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更新于：2026-04-22

Metformin

二甲双胍

更新于：2026-04-22

概要

基本信息

药物类型

小分子化药

别名

HENFORMIN F.C.、ANJ 900、ANJ-900

+ [3]

靶点

GPD1 x PRKAB1

作用方式

调节剂、激活剂

作用机制

GPD1调节剂(glycerol-3-phosphate dehydrogenase 1 modulators)、PRKAB1激活剂(腺苷酸活化蛋白激酶亚基β1激活剂)

治疗领域

肿瘤内分泌与代谢疾病其他疾病+ [10]

在研适应症

分化型甲状腺癌抑郁症HIV感染+ [19]

非在研适应症

2型糖尿病缺血性卒中

原研机构

Elcelyx Therapeutics, Inc.

在研机构

Baylor College of Medicine

University of California, Los Angeles

University of Minnesota

+ [10]

非在研机构

Anji Pharmaceuticals, Inc.

Elcelyx Therapeutics, Inc.

The Medical University of South Carolina

+ [2]

权益机构

安济药业（上海）有限公司

Emory University

Elcelyx Therapeutics, Inc.

+ [3]

最高研发阶段临床3期

首次获批日期-

最高研发阶段(中国)临床前

特殊审评-

登录后查看时间轴

结构/序列

分子式C4H11N5

InChIKeyXZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N

CAS号657-24-9

关联

375

项与二甲双胍相关的临床试验

NCT07007221

/ Not yet recruiting临床2期IIT

Clinical Trials to Evaluate Metformin to Treat Depression in People Living With HIV

Depression in HIV occurs commonly and causes poor HIV outcomes with public health implications.
Depression prevalence in HIV-infected persons is estimated at 26% compared to 5% in the general population. Adherence to antiretroviral medication is a life-saving treatment in HIV, but depression can reduce engagement in care and adherence to medication. Depression is also associated with poorer levels of viral suppression and even mortality. Overall, those with depression and HIV are less likely to return to health and remain more likely to transmit the virus. therefore, treatment of HIV is essential to prevention; lower engagement in and adherence to HIV treatment due to depression puts others at risk. This is a 3 part trial, an initial pilot, a placebo controlled pilot, and a full trial.
Part 1. Dose response, Tolerability/Acceptability of Metformin for Depression in people with HIV: To do Initial assessment of metformin for depression in people with HIV we will perform a randomized, double blind, 2-arm, 12 week randomized controlled trial to assess feasibility and acceptability of metformin for depression. We will test two doses of metformin 1000 mg daily versus 1500 mg daily.
Part 2. Preliminary Efficacy Trial of Metformin for Depression in People with HIV: This will be a two-arm, double-blind trial of metformin versus placebo in people with HIV and depression. We will randomize individuals 1:1 to metformin or placebo. Will then collect blood and rectal swabs for preliminary assessments of the mechanism of action for metformin in people with HIV and depression.
Part 3. Full efficacy factorial trial of metformin for depression and comparison/interaction with fluoxetine in people living with HIV: To assess metformin and fluoxetine as efficacious treatments for depression in people with HIV, we will conduct a 4-arm, 12-week, mechanistic, double-blinded, randomized controlled treatment trial (RCT) with an assessment of inflammation and the gut microbiome. Participants (n=400) will be HIV- positive patients on ART with comorbid depression receiving care at one of two Ugandan clinics. In addition, we will use the NIMH Research Domain Criteria (RDoC) of Acute Threat and loss under Negative Valence using biomarkers and self-reported tools.

开始日期2026-07-01

申办/合作机构

University of Minnesota

NCT07226453

/ Not yet recruiting临床2期IIT

A Target Validation and Efficacy Study of Metformin in Patients With Recurrent or Progressive Posterior Fossa Group A (PFA) Ependymoma

This is a multi-site study of the pharmacodynamic effects and efficacy of metformin in children and young adults with recurrent or progressive Posterior Fossa Group A (PFA) ependymoma.

开始日期2026-06-01

申办/合作机构

The University of California, San Francisco

ChiCTR2500115457

/ Not yet recruitingN/AIIT

A Multicenter Randomized Controlled Study on the Effects of High Dietary Fiber Meal Replacement on Blood Glucose and Metabolic Improvements in Newly Diagnosed Type 2 Diabetes Patients with Obesity

开始日期2026-01-01

申办/合作机构

北京协和医院

[+1]

100 项与二甲双胍相关的临床结果

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100 项与二甲双胍相关的转化医学

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100 项与二甲双胍相关的专利（医药）

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32,821

项与二甲双胍相关的文献（医药）

2026-12-31·JOURNAL OF MEDICAL ECONOMICS

Annual pharmacy cost per patient achieving composite treatment endpoints: a cost to target analysis of tirzepatide versus subcutaneous semaglutide 1 mg in patients with type 2 diabetes in the UK

Article

作者: Kanumilli, Naresh ; Evans, Jerome ; Cattin, Juliette ; Debackere, Nele ; Osumili, Beatrice ; Buckingham, Mike ; Hunt, Barnaby ; Webb, Joanne ; Nowakowski, Piotr

INTRODUCTION:

Tirzepatide is a treatment for type 2 diabetes associated with improvements in glycemic control and weight loss, and a low risk of hypoglycemia when not used in combination with insulin or insulin secretagogues. A cost to target analysis of tirzepatide 5, 10 and 15 mg versus subcutaneous semaglutide 1 mg in the UK setting was performed, calculating the annual pharmacy cost per patient treated to six composite endpoints combining glycemic control (glycated hemoglobin [HbA1c] ≤ 6.5% [48 mmol/mol] and <7.0% [53 mmol/mol]) with weight loss (≥5%, ≥10%, ≥15%) and avoidance of hypoglycemia. The costing analysis was based on the tirzepatide costs appraised by NICE as part of TA924.

METHODS:

The proportions of patients achieving composite treatment targets with tirzepatide and semaglutide (both in combination with metformin) were taken from a post-hoc analysis of the SURPASS-2 clinical trial (N = 1,845). Costs per patient treated to target were calculated by dividing the annual treatment costs associated with each intervention by the proportion of patients achieving the treatment target with each intervention.

RESULTS:

Tirzepatide 5, 10 and 15 mg were associated with a lower pharmacy cost per patient achieving treatment target than semaglutide 1 mg for the majority of endpoints evaluated. Differences became greater at more strict treatment targets. For example, the cost per patient achieving HbA1c ≤6.5%, weight loss ≥15%, and no hypoglycemia was GBP 5,650, GBP 8,665 and GBP 9,462 lower with tirzepatide 5, 10 and 15 mg, respectively, compared with semaglutide 1 mg over a 1-year time horizon. The only endpoint where semaglutide 1 mg was associated with a lower cost per patient achieving target was HbA1c <7.0%, weight loss ≥5%, and no hypoglycemia.

CONCLUSIONS:

Compared to semaglutide, tirzepatide was associated with a lower annual pharmacy cost per patient with diabetes achieving treatment target in the UK for the majority of endpoints, with greater differences at more strict treatment targets.

2026-12-31·PHARMACEUTICAL BIOLOGY

Qigui didang decoction alleviates renal injury in a diabetic kidney disease model with metabolic memory features: association with ferroptosis and the SIRT1/Nrf2 pathway

Article

作者: Lu, Yuhui ; Fan, Lifei ; Lin, Min ; You, Hongyi ; Wu, Yusen

OBJECTIVE:

This study aims to evaluate the renoprotective effects of QGDD in a DKD model exhibiting metabolic memory features and to explore its potential mechanism involving the regulation of ferroptosis via the SIRT1/Nrf2 signaling pathway.

METHODS:

A DKD rat model was induced using streptozotocin (STZ). The rats were assigned to the Blank Control Group (C), Model Group (M), Metformin group (Met), and low-, medium-, and high-dose QGDD groups (QGDD-L/M/H). Intervention effects were assessed by monitoring body weight, fasting blood glucose, renal function markers (24-UTP, BUN, Scr, Cys-C, β2-MG), renal histopathology (HE/Masson staining), oxidative stress markers (Fe²⁺, MDA, GSH, SOD), cell death indicators (TUNEL, ROS), and expression of genes and proteins associated with the SIRT1/Nrf2 pathway (RT-qPCR, Western blot).

