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第一性原理计算解决50年悬而未决难题：半导体中铜为何扩散更快？ Ab initio及第一性原理入门参考书介绍 《海贼王》告诉你，做科研为什么不能闭门造车…… 来自公众号：Medicines与Learning 本文以传播知识为目的，如有侵权请后台联系我们，我们将在第一时间删除。 Nat. Med.| 人工智能药物研发全流程应用   榴莲忘返 2014   供稿 | 孤独烟民审稿 | 吉星  导读 传统的药物研发是一个复杂且耗时的过程，很大程度上依赖于研发人员的经验和反复试验。然而，人工智能（AI）技术的出现，尤其是新兴的大型语言模型（如 ChatGPT 和 Gemini）和生成式人工智能（如 Sora），正在改变这一现状。研究表明，人工智能驱动的方案已经开始 subtly 提升药物研发流程的效率和有效性。 本综述探讨了自 2019 年以来人工智能在小分子药物研发中的最新应用。人工智能的应用涵盖了药物研发管线的各个关键阶段，包括靶点识别、药物发现、临床前研究、临床试验以及上市后监测（图 1）。 在靶点识别阶段，人工智能可以分析复杂的生物系统，识别疾病生物标志物和潜在的药物靶点。在药物发现阶段，人工智能可以模拟药物 - 靶点相互作用，预测候选药物的安全性和有效性，并辅助合成规划。在临床研究阶段，人工智能可以辅助生物标志物发现、药物再利用、药代动力学特性和毒性预测以及临床试验的实施。 图 1  AI 在药物研发流程中的应用概览。药物研发流程包含几个关键阶段，包括靶点识别、药物发现、临床前研究、临床试验、监管机构审查和上市后监测。AI 技术在几乎所有这些阶段都有潜在的应用。CMC，化学制造和控制；DMPK，药物代谢和药代动力学。所有结构图均使用 UCSF ChimeraX 1.7.1 软件创建。 药物研发面临诸多挑战，例如高昂的成本、漫长的研发周期和较低的成功率。平均而言，开发一种新药需要大约 26 亿美元的巨额投资，并且可能需要 12 至 15 年才能完成。而即使进入临床试验阶段，新药的成功率也低于 10%。疾病的复杂性和多因素性、药物研发过程本身的复杂性以及浩瀚的化学空间都是造成低成功率的原因。人工智能通过处理海量数据的能力，有望显著加快并改进药物研发过程，克服这些挑战。 然而，必须认识到，人工智能驱动的药物研发仍然面临一些独特的挑战。例如，数据的质量和可用性、算法的透明度和可解释性以及伦理和监管问题等。如果没有针对这些障碍的有效解决方案，人工智能的潜力可能无法得到充分发挥。未来的研究方向应着重于解决这些挑战，以充分释放人工智能在药物研发领域的变革力量。AI 驱动药物靶点识别 传统的靶点识别方法，例如亲和下拉和全基因组敲除筛选，耗时费力且失败率高。AI 技术的进步正在革新这一领域，通过分析复杂的生物网络中的大型数据集，极大地提高了靶点识别的效率。研究者利用 AI 技术构建多组学数据网络，识别疾病相关的分子模式和因果关系，从而促进候选药物靶点的发现。例如，最近的研究使用 NLP 技术（如 word2vec 嵌入）将基因功能映射到高维空间，即使在基因功能重叠稀疏的情况下也能提高靶点识别的灵敏度26。然而，有效整合多组学数据并确保 AI 模型的可解释性仍然是一项挑战。图深度学习技术通过将图结构与深度学习相结合，并关注与关键特征（例如原子类型、电荷）相关的图节点，有效地解决了这些挑战，从而识别候选靶点。一项最新研究成功地开发了一个可解释的框架，该框架使用带有图注意力机制的多组学网络图来有效预测癌症基因32。 此外，将多组学数据与科学和医学文献整合到知识图谱中，使 AI 能够识别基因和疾病通路之间的关系33-35。生物医学 LLM 与生物网络或知识图谱功能深度集成，为连接疾病、基因和生物过程提供了高效且精确的方法36。例如，PandaOmics 平台 (https://pharma.ai/pandaomics/) 成功地利用多组学数据和生物网络分析，将 TRAF2 和 NCK 相互作用激酶识别为抗纤维化治疗的潜在靶点，并促成了一种特异性 TRAF2 和 NCK 相互作用激酶抑制剂 (INS018_055) 的开发37。然而，文献中潜在的发表偏倚表明，需要补充方法来确保识别新的和相关的靶点。 真实世界数据，例如医疗记录、自我报告、电子健康记录 (EHR) 和保险索赔，为了解复杂疾病和促进靶点发现提供了重要的上下文信息38-40。然而，真实世界数据通常包含非结构化文本，缺乏标准化，并且可能包含偏差，从而限制了其在该领域的应用。虽然高质量的精选数据集对于训练模型至关重要，但真实世界数据本质上是嘈杂的，并且由于多种疾病的融合而变得复杂。尽管存在这些问题，最近的研究表明，嘈杂的真实世界数据仍然可以训练有效的模型38，从而在嘈杂的医疗记录和非专家疾病标记场景中推进了基因发现和候选药物靶点的潜力。