减肥一样，消费属性爆炸，抗衰老赛道向上空间很大，上不封顶。基于科学探索，这个行业能一直玩下去，雪球越滚越大。国内这几年肯定要爆发，还能快速拿到现金流，是一个独特的商业模式，以前正经做科学的公司看不起这类跳大神的，但未来几乎都会做。01 AD海啸将至AD（阿尔茨海默症）以前写过多次，当前属于正宗的抗衰老概念。一个肢体健全，而大脑不能自主的痴呆患者，其闹和忘给家庭带来的压力是巨大的。据我国首个《阿尔茨海默病患者家庭生存状况调研报告》显示，超八成照护者不得不一直看护患者，68.69%照护者健康受到影响。所以，家属对AD的支付意愿也是巨大的。AD临床常用的认知改善药物包括乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChE靶点)和谷氨酸受体拮抗剂，都只能改善患者的症状，不能减轻AD的病理变化，也不能逆转或减缓疾病进程。通化金马AD新药琥珀八氢氨吖啶片仍然属于传统技术路线（胆碱酯酶抑制剂），III期临床试验揭盲，与安慰剂组比较，结果具有显著的统计学意义，但与对照药物1996年获批上市的多奈哌齐相比，是否达到等效或非劣效，却未明确。游资说，不要在意这些细节。通化金马的狂飙，显示市场对高景气抗衰老概念的饥渴。新一代AD疗法Aβ靶向药物可有效控制阿尔茨海默症病情进展，是正确方向。CDMO卫材/渤健靶向Aβ单抗Lecanemab是全球首个明确能减缓阿尔茨海默症的药物，今年7月获得FDA完全批准，目前定价约 2.65万美元/年。礼来在双靶点GLP-1药物之后，成功押中下一代爆款，靶向Aβ单抗Donanemab在今年的AAIC展示出优异的III期临床结果，认知与功能下降减缓可达60%，具备BIC潜力，有望2024 H1获批上市。根据以往经验，欧美巨头在新冠药物、GLP-1药物上的爆发效应，将传递到中国CDMO。据兴业证券医药的模型， Aβ单抗药物对应全球产能需求在35-52万升。这将再造一个药明生物。药明生物2022年末总产能26.2万升，经过疲于奔命的扩产，2026年总规划产能才达到58万升。药明生物已把阿尔茨海默症药物研发产生的大量外包需求，作为未来业绩增长动力。当前国内过剩的生物药CDMO产能将得到适度消化。检测与NASH铲子股福瑞股份的逻辑类似，AD诊断产业链也开始发酵。据方正证券医药，2020年中国 AD 诊断市场规模约217.5亿元，预计2025年将增至260.2亿元。PET影像检测方法比较成熟，对阿尔茨海默症等脑部疾病的诊治具有重要价值，PE-CT示踪剂能从分子水平动态无创定量的观察药物及其代谢产物在生物体内的变化。与Aβ-PET显像相比，AD患者TauPET显像剂高摄取脑区与脑萎缩和FDG代谢减低区有更好的一致性，TauPET显像能从病理学层面更好地揭示AD患者脑结构和脑功能的改变。目前 FDA 已经批准四款辅助诊断阿尔兹海默的PET示踪剂在海外上市，其中3款是检测Aβ蛋白，一款是检测Tau蛋白。国内方面，先通医药获得 Life Molcular 的 Neuraceq（Aβ淀粉样蛋白检测）国内权益，并在9月15日获批上市。Tau 蛋白方面，东诚药业与新旭医药合作研发的 18F-APN-1607 正处于三期研发状态，先通医药的MK-6240正在一期临床。药物恒瑞医药SHR-1707是临床进展最快且目前唯一的国产Aβ单抗，正在中国阿尔茨海默病患者中进行多次剂量递增Ib期研究，通过降低脑内Aβ的水平，可以减缓患者认知功能下降，这也是国内第一款完全自主开发的抗淀粉样蛋白的抗体。