RESULTS:

All QGDD dose groups decreased 24-hour urinary protein excretion and serum levels of BUN, Scr, Cys-C, and β2-MG. The medium-dose QGDD group notably reduced renal Fe²⁺ and MDA levels, increased GSH and SOD activity, and inhibited ROS accumulation and cellular apoptosis. QGDD activated the SIRT1/Nrf2 pathway, significantly upregulating the mRNA and protein expression of Nrf2, HO-1, and GPX4, while suppressing the accumulation of AGEs and Ferritin.

CONCLUSION:

QGDD mitigated the persistent elevation of AGEs, a hallmark of metabolic memory in DKD by activating the SIRT1/Nrf2 signaling pathway to inhibit ferroptosis-associated lipid peroxidation and oxidative stress. Its multi-target synergistic effects provide a solid experimental foundation for the use of Chinese herbal formulations in treating DKD. The medium-dose group demonstrated optimal therapeutic efficacy, emphasizing the significance of dose optimization.

2026-12-31·ANNALS OF MEDICINE

The ketogenic diet is not for everyone: contraindications, side effects, and drug interactions

Review

作者: Łojko, Dorota ; Rodzeń, Łukasz ; Ede, Georgia ; Rodzeń, Mateusz ; Sethi, Shebani ; Karakuła-Juchnowicz, Hanna ; Grzywacz, Żaneta ; Unwin, David ; Antosik, Katarzyna ; Dyńka, Damian

BACKGROUND:

The ketogenic diet (KD), initially developed for the treatment of neurological disorders, has gained increasing attention for its potential role in the management of various metabolic diseases. Alongside its expanding clinical use, concerns have emerged regarding its safety, tolerability, and suitability in specific patient populations. This review summarises key contraindications, clinical situations requiring caution, relevant drug interactions, and commonly reported adverse effects associated with KD.

DISCUSSION:

Rare absolute contraindications include selected inborn errors of metabolism affecting pyruvate carboxylase activity, carnitine transport or utilisation, fatty acid oxidation pathways, as well as porphyria. Relative contraindications encompass acute pancreatitis, advanced hepatic or renal disease, familial hypercholesterolaemia, and other conditions that may be aggravated by KD-induced metabolic changes, including concomitant use of propofol. Particular caution is warranted in patients with type 1 or type 2 diabetes receiving specific glucose-lowering therapies, pharmacologically treated hypertension, gallbladder disease or prior cholecystectomy, electrolyte disturbances, cardiac arrhythmias, pregnancy or lactation, underweight status, intense physical activity, significant psychosocial stress, or postoperative recovery.Clinically relevant interactions with medications are reviewed, including sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors, metformin, glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists, insulin and sulphonylurea derivatives, antiepileptic drugs, diuretics, lipophilic drugs, and corticosteroids. The most frequently reported adverse effects range from transient "keto flu" symptoms (fatigue, headache, nausea) to gastrointestinal disturbances, polyuria, and hypoglycaemia.

CONCLUSIONS:

KD demonstrates therapeutic potential in the management of a broad range of metabolic and neurological diseases; however, it is not an intervention suitable for all clinical situations. Awareness of existing contraindications, conditions requiring particular caution, and potential drug interactions enables a more responsible, individualised, and safe approach to patient selection and clinical management. In this context, the present paper provides a concise yet comprehensive synthesis to support clinicians and researchers in the rational and effective application of the ketogenic diet in both clinical practice and scientific research.