提高模型在不同人群中的泛化能力仍然是一项重大挑战，特别是对于标记或患病率低的疾病40。随着真实世界数据和多组学数据变得越来越丰富，利用先进的数据挖掘算法和专家知识将进一步增强它们的整合，从而显著提高靶点发现的成功率。虚拟筛选的 AI 驱动 AI 技术正加速虚拟筛选，尤其在配体对接和活性预测方面。 现有 AI 模型局限性明显，包括对受体柔性考虑不足和泛化能力有限。 整合多学科方法和新兴技术是提高虚拟筛选效率和准确性的关键。 AI 技术正在迅速改变虚拟筛选领域，为高效识别潜在先导化合物和候选药物提供了新的策略。随着化合物库规模的快速增长，对超大型库进行加速虚拟筛选的需求日益迫切，这促进了 AI 技术在配体对接领域的进步。基于 AI 的受体 - 配体对接模型可以预测配体空间变换，使用等变神经网络等算法直接生成复合物原子坐标，并学习受体 - 配体距离的概率密度分布以生成结合构象。值得注意的是，最近基于 AlphaFold2 和 RosettaFold 的受体 - 配体共折叠网络在直接从序列信息预测复合物结构方面展现出潜力。然而，由于对物理约束的学习不足，它们可能会产生不切实际的配体构象，需要进行后处理（例如能量最小化）或几何约束来优化对接构象的有效性。此外，在面向口袋的对接任务中，基于深度学习的结合构象预测模型的性能尚未超过基于物理的方法，并且它们通常对受体口袋柔性的考虑不足。准确预测受体 - 配体相互作用仍然是一个挑战。早期机器学习在亲和力预测方面的成功激发了人们对深度学习模型的兴趣，这些模型可以通过处理三维结构数据和非结构数据来超越传统的评分函数，但它们的性能很大程度上取决于配体构象的准确性，主要适用于已知受体结构。 当靶标结构缺失或不完整时，直接应用基于对接的虚拟筛选是不切实际的。作为替代方案，AI 技术可以用于基于序列的预测方法。然而，这些方法通常难以捕捉三维蛋白质 - 配体相互作用的复杂性，从而难以准确预测结合构象的变化如何影响相互作用强度。 虽然靶向药物开发对于已明确靶标的疾病有效，但许多疾病缺乏此类靶标。因此，基于表型的虚拟筛选对于靶标不明确的疾病（例如罕见病）和广泛表型疾病（例如衰老）至关重要。最近一项研究使用核形态学和机器学习来识别诱导癌细胞衰老的化合物；类似的策略在抗生素发现方面也具有前景。然而，此类模型通常依赖于特定案例的表型数据，并且泛化能力较差。此外，仅依赖配体化学结构的基于 AI 的活性预测面临着数据稀疏性、数据不平衡和活性悬崖等挑战。最近的研究表明，整合相关的生物信息（如细胞形态和转录谱）可以提高模型性能，为更准确的活性预测提供了新的方向。 目前的虚拟筛选模型通常专注于特定任务，例如评分、构象优化或筛选，这凸显了开发能够处理多项任务的通用模型的需求。结合归纳偏差（指模型固有的倾向于优先考虑某些类型的解决方案）或数据增强（指用于在不收集新数据的情况下人为扩展训练数据集多样性的技术）可能会提高模型的泛化能力。此外，商业化合物库数量呈指数级增长至数十亿，使得全面筛选在计算上变得不可行。同时，可用的分子库仅覆盖了可药化学空间的一小部分，而可药化学空间还在不断扩展，这在探索和筛选生物活性分子方面既带来了机遇，也带来了挑战。 为了应对这些挑战，主动学习和贝叶斯优化等技术是解决化学空间搜索问题的有效方法，成为提高虚拟筛选效率的关键。将量子力学与 AI 相结合，为化学空间探索提供了新的工具，而分子动力学模拟则增加了蛋白质 - 配体相互作用的深度，解决了结合亲和力和选择性的问题，从而提高了模型的准确性。同时，通过为特定靶标或化合物类型生成定制的虚拟库，深度生成模型大大缩小了搜索空间，并提高了筛选效率。AI 驱动药物从头设计 深度学习模型，特别是化学语言模型和图模型，是 AI 药物从头设计的核心。 引入评分函数和约束条件可以引导模型生成符合特定需求的分子结构。 从头设计方法已成功应用于多种药物类型的开发，并通过实验验证。 传统的药物设计方法依赖于专家经验和显式规则，效率低下。深度学习的出现，使得自动化识别满足特定需求的新型结构成为可能，从而开启了更高效和创新的药物发现时代。深度学习驱动的从头设计主要依赖于分子生成组件，通常使用化学语言模型或图模型。 化学语言模型将分子生成任务转化为序列生成任务，例如生成 SMILES 字符串。虽然需要大量的预训练并且可能产生由于语法错误导致的无效 SMILES，但这些错误可以通过过滤掉不合理的样本帮助模型进行自我修正。类似于长短期记忆模型的模型面临信息压缩瓶颈，阻碍了全局序列属性的学习，这表明需要诸如 Transformer 之类的架构来更好地捕获全局属性。最近的研究将结构化的状态空间序列整合到化学语言模型中，以揭示与关键天然产物设计特征的高度化学空间相似性和对齐性，证明了该模型在从头设计中的实用性。 