新华制药/沈阳药科大学OAB-14是靶向Aβ清除的多靶点小分子抗AD药物，目前处于I期阶段。中药从不缺席热门概念。康弘药业中药创新药KH110（五加益智颗粒）正在进行Ⅱa和Ⅱb期治疗阿尔兹海默症临床试验，其中Ⅱa临床方案是和化药多奈哌齐进行的头对头研究。02 老花蓝海唤醒人人都将老花，但老花未得到重视。老花是晶状体老化丧失弹性所致。据中华医学会眼科学分会统计，老花眼通常在38岁左右出现，发病高峰是在42－44岁左右，几乎所有患者在52岁时都会出现老花眼症状。大部分老花患者选择佩戴眼镜矫正，药物治疗初步试水。2021年10月，艾伯维Vuity（毛果芸香碱1.25%眼科溶液）获得FDA批准上市，用于治疗老花眼。可暂时让瞳孔变小，使近距离视力变清晰，最快在滴入15分钟后生效，疗效可持续6个小时。今年2月，Orasis老花眼滴眼液CSF-1（毛果芸香碱+双氯芬酸）在美申报上市，PDUFA日期为2023年10月22日，最快20分钟就可实现视力改善，并且疗效可持续达8个小时。美国生物科技公司 Eyenovia毛果芸香碱配方MicroLine眼药水在治疗老花眼患者的3期临床试验VISION-2中获得积极数据，国内眼科疗法公司极目生物已获得MicroLine在大中华区与韩国的开发和商业化权益。近年来老花手术逐步推广，客单价在38000元左右，属于消费型高端手术。老花的手术矫正被眼科界称为最难攻克的“最后的前沿”。据东吴证券医药，老花眼矫正手术主要有激光视力矫正、老花眼屈光晶体置换术和巩膜植入扩张术。其中，三焦点晶体置换术通常搭配飞秒激光制作一个微小的切口，通过特殊技术吸除人眼自然晶体，然后植入三焦点人工晶体取代人眼自然晶体。由于摘除了自然晶体并植入人工晶体，可有效杜绝白内障的形成。2018年中国三焦晶体置换手术渗透率为每100万名45岁以上（个人年度可支配收入超15000美元）的老花患者81.6人，德国渗透率为中国的4.3倍。三焦点人工晶体，能够兼顾看远、看近，让患者术后摆脱老花镜，一次手术就能解决白内障和老花眼两种疾病。全球第一款多焦点人工晶体上市已有35年，核心专利技术被美国强生、爱尔康和德国蔡司垄断。随着2022年10月爱博医疗创新产品“非球面衍射型多焦人工晶状体”注册获批，国内企业首次进入高端人工晶体领域。03 多领域发酵活到120岁，这是《经济学人》9月的一期封面文章。“几个世纪以来，只有江湖骗子才会试图阻止衰老，他们宣扬汞、砷、各种草药、药丸的好处，但往往会带来灾难性的后果。然而，在经历了多年的失败之后，真正的长生不老药正在悄然兴起。”是的，如果科学的努力取得预期效果，活到 100 岁将会成为常态，活到 120 岁也将成为完全合理的愿望。一场波澜壮阔的抗衰老行动正在各个领域发酵。先从治表开始，医美热点转向延缓面部衰老。据艾媒咨询，90后消费者已有较强的抗初老意识，据某电商平台2022年“618”的销售数据，甚至已有28%的00后开始使用抗衰老产品。医美消费偏好发生重大变化。一是紧致抗衰超过美白亮肤，成为最热门消费项；二是更加追求自然度，在注射市场中，再生类注射材料崛起，将部分取代玻尿酸。再生材料围绕皮肤深层塑形，最终呈现为再生注射材料因刺激再生自身胶原蛋白，效果更为自然年轻。国内再生类医美产品获批产品仅有三款，包括爱美客的濡白天使、华东医药的伊妍仕、长春圣博玛的艾维岚。