3,329

项与二甲双胍相关的新闻（医药）

2026-04-22

·国际糖尿病idiabetes

刘振杰教授：从“因消致痛”假说到中医综合方案，破解糖尿病痛性神经病变难题

点击“蓝字”关注我们编者按：糖尿病痛性周围神经病变（PDPN）以持续性灼痛、刺痛、痛觉过敏为特征，患者常因疼痛导致生活质量极度低下，已成为疼痛治疗领域公认的一大难题。面对这一困境，广东省中医院芳村医院刘振杰教授团队创新性提出“因消致痛”假说，并据此构建了中医综合治疗方案。 4月17日，在湘雅糖尿病免疫学大会（第二十一届湘雅论坛）中医药诊疗分会场上，刘振杰教授系统阐述了“因消致痛”理论形成的背景、验证证据及临床实践，为PDPN的中医诊疗提供了全新思路。专家简介刘振杰教授广东省中医院芳村医院主任医师，教授、博士研究生导师，广东省中医院芳村医院内分泌科主任世界中医药联合会糖尿病专业委员会常务理事、广东省中西医结合学会内分泌专委会副主任委员，广东省中西医结合学会健康管理专业委员会副主任委员，广东省保健协会中医治未病专业委员会副主任委员，广东省中医药学会内科专业常务委员、广东省医学会内分泌专委会委员、广东省中西医结合学会代谢病专业会常务委员、广东省保健协会糖尿病分会常务委员、广东省老年病内分泌代谢与体重管理专委会常委、广东省中医药学会糖尿病专业委员，国家中药品种保护审评专家获评“羊城好医生”、“岭南名医”，为广东省中医院青年名中医、中医优秀人才从事中医药防治内分泌及代谢性疾病临床与科研工作，重点研究方向为糖尿病痛性神经病变及代谢综合征。主持国家重点研发计划、国家科技重大专项、广州市科技计划重点研发计划等课题10余项；发表学术论文60余篇，专著3部，获药物发明专利1项、实用专利2项一、比糖尿病更折磨人的，是那种“火烧火燎”的痛糖尿病痛性周围神经病变（painful diabetic peripheral neuropathy，PDPN）是糖尿病最常见的慢性并发症之一，其本质是一种神经病理性疼痛。患者即使无外界刺激，也可能自发性地感受到针刺、灼烧、电击样剧痛，轻微触碰即可诱发剧烈疼痛（即痛觉过敏）。流行病学数据显示，PDPN在糖尿病患者中的患病率约为10%～26%。疼痛常在夜间加重，导致患者出现严重的睡眠障碍、焦虑、抑郁，甚至有自杀倾向[1]。目前指南推荐的治疗策略包括平稳控糖、一线药物（普瑞巴林、加巴喷丁、度洛西汀）及非药物治疗（心理行为干预、物理疗法、神经调控等）。然而，现有治疗面临三大困境：危险因素及发病机制未明：PDPN的病理生理机制尚未完全阐明，特别是危险因素的研究存在着不确定甚至矛盾的结果；药物副作用显著：头晕、嗜睡等不良反应导致患者耐受性差；远期疗效欠佳：部分患者即使接受规范治疗，疼痛仍无法有效缓解。因此，PDPN已成为疼痛治疗领域公认的难题之一，治疗亟需新的理论突破和临床策略。二、“因消致痛”：源于临床观察、根植中医经典的PDPN发病新假说在临床实践中，刘振杰教授团队观察到在PDPN患者中一些令人困惑的现象：大多数患者的血糖控制良好、糖化血红蛋白达标、体型偏瘦，且均有短期内体重快速下降的病史；随着治疗后体重逐步增加，患者的疼痛症状也出现同步的改善。这一现象与传统认知相悖——通常认为血糖控制越好，并发症风险越低，但PDPN患者却呈现出“血糖控制良好，神经疼痛反而更重”的矛盾状态。如何解释这种状态呢？团队从中医经典中寻找到了理论支撑。《素问·经脉别论》云：“生病起于过用”，指出过度行为可能导致的健康问题。基于此，团队提出“因消致痛”假说。该假说认为，减重对于血糖控制和降低心脑血管疾病风险虽有一定益处，但若采取极端措施——如过度节食、高强度运动或不当使用减重药物——所导致的体重急剧下降，则可能成为糖尿病周围神经病变（DPN）患者从无痛状态向神经病理性疼痛状态进展的重要诱因。 “因消致痛”究竟是临床现象，还是科学规律？刘振杰教授团队通过一系列研究，从临床到基础，层层递进，对该理论进行了系统验证。证据一：病例对照研究——验证“消瘦”是PDPN的独立危险因素研究纳入221例2型糖尿病（T2DM）患者，分为PDPN组（59例）、DPN组（107例）和单纯T2DM组（55例）[2]。多因素回归分析显示，体重下降比例是PDPN的独立危险因素（OR=1.082），最佳截断值为6.849%——即体重下降超过这一比例，PDPN风险显著增加。此外，吸烟史、焦虑、使用影响体重药物、糖尿病肾病、下肢血管病变等也是PDPN的危险因素（表1）。表1. PDPN的独立危险因素与DPN组相比，PDPN组患者呈现以下显著特征：体型相关：体重下降量更大、下降速率更快、下降比例更高，体重指数（BMI）、腰围、臀围更低；心理状态：情绪异常、睡眠障碍更为突出；疼痛相关：体重下降量/速率/比例、焦虑、睡眠障碍与疼痛程度呈正相关；而服用中药与疼痛程度呈负相关。 PDPN组患者的中医证素以血瘀证（44.07%）、血虚证（30.51%）、气虚证（27.12%）为主，提示病机为气血亏虚为本、瘀热阻滞为标。该病例对照研究为“因消致痛”假说提供了初步支撑，证实“消”（体重快速下降）与“痛”（PDPN）相关，但这尚不足以证实两者的因果关系。证据二：动物实验验证——减重干预可诱导PDPN样神经损伤为了进一步验证“消”和“痛”的因果关联，团队构建了基于该假说的大鼠模型[3]。 1.研究是怎么做的？第一步，建立糖尿病大鼠模型。团队先给大鼠喂养高脂饲料，使其出现胰岛素抵抗，再注射链脲佐菌素（STZ）诱导高血糖状态，成功建立糖尿病模型。第二步，分组。一组不施加额外干预（自然成模组），另一组施加“减重干预”——饮食限制40%联合二甲双胍灌胃，模拟临床中患者通过过度节食、过度运动或不当用药导致的快速体重下降。第三步，观察两组大鼠的差异。比较两组大鼠出现神经病理性疼痛的比例，以及疼痛程度、神经功能和神经组织结构的差异。 2.结果发现了什么？成模率显著提高：在自然成模组中，仅有56%～58%的糖尿病大鼠会出现PDPN样神经损伤。但在减重干预组中，成模率达到100%——每一只经历快速减重的糖尿病大鼠，都出现了神经病理性疼痛。疼痛程度与体重下降幅度相关：减重组大鼠的机械痛阈值（对刺激产生疼痛反应的阈值）显著下降，且体重下降越多，痛阈值越低（r=0.736）（图1A）。神经功能受损：减重组大鼠的运动神经传导速度（MNCV）显著减慢（P<0.01），且与体重下降幅度呈正相关（r=0.728）（图1B）。神经结构破坏：显微镜下可见，减重组大鼠的坐骨神经纤维变得稀疏，髓鞘出现空泡变性，呈中重度损伤。图1. （A）痛阈值与体重的相关性（B）MNCV与体重的相关性（C）SNCV与体重的相关性研究证实，体重快速下降不仅是PDPN的伴随现象，更是其直接诱因。减重干预可以诱导糖尿病大鼠从无痛状态进展为神经病理性疼痛状态。