另一方面，图模型将分子表征为图，并使用自回归或非自回归策略生成结构。自回归方法逐个原子地构建分子，这可能导致化学上不合理的中间体并引入偏差。相比之下，非自回归方法一次生成整个分子图，但需要额外的步骤来确保图的有效性，因为这些模型对分子拓扑结构的感知有限，可能会导致结构缺陷。 鉴于类药化学空间的巨大性，从头设计通常使用优化机制来引导设计朝着目标特征发展，例如基于与已知活性分子相似性和预测生物活性等指标的评分函数。结合强化学习进行迭代优化是一种有效的方法，然而，设计合适的评分函数具有挑战性，因为直接量化诸如合成可行性或药物相似性等目标很困难，这通常会导致意想不到的后果。此外，强化学习的大量优化步骤突出了样本效率方面的挑战，主动学习或课程学习策略可以缓解这些挑战。 除了引入评分函数之外，结合约束条件（例如疾病相关基因表达特征、药效团、蛋白质序列或结构、结合亲和力和蛋白质 - 配体相互作用）也可以引导模型生成所需的分子。例如，研究者的 PocketFlow 模型以蛋白质口袋为条件，有效地生成了针对 HAT1 和 YTHDC1 靶标的经实验验证的活性化合物，展示了其药物设计能力。此外，模型可以通过将输出限制在特定支架或来自所需候选物的片段来改进先导化合物，尽管这是以牺牲化学多样性为代价的。 深度学习驱动的从头设计方法已成功应用于开发小分子抑制剂、PROTACs、肽和功能蛋白，并通过湿实验室实验进行了验证，这进一步证明了其在药物发现领域的潜力。 图 2. 深度学习驱动的从头设计示意图 (假设图)AI 驱动 ADMET 预测 数据稀缺和模型选择是当前 ADMET 预测面临的主要挑战。 多模态学习和自监督学习为解决现有挑战提供了潜在方案。 研究者利用多种神经网络架构，例如 Transformer、卷积神经网络和图神经网络，从 SMILES 字符串和分子图等输入数据中自动提取特征进行 ADMET 预测。其中，图神经网络，例如 GeoGNN 模型，能够结合几何信息，在 ADMET 预测中表现出优异的性能，弥补了 SMILES 字符串缺乏拓扑感知的不足。然而，基于 SMILES 字符串的 Transformer 模型在完整的结构识别方面仍存在局限性，其在毒性等性质预测上的性能提升也存在瓶颈。 尽管深度学习算法取得了显著进展，ADMET 预测领域仍然面临挑战。标记数据的稀缺性导致潜在的过拟合问题。为此，无监督和自监督学习方法成为潜在的解决方案。虽然大型 Transformer 模型在其他领域展现出潜力，但其在 ADMET 预测中的应用仍有待探索。研究表明，即使 SMILES 语言不直接编码分子拓扑结构，精心设计的自监督训练和具有线性注意力机制的 Transformer 模型也能有效学习隐式结构 - 性质关系，这增强了人们对应用大规模自监督模型进行 ADMET 预测的信心。 分子表征对于 AI 模型的性能至关重要。高维表示通常比低维表示提供更丰富的信息。然而，最新研究表明，整合多层次的分子表征，例如一维、二维和三维结构，可以显著增强学习效果，从而获得更全面、更具泛化性和更稳健的 ADMET 预测。这表明，尽管最佳数据类型组合仍未确定，但使用多种表示的多模态 ADMET 模型具有广阔的前景。数据库与 AI 药物发现 利用多种数据库进行药物发现研究。 AI 驱动合成规划和自动化，提高了药物发现效率。 模型可解释性是 AI 药物发现领域的重要挑战。 化合物数据库包括 ZINC 和 GDB-17，为研究提供了丰富的化合物资源。此外，研究者还使用了靶点数据库，例如 Uniprot、PDB（蛋白质数据库）和 EMDB（电子显微镜数据库），以获取靶点信息。为了研究药物与靶点的相互作用，研究者利用了 ChEMBL、DrugBank、BindingDB 和 CrossDock2020 等数据库。 AI 驱动合成规划和自动化，显著提高了药物发现效率。合成规划过程首先进行逆合成分析，将目标分子分解成可商购或已知的结构单元。随后，反应预测环节可以预测合成目标分子所需的化学反应和条件。如下图所示，AI 驱动的软件与实验执行和结果分析无缝集成，实现了自动化合成过程。 图 3 | AI 驱动的合成规划和自动化在药物发现中的应用。a，合成规划。合成规划过程从逆合成分析开始，将目标分子分解成可商购或已知的结构单元，然后进行反应预测，以预测合成目标分子所需的化学反应和条件。b，自动化合成。示意图说明了在自动化合成过程中，AI 驱动软件与实验执行和结果分析的无缝集成。 然而，模型可解释性仍然是 AI 药物发现领域的一个重要挑战。理解 ADMET 预测中的模型参数有助于揭示分子子结构和性质之间的关系。注意力机制允许模型关注输入数据的关键部分，通过识别关键原子或基团来增强可解释性。整合化学知识可以进一步增强可解释性，但是扩展模型以实现全面的化学理解仍然具有挑战性。