中国女性的衰老时钟首度揭示。一支中国研究团队在《细胞》旗下子刊Med发表论文指出，女性衰老变化加剧的两个时间点分别为30岁和50岁，大致对应生育和更年期的分界点。30岁左右的衰老变化主要表现为代谢水平的脂质累积和类固醇减少，而到50岁左右衰老进程在器官、细胞和分子等多个层次均发生剧烈变化，包括多种增龄高度相关指标的陡升或陡降。研究人员还发现，激素替代疗法可在某些维度上延缓衰老，包括幼稚态CD8+ T细胞的增加和炎症蛋白、肝损伤标志物的降低。对女性衰老有潜在干预效果。前沿的抗衰老疗法呈现出怪诞的画面感。把老年人和年轻人的循环系统相连，会有多么可怕？近20年前，一篇发表于《自然》的著名论文提出异体共生，作者亲手将年轻与老年小鼠的循环系统相连，来自年轻小鼠的循环系统可以促进老年小鼠的肝细胞再生，帮助衰老的前体细胞重新恢复活力。异体共生，重返青春。最近，哈佛医学院、杜克大学医学院合作的一个团队通过小鼠实验，首次证实年轻个体的循环系统可以系统、持续地逆转老年小鼠的生物学年龄，并且延长寿命、改善生理指标。老年小鼠的寿命平均延长6周，最高寿命也延长2周。年轻的血液带来永生。在《夜访吸血鬼》中，汤姆·克鲁斯饰演的吸血鬼莱斯塔特青春的容颜战胜了时间。今年2月，47个月大的西玛（Sima）超越科学文献上所记载最年长大鼠的年龄（45.5个月），成为世界上最长寿的实验大鼠，原因是接受了来自年轻动物的血浆组分疗法。当将年老和年幼小鼠的血液循环联系在一起，年轻血液可使衰老小鼠年轻化，年老血液可使年轻小鼠衰老。在熟悉的领域，一些抗衰老疗法更有现实可行性。二甲双胍是真正的不老神药，今年7月，柳叶刀子刊发布一项超30万人的研究显示，二甲双胍靶向GPD1和AMPKγ2 （PRKAG2） 诱导HbA1c降低，使得参与者有着更为年轻的表型年龄，即二甲双胍的血糖特性使其能够发挥抗衰老的作用。"以二甲双胍为靶点的抗衰老试验"(TAME) 将对3000名60-70岁的美国人进行追踪，以了解这种药物是否确实有助于总体生存率。端粒缩短是驱动年龄相关疾病的细胞“衰老标志”之一，Rejuvenation Technologies的mRNA疗法可在几小时内逆转数年造成的端粒缩短，编码端粒酶逆转录酶（TERT）的核苷修饰mRNA可用于体外或体内延长端粒。国内抗衰老初创公司开始涌现。今年8月，苏州艾凯生物完成亿元A++轮融资，TNT重编程技术通过模仿胚胎发育早期细胞的表观基因组重置，清除细胞“前世记忆”，即来源细胞的表观遗传记忆。今年1月，南京瑞初医药完成数千万天使轮融资，开发多种靶向衰老机制药物。抗衰老预计将是长期高景气的超级赛道，热度将随着疗效的日渐确切而自我强化，呈现新疗法新技术多点发散、层出不穷的浩瀚场面。扫码参与制药在线周年庆游园会来源：阿基米德Biotech声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