该研究为“因消致痛”假说提供了关键的因果证据。三、从假说到方案：病机指导下的治疗策略上述病例对照研究验证了“消”与“痛”的相关性，动物实验进一步证实了二者的因果关系。那么，如何将假说转化为临床治疗方案呢？团队认为，“因消致痛”的核心病机是：体重骤减致气血亏虚。具体而言：气血亏虚为本：体重快速下降耗伤气血，肢体失于濡养，发为“不荣则痛”；瘀热阻滞为标：气血亏虚导致运行不畅，瘀血与郁热互结，发为“不通则痛”。基于这一病机，团队确立了“益气养血、活血通络、清热止痛”的治疗法则，并据此构建了多维度的中医综合治疗方案。 1.基于病机的处方：消渴痛痹方药物组成：当归、赤芍、忍冬藤、姜黄、川牛膝、鸡血藤、桂枝、熟附子等。组方思路：以当归养血活血为君，桂枝通阳、赤芍凉血活血为臣，共调营卫气血；佐以熟附子温通、忍冬藤清热，寒热并用，兼治瘀久化热。用法用量：每日1剂，水煎至300ml，早晚分服。疗程：12周为一个疗程。 2.基于临床的RCT验证广东省中医院芳村医院为验证消渴痛痹方治疗PDPN的临床疗效与安全性，团队开展了一项单中心、随机、单盲、双模拟、平行对照试验，纳入68例NRS≥4的PDPN患者，随机分为消渴痛痹方组（XF组）和普瑞巴林组，治疗10周[2]，结果显示： XF组BPI-DPN评分下降37.6%（P<0.001），普瑞巴林组下降27.2%（P<0.001），XF非劣于普瑞巴林；疼痛减幅>50%的患者比例，XF组为44.1%，普瑞巴林组为20.6%（P=0.038）； PGIC自评“显著改善/改善”比例，XF组为35.3%，普瑞巴林组为11.8%（P=0.045）；总有效率XF组为75.9%，普瑞巴林组为54.8%（P=0.019）（表2）。表2. 两组BPI-DPN评分比较结论：消渴痛痹方与普瑞巴林等效缓解PDPN疼痛，且在疼痛减幅、患者主观总体印象及总有效率方面均优于普瑞巴林。该研究是首个以一线药物普瑞巴林作为阳性对照药的中药RCT临床研究，为基于“因消致痛”假说制定的治疗方案提供了临床证据。四、多维管理：血糖、体重、饮食、运动、外治、教育的协同干预基于“因消致痛”的病机认识，团队在中药内服的基础上，构建了涵盖血糖、体重、饮食、运动、外治及教育六个维度的综合管理方案，旨在从多层面阻断“消”与“痛”的恶性循环。 1.根据指南制定个性化血糖管理目标：避免过度使用具有负性体重作用的降糖药物（如GLP-1受体激动剂、SGLT-2抑制剂）。对于体重过轻的患者，可适当选用具有增重作用的降糖药物，如胰岛素、磺脲类药物等；DPP‑4抑制剂对体重影响中性，亦可酌情选用。 2.将患者的BMI控制在20～24 kg/m2：对于显著消廋或体重下降过快（在6～12个月内体重减轻幅度超过5%～10%）患者，可采用联合饮食、运动、药物等多维度综合干预。 3.饮食管理的核心是纠正因过度节食导致的营养不良和体重下降：团队推荐高蛋白膳食方案，营养构成为蛋白质25%、脂肪25%、碳水化合物50%，总热量控制在25～30 kcal/kg IBW/d。推荐食物包括鱼、虾、鸭、去皮鸡肉、牛肉、牛奶、黄豆等优质蛋白来源。该方案旨在在保证热量摄入的前提下，通过增加蛋白质比例促进神经修复、维持肌肉量，避免因营养不良导致的体重进一步下降。 4.运动管理的原则是“适度不耗”：推荐中医传统养生功法，如八段锦、太极拳、易筋经等，以舒缓、持续的有氧运动为主，避免过度消耗。具体方案为每日2次，每次30分钟，饭后1小时进行，每周锻炼5天以上。该类运动可促进气血运行、改善神经血供，同时避免剧烈运动导致的能量过度消耗和体重进一步下降。 5.中医外治作为内服药物的辅助手段，可直达病所、缓解局部症状：中药沐足使用糖痹外洗方（乳香、没药、红花、忍冬藤等），水温控制在40~42℃，沐足30分钟，每日1次，具有活血通络、散寒止痛之效。此外，刮痧疗法、穴位贴敷等外治法可根据患者具体情况选用，以疏通经络、调和气血。 6.患者教育是确保综合方案顺利实施的基础：首先需纠正“过度控制饮食、运动和体重”的常见误区，帮助患者树立“适度控糖、合理减重”的正确观念。其次，为患者制定个体化的血糖和体重控制目标，采用“住院综合治疗→门诊序贯治疗”的模式进行长期管理。同时，做好长期作战的心理准备，增强治疗信心、耐心和依从性，是提高远期疗效的关键。上述六个维度与中药内服相互配合、协同作用，共同构成了以“因消致痛”理论为指导的中医综合治疗方案，旨在从病因、病理、症状等多层面实现对PDPN的有效干预。小结与展望 “因消致痛”假说的提出，不仅为PDPN的发病机制提供了新的理论解释，更为临床治疗开辟了新的思路。值得注意的是，尽管该假说及其综合治疗方案已在临床中显示出良好的临床疗效，但仍有多方面工作有待进一步深入。未来应从方案优化入手，更精准界定快速减重的风险阈值，完善个体化营养补充策略，以提升整体可操作性与适用性；同时加强基础研究，尤其是在脂代谢层面，进一步阐明体重下降与神经损伤之间的分子机制。在此基础上，深入探索“消渴痛痹方”的作用通路，为中药复方的现代化提供更加坚实的科学依据。此外，还需推动临床推广与落地，以广东省中医院为试点建立示范模式，逐步扩展至更多医疗机构，实现对PDPN患者的早期干预与个体化管理。随着研究的不断深入和方案的持续优化，这一源于临床、根植经典并经循证验证的中医综合治疗方案，有望惠及更多PDPN患者。参考文献[1] Ponirakis G, Malik RA. Prevalence and Risk Factors for Diabetic Peripheral Neuropathy, Neuropathic Pain and Foot Ulceration in the Arabian Gulf Region[J]. Journal of Diabetes Investigation, 2022, 13(9): 1551-1559.[2]Lu Q Y, Chen B J, Liang Q S, et Al. Xiaoketongbi Formula vs pregabalin for painful diabetic neuropathy: A single-center, randomized, single-blind, double-dummy, and parallel controlled clinical trial[J]. Journal Of Diabetes, 2022, 14(8): 551-561.[3] 刘振杰，湘雅糖尿病免疫学大会，2026 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！（来源：《国际糖尿病》编辑部）版权声明版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。