AI 驱动药物合成 计算机辅助合成规划 (CASP) 利用 AI 技术，特别是深度学习模型，优化了逆合成分析，从而辅助化学家确定反应路线。 自动化合成平台结合 CASP、自动化实验操作和机器人执行的化学流程，实现了药物合成的自动化。 AI 技术通过高内涵筛选和组学数据分析，促进了新药作用机制的体内验证。 CASP 作为辅助化学家确定反应路线的工具，通过逆合成分析将目标分子递归转化为更简单的前体。早期的 CASP 程序基于规则，而深度学习模型的应用极大地提升了人工小分子和天然产物的合成规划效率。近年来，Transformer 模型也被应用于逆合成分析、区域选择性和立体选择性预测以及反应指纹提取。为解决纯数据驱动 AI 方法在复杂合成规划中的不足，研究者开发了结合化学规则的混合专家-AI 系统。然而，大多数深度学习方法缺乏可解释性。RetroExplainer 模型通过将逆合成任务重新定义为分子组装过程，提高了可解释性，并展现出优于现有逆合成方法的性能。 自动化合成平台代表了化学相关领域（包括药物化学）的前沿。一个理想的自动化合成平台将无缝集成 CASP、自动化实验设置和优化，以及机器人执行的化学合成、分离和纯化过程。深度学习驱动的自动化流动化学和固相合成技术受到了广泛关注。自动化合成与设计、测试和分析技术相结合，构成了药物发现的自动化核心流程，即设计 - 制造 - 测试 - 分析 (DMTA) 循环。深度学习的应用显著提高了 DMTA 循环的效率，加速了先导化合物的发现。例如，利用 AI 驱动的 DMTA 平台，结合深度学习进行分子设计和微流控技术进行芯片上化学合成，研究者成功地从头开始生成了肝脏 X 受体激动剂。此外，大型语言模型 (LLM) 的应用有望使自动化平台能够根据研究人员的简明输入，提供针对特定挑战的定制解决方案。尽管自动化合成和自动化 DMTA 循环前景广阔，但其发展仍处于起步阶段，仍面临诸多技术挑战，例如减少固体形成以避免堵塞、预测非水溶剂中和不同温度下的溶解度、估计最佳纯化方法以及优化多步反应等。 在新药化合物规划和合成之后，AI 技术进一步促进了新药作用机制 (MOA) 的体内验证。在高内涵筛选过程中，通过监测组学数据的实时变化，AI 技术可以概括这些特征并开发模型，用于破译新化合物的分子和细胞 MOA 及其相关的药代学、药效学、毒理学和生物利用度特性。AI 驱动药物研发提升临床试验效率 人工智能正在逐步改变药物研发的临床阶段。研究者利用人工智能分析患者的基因信息、临床病史和生活方式等数据，识别影响药物反应的生物标志物和患者特征，从而优化临床试验设计。通过优化患者选择、治疗方案和结果测量等参数，人工智能可以提高试验成功率，并加速候选药物进入临床实践。此外，真实世界数据也为人工智能应用提供了丰富的资源，使其能够预测药物不良事件、药物相互作用和其他结果。例如，通过高内涵筛选和多组学数据，人工智能可以预测药物的作用机制 (MOA)。 图 4 | 基于人工智能的 MOA 预测，使用高内涵筛选和多组学数据。a，在高内涵筛选，细胞在多孔板中培养，用已知 MOA 或信号通路的各种药物处理（上图）和全基因组基因表达扰动（下图）应用于不同的孔。CRISPR，成簇的规律间隔的短回文重复序列；siRNA，小干扰 RNA。b，在每个孔内，多组学特征、标记染色模式和细胞形态特征随时间变化的数据与相应 MOA 或基因信号通路变化的知识相结合，用于训练人工智能模型以理解每种药物对细胞网络的影响。c，因此，该人工智能模型将能够预测具有类似多组学和细胞形态特征的新化合物的 MOA。b 和 c 部分网络图像改编自 STRING 248，根据知识共享许可 CC BY 4.0。 具体来说，研究人员在高内涵筛选过程中，将细胞培养于多孔板中，并用已知作用机制 (MOA) 或信号通路的多种药物进行处理，同时应用全基因组基因表达扰动。然后，将每个孔内的多组学特征、标记染色模式和细胞形态特征数据与相应的 MOA 或基因信号通路变化信息相结合，用于训练人工智能模型。最终，训练好的模型可以预测具有类似多组学和细胞形态特征的新化合物的 MOA。AI 驱动生物标志物发现 AI 增强了诊断、预后和预测性生物标志物的识别能力。 AI 模型助力疾病分型、患者分层和个性化治疗。 数据整合和算法优化是应对 AI 模型挑战的关键。 传统的生物标志物发现方法效率低下，难以全面解析疾病复杂性，且样本量限制了其广泛验证。然而，AI 的进步极大地增强了生物标志物发现的能力。研究表明，AI 模型能够有效识别诊断性生物标志物，例如，nuclei.io 数字病理框架通过结合主动学习和实时人机交互，提高了诊断准确性和效率。 此外，AI 在识别预后生物标志物方面表现出色，可预测疾病进展和患者生存率，从而实现靶向和个性化治疗。例如，深度学习模型可以识别血液样本中 CD8+ T 细胞形态作为脓毒症预后指标，并预测各种癌症的预后生物标志物，提供精确的生存、复发和转移风险评分。