2023CSCO年会将延期至明年，但天不会塌下来，第四季还有ESMO年会、ASH年会，热血澎湃的临床数据开盲盒将继续上演。GLP-1减肥药热度逆天，开始挤压健身房、零售业、食品业和饮料业的发展，而下一个热度永续的赛道正蓄势爆发。不受人为干预、资本寒冬的影响，医药永远燃。是时候重视抗衰老赛道了。以往抗衰老属于玄幻题材，难以被临床验证，没有评估指标，NMN（β-烟酰胺单核苷酸）保健品在美国被FDA下架。长寿药物需要临床试验数十年才会有结果，但抗衰老赛道不局限于直接延长寿命，其实在AD（阿尔茨海默症）、眼科、心血管领域已有实质性进展，进入产品化阶段。据Biotech资深BD专家Andrew先生分析，抗衰老概念，弯腰可做医美，抬头可做长寿，正规临床可做阿尔兹海默症、眼科、心血管……与减肥一样，消费属性爆炸，抗衰老赛道向上空间很大，上不封顶。基于科学探索，这个行业能一直玩下去，雪球越滚越大。国内这几年肯定要爆发，还能快速拿到现金流，是一个独特的商业模式，以前正经做科学的公司看不起这类跳大神的，但未来几乎都会做。01 AD海啸将至AD（阿尔茨海默症）以前写过多次，当前属于最正宗的抗衰老概念。一个肢体健全，而大脑不能自主的痴呆患者，其闹和忘给家庭带来的压力是巨大的。据我国首个《阿尔茨海默病患者家庭生存状况调研报告》显示，超八成照护者不得不一直看护患者，68.69%照护者健康受到影响。所以，家属对AD的支付意愿也是巨大的。AD临床常用的认知改善药物包括乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChE靶点)和谷氨酸受体拮抗剂，都只能改善患者的症状，不能减轻AD的病理变化，也不能逆转或减缓疾病进程。通化金马AD新药琥珀八氢氨吖啶片仍然属于传统技术路线（胆碱酯酶抑制剂），III期临床试验揭盲，与安慰剂组比较，结果具有显著的统计学意义，但与对照药物1996年获批上市的多奈哌齐相比，是否达到等效或非劣效，却未明确。游资说，不要在意这些细节。通化金马的狂飙，显示市场对高景气抗衰老概念的饥渴。新一代AD疗法Aβ靶向药物可有效控制阿尔茨海默症病情进展，是正确方向。CDMO卫材/渤健靶向Aβ单抗Lecanemab是全球首个明确能减缓阿尔茨海默症的药物，今年7月获得FDA完全批准，目前定价约 2.65万美元/年。礼来在双靶点GLP-1药物之后，成功押中下一代爆款，靶向Aβ单抗Donanemab在今年的AAIC展示出优异的III期临床结果，认知与功能下降减缓可达60%，具备BIC潜力，有望2024 H1获批上市。根据以往经验，欧美巨头在新冠药物、GLP-1药物上的爆发效应，将传递到中国CDMO。据兴业证券医药的模型， Aβ单抗药物对应全球产能需求在35-52万升。这将再造一个药明生物。药明生物2022年末总产能26.2万升，经过疲于奔命的扩产，2026年总规划产能才达到58万升。药明生物已把阿尔茨海默症药物研发产生的大量外包需求，作为未来业绩增长动力。当前国内过剩的生物药CDMO产能将得到适度消化。检测与NASH铲子股福瑞股份的逻辑类似，AD诊断产业链也开始发酵。据方正证券医药，2020年中国 AD 诊断市场规模约217.5亿元，预计2025年将增至260.2亿元。PET影像检测方法比较成熟，对阿尔茨海默症等脑部疾病的诊治具有重要价值，PE-CT示踪剂能从分子水平动态无创定量的观察药物及其代谢产物在生物体内的变化。与Aβ-PET显像相比，AD患者TauPET显像剂高摄取脑区与脑萎缩和FDG代谢减低区有更好的一致性，TauPET显像能从病理学层面更好地揭示AD患者脑结构和脑功能的改变。目前 FDA 已经批准四款辅助诊断阿尔兹海默的PET示踪剂在海外上市，其中3款是检测Aβ蛋白，一款是检测Tau蛋白。国内方面，先通医药获得 Life Molcular 的 Neuraceq（Aβ淀粉样蛋白检测）国内权益，并在9月15日获批上市。