2026-04-22

·国际糖尿病idiabetes

从“必备”到“简化”——DPP-4i在基层糖尿病管理中的定位升级

点击“蓝字”关注我们编者按：基层医疗机构是糖尿病管理的“主战场”，我国近9成糖尿病患者就诊于基层[1]。二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4i）自2017年进入医保后在基层的应用日益广泛，重要性不断升级。2025年底《国家基层糖尿病防治管理指南》发布，将DPP-4i列为“必备”降糖药[2]，使其成为基层管理糖尿病不可或缺的重要手段。为细化该药在基层的规范化应用，2026年《基层2型糖尿病患者DPP-4i使用专家建议》应运而生[3]。基于此，本刊特邀南京鼓楼医院毕艳教授对DPP-4i，尤其是双周口服制剂在基层糖尿病管理中的定位、临床应用价值进行系统梳理与解析。一、溯本求源——基层用药难点与“必备”地位的循证逻辑基层患者的用药现状及挑战 1 目前，我国糖尿病管理重心已下沉至基层医疗机构。基层糖尿病管理有着自己的特色和需求，也面临着多重挑战，主要包括：①依从性差：基层糖尿病患者以老年群体为主，常伴有多种慢性病，用药种类多，治疗方案复杂，漏服率高。研究显示，我国社区2型糖尿病（T2DM）用药依从性不佳的患者比例高达76.2%[4]。②达标率低：基层血糖达标率仅35%[5]，这与依从性差、患者认知不足、医疗资源配置不均等因素有关。③经济负担重：基层患者通常经济条件有限，尤其是农村或偏远地区，药物经济性是个重要考量。在基层糖尿病管理的诸多挑战中，依从性问题尤为突出。针对我国社区T2DM队列的研究显示，良好的药物治疗依从性可显著提升血糖达标率至两倍[6]，且与降低微血管和大血管事件发生率有关[7]。传统口服降糖药需每日服用，基层老年患者占比高，记忆力减退、漏服率居高不下，进而影响血糖控制达标率。而血糖达标率低又会增加糖尿病并发症的发生风险，最终给患者、家庭及医保体系带来沉重的经济负担。因此，多频次给药所致的依从性差，是基层用药亟待解决的难点。 DPP-4i作为“必备”降糖药的循证逻辑 2 《国家基层糖尿病防治管理指南（2025）》进行重大更新，将DPP-4i从“可选”升级为基层“必备”降糖药[2]。这一调整基于DPP-4i的临床优势：其通过抑制二肽基肽酶Ⅳ，减少胰高糖素样肽-1（GLP-1）失活，以葡萄糖浓度依赖方式促进胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌，低血糖风险低，对体重影响中性，心血管安全性明确，适合基层患者（尤其是老年、合并多种基础病群体）的安全用药需求。而且，DPP-4i口服便捷，无需注射，且服药频率低，患者接受度高，符合基层“简便易行”的核心需求。二、依规而行——基层DPP-4i临床应用的专家建议解读随着DPP-4i成为基层必备降糖药，其规范化使用成为基层医生的“必修课”。鉴于在基层医疗实践中，医生对于DPP-4i的认知存在差异，以及近年来创新DPP-4i制剂不断涌现，基层医生亟须系统、全面地指导，2026版《基层2型糖尿病患者DPP-4i使用专家建议》应运而生[3]。该建议面向基层医疗机构医生，通过问答形式就DPP-4i临床应用中的常见问题提供简明扼要的指导，旨在帮助规范使用、提升治疗安全性与效果，从而更好地改善患者结局。该建议共包含25个问题，涵盖作用机制、适应证范围、剂量调整方法、联合用药策略、在特殊人群中的应用以及安全性等。以下摘录其部分要点及亮点[3]：明确DPP-4i的特点和优势：DPP-4i具有“有效性、安全性、便利性、灵活性”四大优势。列出DPP-4i上市品种：包括目前临床可用的11种DPP-4i制剂（包括日制剂、周制剂、双周制剂），以及含有DPP-4i的复方制剂。细化使用时机，早起始早获益：DPP-4i可单用或与其他降糖药联合治疗T2DM。中国队列研究显示，糖化血红蛋白（HbA1c）<7.5%的T2DM患者使用DPP-4i后，血糖控制效果良好，可延迟胰岛素治疗，降低HbA1c变异性[8]。因此，该建议明确指出，对于新诊断的T2DM患者，若其HbA1c未出现显著升高（例如HbA1c<7.5%），DPP-4i亦可作为单药起始治疗的优选方案之一。 DPP-4i长效制剂提高依从性：专家建议特别提到，近年来，国产创新型DPP-4i药物相继获批上市，丰富了糖尿病治疗的药物选择，提升用药便利性，有利于基层医生优化治疗选择。例如，DPP-4i双周制剂考格列汀每两周服用一次，显著降低用药频率、提高治疗依从性。三、因需而变——超长效DPP-4i如何升级基层治疗模式作为中国原研、全球首个DPP-4i双周口服制剂，考格列汀除具备上述DPP-4i的四大基本优势之外，以“双周给药”的模式极大简化治疗，精准契合基层糖尿病治疗的核心需求，其临床价值主要体现在以下三方面：使用便捷，提高依从性：显著减少给药频次，解决基层患者漏服率高的治疗难点 1 考格列汀具有创新分子结构，在DPP-4i单周制剂的四氢吡喃环上6位引入三氟甲基，增强药物代谢稳定性与膜渗透性，最终使半衰期长达131.5 h。T2DM患者两周1次口服考格列汀10 mg，DPP-4抑制率可维持在80%以上[9]。考格列汀采用双周给药模式，相较传统DPP-4i日制剂，可将给药次数从每年365次减至26次，显著减少用药频率，从而减少漏服概率，尤其适合“联合用药种类多、漏服率高”的基层老年患者。此外，考格列汀的服药窗口期较宽，虽然要求每两周服用一次，但在14±3天内用药，都能够保持平稳的降糖效果，即使偶有超出3天窗口期的服药或偶尔漏服的情况，也能保持稳定药效[10,11]。考格列汀使用简便，除 “双周长效”特性外，还具有剂量固定无需调整的优势。无论患者年龄、肾功能受损程度如何，均采用每两周10 mg的固定剂量，服药时间也不受饮食限制。这一特点不仅方便患者使用，而且显著简化基层医生处方流程。患者报告结局（糖尿病治疗满意度问卷，DTSQ）显示，与DPP-4i日制剂相比，考格列汀的总体治疗满意度显著更高，且在治疗便利性、灵活性、继续治疗意愿等满意度单项上提升均更显著[12]。疗效确切，平稳控糖：改善基层血糖管理，满足“稳控糖、低风险”的核心需求 2 考格列汀降糖效果明确，关键Ⅲ期临床试验证实，考格列汀10 mg单药或联合二甲双胍治疗显著降低HbA1c，疗效与每日1次的DPP-4i相当[10,11]。更为重要的是，考格列汀不仅改善整体血糖控制，而且相较DPP-4i日制剂能实现更平稳的血糖控制，表现为血糖目标范围内时间（TIR）更高、平均血糖波动幅度（MAGE）及血糖变异（CV）更小等[12]。在安全性上，考格列汀的优势更贴合基层需求：①低血糖风险极低，治疗更安心，符合基层控糖对于安全性的高需求；②肾功能不全或轻度肝功能不全患者无需调整剂量，减少基层用药管理难度；③不增加体重，对基层常见的超重/肥胖患者，更利于综合健康管理。优化医疗成本，提高可及性：降低用药门槛，减轻基层患者经济负担 3 考格列汀可从多维度降低医疗综合成本，因其可降低漏服率、提升依从性、实现更平稳控糖，从而有助于减少复诊与检查成本，并降低并发症风险及干预成本。而且，作为国产DPP-4i双周制剂，考格列汀价格更具优势，纳入医保用药目录后可通过医保报销，进一步降低患者自付费用，经济可及性更好，可让更多基层患者“用得起药”。四、结语：定位升级——从必备用药到简化方案的基层糖尿病管理新图景 DPP-4i在基层糖尿病管理中的作用日益凸显，在最新版基层指南/专家建议的双重加持下，其定位正从必备用药向简化方案进一步转化升级。《国家基层糖尿病防治管理指南（2025）》将DPP-4i列为“必备”降糖药，是基于其安全性优势和广泛的适用人群；2026版《基层2型糖尿病患者DPP-4i使用专家建议》则为临床实践提供了规范化指导。以考格列汀为代表的超长效DPP-4i，在保持DPP-4i类药物安全性优势的前提下，通过双周给药方案精准回应了基层治疗中的依从性瓶颈和用药管理复杂性难题，为进一步优化和简化治疗提供解决方案。随着基层糖尿病管理从“有药可用”向“用药优化”转型，考格列汀等超长效制剂有望优化治疗路径，为广大基层糖尿病患者带来更优质便捷的治疗体验和更长远的健康获益。专家简介毕艳教授二级主任医师，教授，博导，国家“万人计划”科技创新领军人才南京鼓楼医院副院长，临床医学研究院院长，内分泌科学科带头人中华医学会糖尿病学分会常委，江苏省医学会糖尿病学分会候任主委主持国家科技重大专项，国家自然科学基金重点项目、原创探索项目等以通讯作者在 Cell Metabolism，Diabetes Care，Journal of Hepatology, Nature Communications, Diabetes等发表SCI论著91篇获中华医学会糖尿病学分会杰出青年科学研究奖，中国糖尿病十大研究最具影响力研究奖，江苏医学科技奖一等奖参考文献（上下滑动可查看） 1.中国微循环学会,等.中国医学前沿杂志(电子版).2021,13(6): 16-38 2.基本公共卫生服务项目基层糖尿病防治管理办公室. 中华内科杂志. 2025; 64(12): 1169-1186. 3.江苏省糖尿病达标管理联盟,等. 中国临床研究. 2026, 39(1): 1-11. 4.李洪超,等.中国药房. 2019;30(18)2570-2576. 5.Xu Y, et al. Lancet Public Health. 2024 Dec; 9(12): e1089-e1097. 6.李殿江, 等. 现代预防医学. 2024;51(2):273-278. 7.Evans M, et al. Diabetes Obes Metab. 2022; 24(3):377-390. 8.Cheung JTK, et al. Diabetes Obes Metab. 2024;26(8):3339-3351. 9.《考格列汀临床应用专家指导意见》专家组. 中国实用内科杂志. 2024; 44(11): 653-656. 10.Gao L, et al. Diabetes Obes Metab. 2025 Jan;27(1):280-290. 11.Ren Q, et al. Diabetes Obes Metab. 2024 Nov;26(11):5013-5024. 12.Pan C, et al. Diabetes Obes Metab. 2026 Feb; 28(2):1191-1200. 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！（来源：《国际糖尿病》编辑部）版权声明版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。