研究发现，基于图神经网络的生存分析模型优于现有模型，突显了 AI 在预后增强方面的潜力以及病理学家与 AI 合作的重要性。 在药物开发中，识别预测性生物标志物对于选择最可能受益于治疗的患者群体至关重要。虽然基于 AI 的预测性生物标志物尚未应用于临床，但概念验证研究表明，AI 可以通过预测已知生物标志物（如微卫星不稳定性）来预测患者对治疗的反应。由于生物系统的复杂性，需要将多种生物数据（包括蛋白质 - 蛋白质相互作用）整合到 AI 模型中，以进行更全面的预测。 为了应对大型标记数据集的稀缺性，研究人员正在部署多种策略来优化 AI 在生物标志物发现中的应用。整合来自多个来源的数据集、利用可穿戴传感器提供的数字生物标志物、以及通过分子诊断、放射组学和组织病理学成像识别多模态生物标志物，都为精准医疗提供了新的途径。此外，群体学习和自动化数据集处理流程为大规模、安全的数据收集奠定了基础。 然而，AI 模型也面临着与异质性相关的挑战，这阻碍了其向临床试验的转化效率。一些研究使用深度学习来阐明细胞和组织水平的异质性以及肿瘤生态系统的多样性，为疾病亚型分类和患者分层提供了新的途径。可解释性和信任度对于 AI 模型的临床接受至关重要，可以通过整合先前的医学知识或将生物学关系嵌入神经网络来增强。解决 AI 驱动的生物标志物发现中的偏差需要多种策略，例如跨地理位置不同的患者队列验证模型，以及开发公平和透明的算法。稳健的验证和负责任的数据管理将促进生物标志物的识别和应用，支持未来的药物开发和疾病治疗。AI 助力药物代谢动力学研究 人工智能和大型数据集能够有效处理药物代谢动力学难题，尤其在高维数据和非线性关系分析方面。 人工智能支持个性化治疗，优化剂量反应关系，提高药物安全性并改进治疗窗口。 人工智能通过分析遗传、生理数据和既往治疗反应，优化药物剂量并提供个性化治疗建议。 人工智能和大数据工具为时间 - 事件分析提供了强大的工具，能够有效解决药物代谢动力学问题，尤其在处理高维数据和风险函数中的非线性关系方面表现突出。例如，机器学习方法分析了 442 种小分子激酶和 2,145 种不良事件，发现了新的激酶 - 不良事件对，从而实现了风险缓解和更安全的小分子激酶抑制剂的开发  。这体现了人工智能在药物安全性方面的提升作用。 此外，人工智能支持个性化治疗，通过优化剂量反应关系、提高药物安全性以及改进治疗窗口来解决精准医疗中的药物代谢动力学核心问题。多组学变分自编码器 (MOVE) 框架整合了多组学数据以揭示药物相互作用（例如二甲双胍与肠道菌群之间的联系），并比较了各种组学模式下的药物反应  。这表明人工智能能够整合多方面数据进行深入分析。 PharmBERT，一个特定领域的语言模型，通过从处方标签中提取关键的药代动力学信息来增强药物安全性  ，有助于识别不良反应和药物相互作用。人工智能还可以通过分析患者的遗传信息、生理特征和既往治疗反应，为医生提供个性化的剂量调整建议  ，从而优化治疗结果。因此，人工智能不仅能优化药物剂量，还能根据个体差异提供个性化治疗建议，最终改善治疗效果。AI 辅助药物重定位 人工智能利用生物医学数据集，识别已批准药物的新用途，从而加速药物开发并降低成本。 深度学习模型可分析真实世界数据和组学数据，以识别潜在的药物候选物并进行药物重定位。 基于 AI 的高内涵筛选可有效识别药物作用机制，并促进药物重定位，但仍面临诸多挑战。 人工智能不仅推动了新药发现，还通过利用大规模生物医学数据集对现有已批准药物进行重定位，从而加快了各种疾病最佳治疗方案的开发。通过发现已批准药物先前未被识别的治疗特性，人工智能有效地降低了与药物发现相关的时间和成本。例如，人工智能加速了冠状病毒病 2019 (COVID-19) 药物的重定位，凸显了人工智能在为现有药物寻找全新应用的价值。此外，人工智能还可以利用真实世界数据（包括电子健康记录和保险索赔）模拟临床试验，以促进药物重定位。例如，一个深度学习循环神经网络使用因果推理和深度学习来分析医疗索赔数据库，有效地识别了潜在的药物候选物，并将其应用于数百万冠心病患者，从而确定了可改善预后的药物和组合。 另一种基于深度学习的药物重定位方法涉及将深度神经网络应用于组学数据，以根据药物在体外诱导的转录扰动将其分类为治疗类别。一项研究利用了来自 LINCS 项目（https://lincsproject.org/）的扰动样本和来自 MeSH 的 12 个治疗类别，实现了高分类精度，尤其是在跨越不同生物系统和条件的通路级数据中，为药物重定位提供了潜力。特征归因技术与可解释机器学习模型的集合相结合，增强了与协同药物反应相关的基因表达特征的识别。该策略已被证明可以提高特征可解释性，并支持基于分子洞察力的最佳抗癌药物组合的选择。 此外，基于 AI 的高内涵筛选也可以应用于药物重定位。