Tau 蛋白方面，东诚药业与新旭医药合作研发的 18F-APN-1607 正处于三期研发状态，先通医药的MK-6240正在一期临床。药物恒瑞医药SHR-1707是临床进展最快且目前唯一的国产Aβ单抗，正在中国阿尔茨海默病患者中进行多次剂量递增Ib期研究，通过降低脑内Aβ的水平，可以减缓患者认知功能下降，这也是国内第一款完全自主开发的抗淀粉样蛋白的抗体。新华制药/沈阳药科大学OAB-14是靶向Aβ清除的多靶点小分子抗AD药物，目前处于I期阶段。中药从不缺席热门概念。康弘药业中药创新药KH110（五加益智颗粒）正在进行Ⅱa和Ⅱb期治疗阿尔兹海默症临床试验，其中Ⅱa临床方案是和化药多奈哌齐进行的头对头研究。02 老花蓝海唤醒人人都将老花，但老花未得到重视。老花是晶状体老化丧失弹性所致。据中华医学会眼科学分会统计，老花眼通常在38岁左右出现，发病高峰是在42－44岁左右，几乎所有患者在52岁时都会出现老花眼症状。大部分老花患者选择佩戴眼镜矫正，药物治疗初步试水。2021年10月，艾伯维Vuity（毛果芸香碱1.25%眼科溶液）获得FDA批准上市，用于治疗老花眼。可暂时让瞳孔变小，使近距离视力变清晰，最快在滴入15分钟后生效，疗效可持续6个小时。今年2月，Orasis老花眼滴眼液CSF-1（毛果芸香碱+双氯芬酸）在美申报上市，PDUFA日期为2023年10月22日，最快20分钟就可实现视力改善，并且疗效可持续达8个小时。美国生物科技公司 Eyenovia毛果芸香碱配方MicroLine眼药水在治疗老花眼患者的3期临床试验VISION-2中获得积极数据，国内眼科疗法公司极目生物已获得MicroLine在大中华区与韩国的开发和商业化权益。近年来老花手术逐步推广，客单价在38000元左右，属于消费型高端手术。老花的手术矫正被眼科界称为最难攻克的“最后的前沿”。据东吴证券医药，老花眼矫正手术主要有激光视力矫正、老花眼屈光晶体置换术和巩膜植入扩张术。其中，三焦点晶体置换术通常搭配飞秒激光制作一个微小的切口，通过特殊技术吸除人眼自然晶体，然后植入三焦点人工晶体取代人眼自然晶体。由于摘除了自然晶体并植入人工晶体，可有效杜绝白内障的形成。2018年中国三焦晶体置换手术渗透率为每100万名45岁以上（个人年度可支配收入超15000美元）的老花患者81.6人，德国渗透率为中国的4.3倍。三焦点人工晶体，能够兼顾看远、看近，让患者术后摆脱老花镜，一次手术就能解决白内障和老花眼两种疾病。全球第一款多焦点人工晶体上市已有35年，核心专利技术被美国强生、爱尔康和德国蔡司垄断。随着2022年10月爱博医疗创新产品“非球面衍射型多焦人工晶状体”注册获批，国内企业首次进入高端人工晶体领域。03 多领域发酵活到120岁，这是《经济学人》9月的一期封面文章。“几个世纪以来，只有江湖骗子才会试图阻止衰老，他们宣扬汞、砷、各种草药、药丸的好处，但往往会带来灾难性的后果。然而，在经历了多年的失败之后，真正的长生不老药正在悄然兴起。”是的，如果科学的努力取得预期效果，活到 100 岁将会成为常态，活到 120 岁也将成为完全合理的愿望。一场波澜壮阔的抗衰老行动正在各个领域发酵。先从治表开始，医美热点转向延缓面部衰老。据艾媒咨询，90后消费者已有较强的抗初老意识，据某电商平台2022年“618”的销售数据，甚至已有28%的00后开始使用抗衰老产品。