2026-04-22

·药研

CDE老师文章｜化学仿制药复方双层片处方工艺开发一般考虑

摘要: 复方双层片剂可通过联合用药或调整释药速率的方式来增强药效、减轻药物的不良反应、提高患者依从性，是固体制剂领域广受关注的新型制剂。本文结合文献专利、国内外药品相关法律法规和指导原则，对化学仿制药复方双层片在处方筛选和工艺开发过程中的关注点进行总结，包括原料药的粉体学性质、辅料筛选、多规格处方设计、双层压片工艺的开发和批量放大等，以期对化学仿制药复方双层片的开发提供一定的参考。双层片是一种具有双层释药系统的新剂型，可通过联合用药或调节释药速率的方式来增强疗效、减轻药物的不良反应、提高患者依从性，在固体制剂领域开发过程中受到了广泛的关注。双层片剂可仅含有单一的原料药( active pharmaceutical ingredients，API) ，通常为API 速释层+API 缓释层或API 层+功能性辅料层; 也可同时包含两种及两种以上的API( 复方双层片) ［1－4］。目前研究较成熟的双层片包括单方速释－缓释型双层片、渗透泵型双层片和复方双层片( 示意图见图1) 。其中，复方双层片是将两种或两种以上API 和其相关辅料分别分散在不同的片层，通过两次压片实现API 及相关辅料的物理隔离，以防止不相容物料间发生反应，从而提高药物的稳定性［3］。复方双层片可能包含一个速释层，一个缓释层，也可能两层均为速释层［5－6］。近年来，国内外药品监管机构已批准了多个复方双层片( 见表1) ，为公众提供了更多的用药选择性。复方双层片仿制药的原辅料的特性、处方工艺开发和生产过程监控对其关键质量属性以及药物在体内的释放起到至关重要的作用。笔者结合文献专利、国内外药品法律法规和指导原则等，重点论述处方开发、生产工艺开发过程中的主要考虑因素和关注点，以期为国内仿制药研制提供参考。 1 处方开发关注点 1.1 原料药的粉体学性质口服固体制剂在处方开发过程中应对原料药的粉体学特性( 如流动性、压缩性和粒度分布等) 进行充分评估［7－10］。在双层片制备工艺中，物料混合是关键的操作单元，混合的均匀与否直接决定了产品的质量( 如含量均匀度) 。原料药作为混合步骤添加的重要组成部分，其粉体学性质对物料的混合均一性和双层片压制过程中工艺可行性有着重要的影响。流动性较差的原料药通常不容易混合均匀，压缩性较差的原料药往往影响压片过程的成型性。对于原料药占比较高的制剂，原料药粉体学性质对终产品的质量影响更为明显［11－13］。双层片具有硬度不足、易分层和片重差异大的特点［1,14－15］，且双层片需要分两次压制，双层的片重差异( 尤其是第二层) 受多种因素影响，故原料药含量均匀度的控制较普通单层片较为困难。粒径和粒径分布作为原料药重要的内在特性，影响原料药的流动性，进而影响混合效果［16］。因此，为保证原料药在双层片中分布更加均匀，粒度分布( 尤其是第二层) 成为双层片混合均匀度控制的一个重要因素。如果不同粒度的原料药对制剂的含量均匀度和溶出特性有明显影响，为确保产品质量的一致性，应制定合理的粒径控制标准。例如替米沙坦氨氯地平片中的苯磺酸氨氯地平为高溶解性药物，其粒径对溶出行为影响不大，但由于该原料在双层片压制过程中的第二层，且原料药占比低，所以其粒径对含量均匀度却有较大影响［17］。根据参比制剂专利文献［18］，在处方开发过中，建议采用合适的粉碎或过筛步骤使其变为粒度均一的小颗粒，以确保粒度的均一性。 1.2 辅料筛选口服固体制剂的辅料作为调配制剂时的赋形剂，在保障药物的稳定性和安全性、影响制剂质量特性( 如崩解、溶出度/释放度) 和作用方式等方面发挥着至关重要的作用。参比制剂的辅料组成、用量、辅料特性可作为仿制药开发的重要依据。在仿制药的处方开发时，可查询相关文献资料( 如参比制剂专利、各国药品监管机构公开的审评报告和说明书) 以准确获得参比制剂的处方组成信息。当无法通过文献资料获得参比制剂处方组成和用量时，还可采用适当的物理化学手段( 如逆向工程法) 对参比制剂的处方组成和用量进行解析［19］。根据参比制剂的释药机理、原料药的理化性质、处方组成和用量、制备工艺( 可调研文献专利) 、原辅料相容性等选择合理的辅料种类。与原料药类似，辅料的内在特性是保证制剂过程顺利进行的重要因素，也对压片过程中控制片重的均一性起到关键作用，若双层片重量差异较大可能导致活性成分分布不均，进而影响含量均匀度( 尤其是第二层) ［20－21］，因此从工艺角度上讲，为保证每一片层的重量差异均符合要求，建议尽量选择流动性好、可压性强和粒径相近的辅料［1］。对于具有缓控释功能的双层片，缓控释材料的种类、型号、比例和用量等均有可能影响其体外释放和体内药代行为［22］。达格列净二甲双胍缓释片是由二甲双胍缓释层和达格列净速释层组成的速释－缓释复方双层片。如参比制剂专利［23］所述，当该产品的二甲双胍规格为1000 mg 时，二甲双胍层最优选的缓释材料为羟丙基甲基纤维素2208，用量约为18%; 当规格为500 mg 时，最优为羟丙基甲基纤维素2208 和2910 的组合。因此在仿制药处方开发过程中，应结合参比制剂专利、国外监管机构披露的公开信息等，筛选合适的缓释材料［24］，以期达到与参比制剂的质量一致和体内生物等效。在双层片的压制过程中，第一层和第二层之间的界面相互作用可能会受到润滑剂水平的影响。为了实现层与层之间达到更好的界面相互作用，在第一层制片时，可采用相对较少的润滑剂和较低的压力［3,25］; 也可通过外部润滑的方式，将润滑剂喷洒在模孔和冲头上，这种方式可减少压缩过程中颗粒与模具和冲床之间接触时的摩擦，而不会延长片剂的崩解时间［26］。常用的口服固体制剂润滑剂包括硬脂酸镁和滑石粉，其中硬脂酸镁应用最为广泛，在考察其用量的过程中，需关注其对片剂硬度、崩解和释放的影响［3, 27］。 1.3 多规格处方设计仿制药在满足一定条件下，多规格间可申请人体生物等效性研究豁免。根据国家药品监督管理局药品审评中心( Center for Drug Evaluation，CDE) 发布的《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》［28］和人用药品技术要求国际协调会发布的M13B《口服固体速释制剂的生物等效性－其他规格的生物等效性豁免指导原则( 草案) 》［29］，口服制剂多规格之间生物等效性试验豁免的条件之一为每种规格的处方比例相似。因此，复方双层片仿制药在处方设计时应充分考虑不同规格之间的处方比例相似性问题。CDE 发布的《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》中关于多规格豁免BE 药学评价标准“处方比例相似性”相关问题的问答( 试行) ［30］，对于处方比例相似性进行了解读，提供了不同规格之间非活性成分的变化幅度的计算方法和案例分析，申请人可根据该“问答”合理设计不同规格之间的处方用量。另外， ICH M13B 和EMA《临床药理学与药代动力学问答》［31］明确指出，复方双层片剂申请多规格BE 豁免时，对于处方比例相似性问题，每层可以单独考虑。对于调释制剂BE 豁免中处方比例问题，若确实无法设计相似的处方比例，应证明处方比例是合理的，且与产品的药物释放机制相适应［30， 32］。 1.4 已上市双层片处方变更国家药监局2021 年发布的《药品上市后变更管理办法( 试行) 》指出，药品上市许可持有人应当主动开展药品上市后研究，以实现药品的全生命周期管理。对于双层片中辅料的变更研究，根据“《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则( 试行) 》制剂处方中辅料变更的解读”［33］，建议对辅料的变更进行单独计算。另外，在2023 年12 月CDE 发布的仿制药共性问题中指出，对于变更已上市化学药品普通口服固体制剂双层片辅料用量的情形，建议将双层片的每一层均视为独立的片单独计算，每一层的辅料用量的变化均在微小变更范围内，属微小变更; 每一层辅料用量的变化均在中等变更范围内，属中等变更; 超过中等变更，属重大变更。如两层的变更分类不一致，以最高的变更分类为准。 2 工艺开发关注点 2.1 单层物料的制备在压制前，双层片的物料准备与普通单层片类似。通常来说，可采用湿法制粒或干法制粒工艺制备颗粒，也可以采用粉末直接混合工艺。常见的干法制粒方法为滚压法。滚压法制粒时需关注压辊间隙、送料速度和整粒筛网孔径等参数。商业化生产中应用最广泛的湿法制粒方式包括高速搅拌制粒和流化床制粒; 最常见的干燥方式包括烘箱干燥、沸腾干燥和流化床一步制粒干燥等［34］。在工艺开发过程中，需参考参比制剂专利对制粒方式、干燥方式的合理性进行评估，根据产品特点和车间情况选择相适应的设备和工艺参数。若采用干法和湿法制粒工艺得到的颗粒流动性和均一性较差，对压片的顺利进行或片芯的溶出特性影响较大，还可选择适当的粉碎、过筛方式。此外，建议对制粒后物料的粒径分布进行研究，并拟定合理的控制范围。若采用粉末直接混合工艺，需关注混合物料的均一性以及不同物料粒径分布差异可能引起的分层现象。 2.2 层重比和层序目前，关于双层片的层重比和层序选择的文献报道较少。在大多数情况下，双层片的层重并不相同［1，35－36］，第一层的选择会直接影响到第二层的装量以及整个压片工艺是否能够顺利进行。工艺研究阶段应结合双层物料的特性，对粉体学特性、单层片重以及厚度等因素进行充分评估，以选择合理的压片顺序。通常情况下，会选择片重较大的作为第一层。例如在达格列净二甲双胍缓释片参比制剂专利中提到［23］，为确保第二层( 达格列净层) 的重量差异和含量均匀度符合规定，将层重比定为4.4∶1，在第二层的总重量约为300 ～ 400 mg时，有助于减少或消除两层的破裂、分离及交叉污染现象。当两层的片重相差不大时，为给第二层药粉的填充提供充足的空间，应优先选择体积较大的物料作为第一层。另外，当某一层物料存在粘冲现象或颗粒均一性较差时，选择该层作为第一层可能更为合适。 2.3 双层压片工艺的开发和放大复方双层片通常采用旋转式压片机进行压制，其压片原理与单层片类似，但压制过程不同。在复方双层片的压制过程中，首先将药物颗粒或混粉通过加料器实现第一层药粉的过量填充，然后将多余的药物颗粒或混粉推出中模完成定量，随后经过第一层预压系统( 或主压系统) 完成第一层药粉的压制; 之后进行第二层药物颗粒或混粉的填充和定量，最后进行双层药物颗粒或混粉的预压和主压［2，37］，示意图见图2。