一个名为 MitoReID 的深度学习模型被开发用于通过线粒体表型识别药物作用机制 (MOA)。它为药物发现和重定位提供了一种经济高效的高通量解决方案，并通过未见药物（不属于训练集的一部分）和体外验证进行了验证。通过分析 570,096 个细胞图像，MitoReID 在识别美国食品和药物管理局批准药物的 MOA 方面达到了 76.32% 的准确率，并成功验证了表儿茶素（茶叶中的一种天然化合物）的环氧合酶 -2 抑制作用。然而，在人工智能驱动药物开发的其他阶段遇到的许多挑战也适用于药物重定位，包括数据质量、模型可解释性、泛化性、验证成本、监管障碍、与现有流程的整合以及高计算需求等问题，这些问题阻碍了其广泛采用和实际实施。 图 4. AI 提高临床试验效率并预测药物疗效 人工智能优化临床试验设计和患者招募，并预测患者反应。 数字孪生技术可通过虚拟对照组提高试验效率。 人工智能分析真实世界数据和上市后数据，保障药物安全性和有效性。 临床试验通常成本高昂、耗时长且效率低下，多数试验面临注册延迟或招募志愿者困难。人工智能技术可优化试验设计，简化招募流程并预测患者反应，从而提高试验效率和成功率，同时降低成本和时间。研究者构建了整合多模态数据集的先进流程，利用人工智能生成分子先导化合物，并根据疗效和安全性进行排序，再利用深度强化学习创建可申请专利的类似物进行测试212。该流程还通过估计副作用和通路激活来预测 I/II 期临床试验结果，提高预测准确性并识别药物组合中的潜在风险。 在真实世界研究中，人工智能可以分析来自电子健康记录、保险理赔和可穿戴设备的数据，以评估药物有效性和安全性（图 5）。例如，一项使用真实世界数据和 Trial Pathfinder 工具的研究模拟了 61,094 名晚期肺癌患者的电子健康记录数据中的试验结果，表明放宽试验标准可以使符合条件的患者人数翻倍，并改善生存结果。这种方法已在多种癌症中得到验证，支持更具包容性和更安全的试验213。 寻找符合纳入标准的合适患者的挑战可以通过使用数字孪生技术来缓解，正如 Unlearn.ai 所探索的那样。这项技术创建了参与者的虚拟副本，允许他们作为对照组，从而增加实验组的参与者数量并提高试验效率。Unlearn.ai 在 2020 年 4 月获得了 1200 万美元的资助，以推进这项应用（https://medcitynews.com/2020/04/funding-roundup-company-creating-digital-twins-for-clinical-trials-raises-12m/），而其他公司如 Novadiscovery 和 Jinkō 正在对肺癌等疾病进行基于数字孪生的临床试验模拟（https://www.novainsilico.ai/new-demonstration-of-the-predictive-power-of-an-in-silico-clinical-trial-in-oncology/）。该方法使用基于基因表达和临床数据的计算机模型，并结合了深度学习和生成对抗网络214。通过利用各种健康指标，这些数字孪生可以提供对重要过程的定量洞察，提供动态健康指导并优化治疗策略。这种方法旨在加深对生物机制的数学理解，彻底改变临床实践并完全个性化医疗护理215，例如，通过生成基于药物输入预测生存概率的患者特定模型。这些模型还可以模拟临床试验并优化试验参数，从而提高成功率。但它们并非没有挑战，包括高计算成本、棘手的工作流程集成、伦理问题和有限的个性化。这些问题会影响患者模拟的准确性、试验设计和监管部门的接受程度，从而减缓创新速度215。 除了药物开发的临床试验阶段之外，人工智能还可以分析上市后监测数据，以支持药物的安全性、有效性和质量。开发和同时使用替代方法及早在监管审查过程中识别和解决安全问题，对于推进监管科学和优化药物开发至关重要216,217。 图 5 | 利用人工智能能力增强临床试验流程和真实世界医疗实践。a，训练过程：训练涉及使用各种临床和试验数据（电子健康记录、可穿戴设备、基因组学、影像学）通过多模态嵌入和生成式人工智能来开发 AI-LLM。它评估药物疗效，优化试验方案，并支持智能的临床前和临床研究。b，验证和预测过程：AI-LLM 使用真实世界和临床试验数据进行验证，并根据治疗结果和不良事件进行微调。它预测药物疗效，评估方案可行性并优化试验，从而支持智能的临床前和临床研究，以加速药物开发。AI 药物研发挑战 数据质量和偏差限制了 AI 模型的可靠性。 多目标优化和评估标准的缺失阻碍了药物设计。 分子表征的复杂性和合成可行性预测的不足影响了生成模型的有效性。 “不可成药”靶点和算法的局限性限制了 AI 的应用范围。 技术资源和投资风险构成了 AI 药物研发的额外障碍。 当前 AI 药物研发虽然取得进展，但仍面临诸多挑战。