医美消费偏好发生重大变化。一是紧致抗衰超过美白亮肤，成为最热门消费项；二是更加追求自然度，在注射市场中，再生类注射材料崛起，将部分取代玻尿酸。再生材料围绕皮肤深层塑形，最终呈现为再生注射材料因刺激再生自身胶原蛋白，效果更为自然年轻。国内再生类医美产品获批产品仅有三款，包括爱美客的濡白天使、华东医药的伊妍仕、长春圣博玛的艾维岚。中国女性的衰老时钟首度揭示。一支中国研究团队在《细胞》旗下子刊Med发表论文指出，女性衰老变化加剧的两个时间点分别为30岁和50岁，大致对应生育和更年期的分界点。30岁左右的衰老变化主要表现为代谢水平的脂质累积和类固醇减少，而到50岁左右衰老进程在器官、细胞和分子等多个层次均发生剧烈变化，包括多种增龄高度相关指标的陡升或陡降。研究人员还发现，激素替代疗法可在某些维度上延缓衰老，包括幼稚态CD8+ T细胞的增加和炎症蛋白、肝损伤标志物的降低。对女性衰老有潜在干预效果。《夜访吸血鬼》剧照前沿的抗衰老疗法呈现出怪诞的画面感。把老年人和年轻人的循环系统相连，会有多么可怕？近20年前，一篇发表于《自然》的著名论文提出异体共生，作者亲手将年轻与老年小鼠的循环系统相连，来自年轻小鼠的循环系统可以促进老年小鼠的肝细胞再生，帮助衰老的前体细胞重新恢复活力。异体共生，重返青春。最近，哈佛医学院、杜克大学医学院合作的一个团队通过小鼠实验，首次证实年轻个体的循环系统可以系统、持续地逆转老年小鼠的生物学年龄，并且延长寿命、改善生理指标。老年小鼠的寿命平均延长6周，最高寿命也延长2周。年轻的血液带来永生。在《夜访吸血鬼》中，汤姆·克鲁斯饰演的吸血鬼莱斯塔特青春的容颜战胜了时间。今年2月，47个月大的西玛（Sima）超越科学文献上所记载最年长大鼠的年龄（45.5个月），成为世界上最长寿的实验大鼠，原因是接受了来自年轻动物的血浆组分疗法。当将年老和年幼小鼠的血液循环联系在一起，年轻血液可使衰老小鼠年轻化，年老血液可使年轻小鼠衰老。在熟悉的领域，一些抗衰老疗法更有现实可行性。二甲双胍是真正的不老神药，今年7月，柳叶刀子刊发布一项超30万人的研究显示，二甲双胍靶向GPD1和AMPKγ2 （PRKAG2） 诱导HbA1c降低，使得参与者有着更为年轻的表型年龄，即二甲双胍的血糖特性使其能够发挥抗衰老的作用。"以二甲双胍为靶点的抗衰老试验"(TAME) 将对3000名60-70岁的美国人进行追踪，以了解这种药物是否确实有助于总体生存率。端粒缩短是驱动年龄相关疾病的细胞“衰老标志”之一，Rejuvenation Technologies的mRNA疗法可在几小时内逆转数年造成的端粒缩短，编码端粒酶逆转录酶（TERT）的核苷修饰mRNA可用于体外或体内延长端粒。国内抗衰老初创公司开始涌现。今年8月，苏州艾凯生物完成亿元A++轮融资，TNT重编程技术通过模仿胚胎发育早期细胞的表观基因组重置，清除细胞“前世记忆”，即来源细胞的表观遗传记忆。今年1月，南京瑞初医药完成数千万天使轮融资，开发多种靶向衰老机制药物。抗衰老预计将是长期高景气的超级赛道，热度将随着疗效的日渐确切而自我强化，呈现新疗法新技术多点发散、层出不穷的浩瀚场面。封面图来源：123rf所有被“点名”的药企，都同意参加美国医保谈判了……备受关注的GLP-1竟有这么多潜在「特异功能」！偶联药物家族成员盘点，除了ADC还有哪些？DRUGTIMES点击在看 共济新药研发浪潮