对双层片剂来说，由于各层材料的塑性和脆性差异会导致层与层之间弹性不匹配，因此在制造和贮存时容易出现分层现象。在双层压片工序中，第一层的作用是压实粉末/颗粒，以减少体积，产生用于填充第二层物料的空间。通常情况下，第一层药柱的压力是影响片剂分层的主要因素，工艺开发过程中应选择合适的第一层压力( 预压压力) 以保留与第二层黏合的能力［20， 38］。如果预压力过大、硬度较高，可能会使两层之间的黏合不充分，导致双层片的整体硬度较低和分层［39－40］。另外，如果压片速度过快或吸尘吸力过大，可能会使第一层药片表面不平整而容易产生斜面。因此，填料时间、保压时间、压片速度等也是压片过程中需要监测的重要参数［3， 40］。例如在替米沙坦氨氯地平片的参比制剂专利中提到［41］，在第一层压制过程中所施加的压力与第一及第二层两层压制过程中的压力范围为1 ∶10至1∶2。由于压片过程中第二层物料的填充量始终建立在第一层之上，第二层药片的重量差异的控制难度通常会比第一层大，故片重差异是双层片压制过程中的主要控制指标，在压片过程中应加强控制( 特别是第二层) ，如发生偏离应及时调整。另外，由于两层物料使用同一个冲盘，当双层片的压片速度过快，吸尘时间不足或吸尘装置发生阻塞时，会导致两层物料出现交叉污染问题［37，39］，这点在工艺开发过程中也需引起重视。双层片的批量放大会面临更多挑战［3］。在双层片的生产过程中，每个药片需要分两次压制，压片效率较低; 此外，由于双层片较普通单层片重量更大，且需要更充足的填料时间、保压时间、吸尘时间等，使得压片效率进一步降低。因此，双层压片机本身的生产能力是阻碍批量放大的关键因素［39］; 另外，由于第一片层的影响，双层片的重量差异控制较为困难，也使得双层片批量放大过程面临的情况更加复杂。在仿制药开发过程中，可结合相关文献、设备情况和生产经验等对双层片压制工序进行风险评估，对各工艺参数进行充分考察，关注批量放大对产品质量的影响，以确保产品的关键质量属性符合规定。 2.4 包衣如需对双层片剂进行包衣，应考虑当不同层片暴露于溶剂、高温和负载环境时，片子分层的风险，评估片剂层的热膨胀系数以及当热膨胀系数存在差异时对片剂完整性的影响［3］。 2.5 关键工艺步骤和中间产品质量控制在仿制药开发过程中，双层片的关键工艺步骤的选择、合理参数范围的拟定以及中间产品控制标准的制定等均应经过合理的评估。对于采用传统旋转式压片机压制的双层片，建议将生产过程中原辅料粉碎工序、各层物料的干燥、粉碎、双层片的压制以及包衣等工序进行研究并列为关键步骤。根据风险评估结果，各开发阶段的研究结果，将影响产品关键质量属性的工艺参数( 如粉碎筛网孔径、预压压力、保压时间、压片速度等) 确定为关键工艺参数，并进行严格控制。双层片的压制过程较单层片更容易出现片重差异大的问题，为保证终产品的质量可控，生产过程中应增加影响产品关键质量属性指标( 如两层片重、硬度、脆碎度、包衣增重等) 的监测频率，及时纠正可能产生的偏离。口服片剂通常会将混合物料、素片( 如有包衣) 和待包装产品列为中间产品进行控制。为保证压片的顺利进行和可接受的重量差异，双层片对于各层混合物料的粉体学性质控制应较普通片更加严格。若工艺中采用了特殊的技术，如替米沙坦氨氯地平片采用溶解法制备固体分散体［18］，应将固体分散体颗粒列为中间产品，对可能影响成品关键质量属性的项目，如替米沙坦的晶型进行充分评估，并制定合理的控制策略。 3 结论双层压片技术在化学药物复方制剂中应用越来越广泛，但仍然存在一些局限，如批量放大、交叉污染、片重差异控制难问题等。仿制药复方双层片应基于对参比制剂的全面理解和研究，结合现有设备和车间生产情况确定合理的开发目标和关键质量属性。本文结合具体案例，基于物料特性和剂型特点等对复方双层片处方工艺开发中的关注点进行了分析和探讨，以期为该类制剂的开发和生产提供参考。参考文献［1］ SINGH A，DAS S，GUPTA S，et al．The challenges of producingbilayer tablet: a review［J］． J Drug Deliv Ther，2021，11( 4－S) : 171－175．［2］王楠，时晓燕，潘增玉，等．双层片剂的研究进展［J］．中国医药工业杂志，2024，55( 4) : 494－500．［3］ DESHPANDE Ｒ D，GOWDA D V，MAHAMMED N，et al．Bi－layer tablets － an emerging trend: a review［J］． Int J Pharm Sci Ｒes，2011，2( 10) : 2534－2544．［4］金蓉，谷福根．双层片的研究进展［J］．中国药物应用与监测，2011，8( 6) : 383－386．［5］ PANCHAL H A，TIWAＲI A K． A novel approach of bilayer tablet technology: a review［J］．Int Ｒes J Pharm，2012，3( 5) : 44－49．［6］ AKHTAＲ M，JAMSHAID M，ZAMAN M，et al． Bilayer tablets: A developing novel drug delivery system［J］． J Drug Deliv Sci Tech，2020，2020: 102079．［7］ 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201080061414．5［P］．2012－10－03．［24］ MAHAPATＲA A K，SAMEEＲAJA N H，MUＲTHY P N．Development of modified－release tablets of zolpidem tartrateby biphasic quick /slow delivery system ［J］．AAPS Pharm Sci Tech，2015，16( 3) : 579－588．［25］ SUGISAWAA K，KANEKOB T，TSUYOSHI S，et al．Ｒapid quantitative analysis of magnesium stearate in pharmaceutical powders and solid dosage forms by atomic absorption: method development and application in product manufacturing ［J］．Pharm Biomed Anal，2009，49( 3) : 858－861．［26］ YAMAMUＲA T，OHTA T，TAIＲA T，et al．Effects of automated external lubrication on ablet properties and the stability of eprazinone hydrochloride［J］．Int J Pharm，2009，370( 1 /2) : 1－7．［27］ GUPTA D，PANDEY M，MAITI A，et al． Bilayer tablet technology: a concept of immediate and controlled drug delivery［J］．J Pharm Negat Ｒesults，2023，14( S01) : 503－512．［28］国家药品监督管理局药品审评中心．以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则［EB/OL］．( 2016－03－08) ［2025－06－06］． https: / /www． cde． org． cn /zdyz /domesticinfopage?zdyzIdCODE= 1e218f70d9b7c99c2663de9f6655bc5b．［29］ ICH．M13B EWG Bioequivalence for immediate － release solid oral dosage form ［EB/OL］．( 2025－03－13) ［2025－06－ 06］． https: / /www． ich． org /page /multidisciplinary －guidelines．［30］国家药品监督管理局药品审评中心．对我国《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》中关于多规格豁免BE 药学评价标准“处方比例相似性”相关问题的问答( 试行) ［EB/OL］．( 2022－02－10) ［2025－06－ 06］． https: / /www． cde． org． cn/main/news/ viewInfoCommon/d4b0c931e393e5a803d77ddc31383008．［31］ EMA．Clinical pharmacology and pharmacokinetics: questions and answers ［EB/OL］．( 2022－12－16) ［2025－06－06］．https: / /www．ema．europa．eu /en /human－regulatoryoverview/ research － development /scientific － guidelines / clinical－ pharmacology － pharmacokinetics /clinical － pharmacology－ pharmacokinetics－questions－answers．［32］国家药品监督管理局药品审评中心．已上市化学药品药学变更研究技术指导原则( 试行) ［EB/OL］．( 2021－02－10) ［2025－ 06－ 06］． https: / /www． cde． org． cn /zdyz / domesticinfopage? zdyzIdCODE= 6247f3d83e2ecf95c9b5 d6aa6616eddd．［33］王淑华，许真玉．《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则( 试行) 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100 项与二甲双胍相关的药物交易