首先，高质量训练数据的缺乏是制约 AI 模型有效性的关键因素。高昂的获取成本、隐私法规和有限的数据共享，尤其是在罕见疾病或新药靶点方面，都导致了数据匮乏。此外，现有数据常存在缺失信息、错误和偏差，进一步降低了 AI 的可靠性，例如阴性数据的不足阻碍了对药物 - 靶点 - 疾病相互作用的全面理解。 其次，药物设计需要平衡多个目标，例如药物成药性和可合成性。目前的研究往往过度关注化学空间，而忽略其他关键因素。尽管多目标设计方法有所改进，但开发有效的评分函数（例如，用于亲和力预测和生物活性）仍然复杂，需要大量实验。缺乏标准化的评估流程，尤其是在出现相互冲突的目标时（例如，最大化与已知生物活性分子的相似性，同时实现结构新颖性），使模型评估更加复杂。 第三，合适的分子表征对于生成模型至关重要。传统的 SMILES 和图表示方法正在被新的数据驱动方法（如分层分子图自监督学习）所补充。然而，捕捉分子的复杂性和确保其可合成性仍然困难。目前的合成可行性评估方法通常不够精确，导致发现不可合成的分子。将反应知识整合到分子生成中显示出前景，但仍需改进。模型可解释性、新分子生成的不确定性和偏差等问题已成为学术界关注的焦点。有效地将偏差控制与不确定性估计相结合对于提高生成分子的质量至关重要。 第四，AI 在处理“不可成药”靶点（例如某些无序蛋白、转录因子和蛋白质 - 蛋白质相互作用）方面面临挑战，这些靶点缺乏合适的结合位点。新的 AI 方法和高内涵筛选可以探索它们的构象空间并识别配体结合位点，从而帮助克服这些障碍。 最后，算法和计算能力的技术挑战限制了 AI 在药物研发中的应用。许多用于药物研发的 AI 算法是为其他领域设计的，可能并不完全适用；例如，需要基于自然语言处理的新算法来捕捉三维空间相互作用。此外，AI 方法所需的高计算资源也构成了障碍，尤其对小型研究团队而言。与云提供商合作和开发更高效的算法可以帮助解决这些挑战。此外，AI 药物研发面临人才短缺和投资风险，因为其周期长、成功率低、回报不确定，影响了投资者的信心。AI 赋能药物研发未来方向 数据策略：解决数据稀缺问题，发展多模态融合方法。 物理规律：结合物理规律，减少模型对数据的依赖。 可解释性：提高模型可解释性，增强信任度和决策透明度。 虚拟仿真：利用 AI 进行医学建模和仿真，加速临床试验并实现个性化医疗。 充分实现 AI 在该领域的进步之路仍在进行中，需要克服许多挑战并发挥其潜力。未来的研究应特别关注以下几个关键方向。 首先，开发新的策略来解决 AI 赋能药物研发中的数据稀缺问题应是首要任务。加强数据共享、建立数据标准以及开发新的 AI 算法（例如可以从非常有限的数据中产生准确预测的“稀疏”AI 方法）的可行策略至关重要。整合文本和化学信息的多模态预训练模型有望解决数据稀缺问题，尤其是在零样本场景中。通过整合基因组学、转录组学、疾病特异性分子通路、蛋白质相互作用和临床记录等一系列数据，AI 还可以识别具有潜在重定位机会的现有药物，用于治疗被忽视或罕见疾病。目前的方法通常侧重于单一数据类型，从而忽略了各种生物系统之间复杂的相互关系。建立有效的多模态融合方法可以从不同的来源和格式中提取有价值的信息，以推进药物开发。随着大数据和 GPU 计算（基于图形处理单元，而不是传统的中央处理单元或 CPU）的兴起，AI 现在可以应用于各种数据形式，包括文本、图像和视频。使用组学数据的新兴模型，包括基于深度学习的药物分类，在药物疗效预测、机制识别和毒性评估方面显示出前景，突出了多模态 AI 在药物开发中的未来潜力。 许多目前的 AI 模型纯粹是数据驱动的，由于缺乏足够高质量的数据，限制了它们在药物开发中的有效性。由于我们的生命系统都遵循物理学原理（也称为第一性原理），药物也毫无例外地遵循物理定律的约束。将物理定律纳入现有的数据驱动 AI 算法是一个未来的研究方向，可以帮助减少数据依赖性，并提高这些模型的准确性和泛化能力。 AI，尤其是大型语言模型（LLM），可以通过分析大量文档并紧跟最新要求来确保符合药物法规。这提高了效率，降低了不合规风险，并防止了药物审批的延误。开发不仅准确而且可解释的 AI 模型对于在药物开发商、监管机构、临床医生和患者之间建立信任至关重要，因为它确保了决策过程中的透明度和理解。这些模型可以及早纳入，以优化项目资金并指导投资，从而加速药物开发。 在未来几十年中，AI 在医学建模和仿真中的作用将是变革性的。先进的 AI 模型将创建更加详细的虚拟人体模拟，进一步增强我们对疾病机制、药物作用和个体生物学差异的理解。通过模拟，AI 可以简化临床试验的设计和执行，测试不同的场景以获得最佳选择标准，从而加快患者招募并增强试验的代表性。AI 还将通过分析健康数据和基因组学来提供个性化的医疗决策支持，从而实现精确的风险预测、优化的治疗和改进的手术指导。医学教育将受益于 AI 驱动的虚拟现实，提供更真实的训练场景并提高医疗服务的质量。总结 AI 技术显著提升药物研发效率和成本效益，但仍需人类指导和实验验证。 AI 技术分析复杂数据，辅助决策，增强人类能力。 AI 并非万能，无法完全取代人类的创造力和权威。 AI 设计药物和预测特性仍需实验验证。 人类需引导 AI 研究方向并进行应用。 参考资料： 标题：Artificial intelligence in drug development 作者：Zhang, Kang; Yang, Xin; Wang, Yifei; Yu, Yunfang; Huang, Niu; Li, Gen; Li, Xiaokun; Wu, Joseph C.; Yang, Shengyong 期刊：Nat. Med.

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 近年来，代谢疾病（例如 2 型糖尿病、肥胖）在全球范围内急剧增加，尤其是在儿童和青少年中。这些疾病的发病风险可能与生命早期的不良宫内环境有关。 健康与疾病的发育起源理论（DOHaD）认为，孕期的不良暴露（例如激素失衡、营养不足、毒素和内分泌干扰物）可能导致后代在成年后更容易患上代谢疾病，并且这种风险可能跨代遗传。 母体雄激素水平过高（如多囊卵巢综合征、先天性肾上腺增生等）与女性的代谢功能障碍（例如肥胖、胰岛素抵抗和胰腺β细胞功能障碍）有关，但这对其男性后代的跨代影响尚不清楚。 2025年2月12日，山东大学妇儿与生殖健康研究院赵涵教授、陈子江院士、张玉青副研究员等在 Cell Discovery 期刊发表了题为：Transgenerational inheritance of diabetes susceptibility in male offspring with maternal androgen exposure 的研究论文。 该研究发现，母体的雄激素暴露通过改变雄性后代精子的 DNA 甲基化模式，导致胰腺β细胞功能障碍，进而增加糖尿病的发病风险，且这种风险能够在雄性后代中跨代遗传。而热量限制（CR）和二甲双胍（Metformin）治疗可以逆转母体雄激素暴露引起的代谢紊乱，并阻止其跨代传递，为预防和治疗代谢疾病提供了新策略。 在这项新研究中，研究团队使用了山东大学生殖医学中心的大规模母婴队列，分析了 561 名患有高雄激素血症（女性血液中的雄激素水平异常升高）的母亲所生的儿子和 1122 名雄激素水平正常母亲的儿子的代谢参数。结果显示，患有高雄激素血症的母亲所生的儿子在儿童期表现出 β 细胞功能异常。 接下来，研究团队在小鼠模型中进行了验证实验，F0 代母鼠在孕期（E16.5-E18.5）接受二氢睾酮（DHT，一种雄激素）注射，模拟母体雄激素暴露，随后观察 F1-F4 代雄性小鼠的代谢表型。 结果显示，F1 代雄性小鼠在 8 周龄时表现出血糖水平降低和葡萄糖耐量增强，但 F2 代小鼠则出现高血糖和葡萄糖不耐受，且这种表型在 F3 代中持续存在。随着年龄增长，F1-F3 代雄性小鼠的高血糖和葡萄糖不耐受现象逐渐加重。高脂饮食（HFD）进一步加剧了这些代谢紊乱。 该研究还发现，母体雄激素暴露导致其雄性后代胰腺β细胞功能受损，表现为胰岛素分泌减少和胰岛素分泌相关的基因（例如Pdx1、Irs1、Ptprn2、Cacna1c等）的表达下调。通过全基因组甲基化测序（WGBS）和转录组分析，研究团队发现，F1 代雄性小鼠精子中与胰岛素分泌相关的基因发生了 DNA 甲基化改变，并且这些甲基化改变在 F2 代小鼠的胰岛中得以保留，导致这些基因的表达继续下调。 此外，该研究还发现，F1 代小鼠精子中的 DNA 甲基化改变与 2 型糖尿病患者的胰岛和血液中的甲基化标记有重叠，表明这些甲基化标记可能作为早期预测人类 2 型糖尿病风险的生物标志物。 在上述发现的基础上，研究团队进一步发现，热量限制（CR）和二甲双胍（Metformin）治疗可以逆转 F1 代雄性小鼠的高血糖和葡萄糖不耐受，并阻止这些代谢紊乱向 F2 代的传递。这些干预措施通过恢复精子中异常的 DNA 甲基化模式，改善了β细胞功能基因的表达。 总的来说，这项研究揭示了母体的雄激素暴露对雄性后代的代谢健康的跨代影响，强调了孕期激素环境对后代长期健康的重要性。该研究还提出了通过热量限制和二甲双胍干预来恢复精子中的 DNA 甲基化模式，从而预防代谢疾病跨代遗传的可行性，为未来的临床干预提供了新思路。 论文链接： https://www.nature.com/articles/s41421-025-00769-1 设置星标，不错过精彩推文 开放转载 欢迎转发到朋友圈和微信群  微信加群  为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。 点在看，传递你的品味