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-	二甲双胍	A10BA02	DB00331

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
分化型甲状腺癌	临床3期	波兰	Medical Research Agency	2022-11-01
缺血性卒中	临床3期	美国	The Medical University of South Carolina	2008-10-01
2型糖尿病	临床3期	美国	National Institute of Diabetes & Digestive & Kidney Diseases	2004-05-01
抑郁症	临床2期	-	University of Minnesota	2026-07-01
HIV感染	临床2期	-	University of Minnesota	2026-07-01
室管膜瘤	临床2期	美国	The University of California, San Francisco	2026-06-01
意义不明的单克隆丙种球蛋白病	临床2期	美国	Dana-Farber Cancer Institute, Inc.	2021-04-27
浆细胞白血病	临床2期	美国	Dana-Farber Cancer Institute, Inc.	2021-04-27
阴燃多发性骨髓瘤	临床2期	美国	Dana-Farber Cancer Institute, Inc.	2021-04-27
新型冠状病毒感染	临床阶段不明	美国	University of Minnesota	2022-08-18

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临床结果

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分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04850846 (CTgov)	临床2期	阴燃多发性骨髓瘤 \| 意义不明的单克隆丙种球蛋白病 \| 多发性骨髓瘤 ... 更多	60	Metformin XR (Metformin)	獵築餘膚範襯鹽壓鹽築(艱醖窪膚餘網簾糧願網) = 窪獵網鑰淵網簾遞餘鏇廠鏇鏇壓夢齋鬱醖顧鑰 (膚鹽醖獵廠選餘衊憲憲, 簾襯願窪鑰艱廠願壓膚 ~ 獵鏇選壓製膚網襯夢憲) 更多	-	2026-02-09
				Placebo (Placebo)	獵築餘膚範襯鹽壓鹽築(艱醖窪膚餘網簾糧願網) = 鹽築憲築襯夢廠顧廠襯廠鏇鏇壓夢齋鬱醖顧鑰 (膚鹽醖獵廠選餘衊憲憲, 網觸構鏇範艱壓製願淵 ~ 鬱廠範獵願衊襯膚餘廠) 更多
NCT03076281 (CTgov)	临床2期	淋巴间质性肺炎 \| 头颈部鳞状细胞癌 \| 喉疾病	7	Metformin Hydrochloride (Arm A (Metformin Hydrochloride))	艱餘鏇蓋夢廠糧鬱製鹹(淵襯餘觸鏇糧餘淵積遞) = 鹽構觸窪衊範獵醖獵選醖遞壓淵窪鹽膚顧衊範 (衊觸餘願觸積顧簾網壓, 襯顧憲鬱簾願鏇糧糧繭 ~ 餘鹹蓋積鑰觸艱醖襯夢) 更多	-	2026-01-29
				Doxycycline (Arm B (Doxycycline))	艱餘鏇蓋夢廠糧鬱製鹹(淵襯餘觸鏇糧餘淵積遞) = 廠構積壓願範遞淵衊艱醖遞壓淵窪鹽膚顧衊範 (衊觸餘願觸積顧簾網壓, 夢艱壓鏇夢蓋範齋鹽鹽 ~ 廠醖願襯夢製簾遞選獵) 更多
NCT02946996 (CTgov)	临床2期	前列腺癌 \| 转移性前列腺癌 \| 前列腺腺癌	41	Metformin (Metformin Only)	製鬱齋觸壓鑰遞製蓋簾(衊鹽鹽範餘獵顧範鬱鹽) = 窪鹹觸糧淵繭繭觸繭鏇憲憲鬱糧窪艱願壓憲鏇 (選壓夢膚餘積顧築醖襯, 憲糧範鑰鏇廠艱夢鹹衊 ~ 鹽鏇艱艱襯鏇鹹壓築憲) 更多	-	2025-02-03
				OPC (OPC Only)	製鬱齋觸壓鑰遞製蓋簾(衊鹽鹽範餘獵顧範鬱鹽) = 築餘獵鏇窪餘窪範構獵憲憲鬱糧窪艱願壓憲鏇 (選壓夢膚餘積顧築醖襯, 願構廠鏇衊窪顧築壓觸 ~ 艱齋鏇艱齋顧廠窪餘築) 更多
Corporate Publications 人工标引	临床3期	2型糖尿病	-	恒格列净+二甲双胍 (恒格列净5 mg联合组)	餘夢襯繭齋築壓遞鏇願(願齋構獵鏇築鬱觸膚糧) = 衊鑰獵鑰構獵蓋築鏇鏇夢網餘艱衊選鏇夢網簾 (廠衊窪醖糧蓋夢淵襯鏇 ) 更多	积极	2024-01-08
				恒格列净+二甲双胍 (恒格列净10 mg联合组)	餘夢襯繭齋築壓遞鏇願(願齋構獵鏇築鬱觸膚糧) = 窪夢糧選衊遞鬱襯鹹醖夢網餘艱衊選鏇夢網簾 (廠衊窪醖糧蓋夢淵襯鏇 ) 更多
NCT04899349 (EPIK-B4, CTgov)	临床2期	晚期乳腺癌	2	Fulvestrant+Alpelisib+Dapagliflozin+Metformin XR+Dapagliflozin + metformin XR (Alpelisib + Fulvestrant + Dapagliflozin + Metformin XR)	築範簾範夢築選鑰積獵 = 膚餘廠網襯衊糧製廠壓廠願繭醖膚顧蓋築觸構 (憲構構範壓齋鬱鬱鏇簾, 窪壓願築簾艱遞遞繭願 ~ 積醖鹹遞積構壓範網簾) 更多	-	2023-12-12
				Fulvestrant+Alpelisib+Metformin XR (Alpelisib + Fulvestrant + Metformin XR)	襯艱鑰淵鑰簾窪顧簾衊 = 鬱餘願願築鏇構夢積襯鬱網糧觸艱夢觸餘觸夢 (艱糧遞糧繭鏇網築鹽鬱, 獵廠鏇夢淵鏇網衊觸廠 ~ 夢鏇齋衊窪廠選鹽鑰顧) 更多
FDA 人工标引	N/A	2型糖尿病	1,091	Placebo	觸糧繭鏇鏇糧築鏇顧糧(糧衊醖壓襯廠鬱壓艱觸) = 願憲鹽衊製齋獵遞遞壓糧衊鬱鬱襯築壓簾鏇糧 (憲觸範鏇繭網簾繭醖獵 ) 更多	积极	2023-11-03
				Sitagliptin 100 mg	觸糧繭鏇鏇糧築鏇顧糧(糧衊醖壓襯廠鬱壓艱觸) = 餘鹹範廠簾鹽鹽蓋蓋糧糧衊鬱鬱襯築壓簾鏇糧 (憲觸範鏇繭網簾繭醖獵 ) 更多
JPRN-UMIN000028405 (ESMO 12023 \| ESMO 22023) 人工标引	临床1期	实体瘤	41	Metformin+nivolumab	範醖願膚膚繭遞築鏇構(顧餘鏇糧選範蓋顧淵繭) = 範糧簾範範製糧簾壓鏇獵構獵繭憲鬱鹹築壓簾 (窪願窪膚襯夢廠壓築衊 ) 更多	积极	2023-10-23
NCT01968317 (CTgov)	临床2期	子宫内膜样上皮内瘤变 \| 子宫腺癌	150	Megestrol acetat+metformin (Megestrol Acetate and Metformin)	窪築簾範淵製構遞淵艱 = 鹽鏇窪願憲醖艱夢醖襯膚願壓構壓齋選繭鬱觸 (築繭鏇積鏇衊廠廠夢鑰, 鬱遞淵簾選窪構顧鏇簾 ~ 淵鬱鹽鑰簾積鏇鹽範艱) 更多	-	2021-09-13
				megestrol acetate (Megestrol Acetate)	窪築簾範淵製構遞淵艱 = 蓋齋鹽網簾網鏇構觸襯膚願壓構壓齋選繭鬱觸 (築繭鏇積鏇衊廠廠夢鑰, 鏇簾齋鹹鹽鹽廠遞齋襯 ~ 衊構觸襯壓遞餘蓋鑰鹽) 更多
CTRI/2018/07/014865 (P-24, ESMO_GI2021)	临床1期	晚期肝细胞癌	40	Sorafenib 800mg	願製夢網憲製顧鹹築醖(膚製製製網獵醖襯夢鑰) = 壓醖憲簾簾糧積構遞窪構窪糧繭網繭夢廠蓋顧 (衊壓蓋醖簾齋獵襯積淵 ) 更多	积极	2021-07-03
				Sorafenib 600mg	夢選積顧艱構願製襯選(繭獵襯鹹艱窪願構鹹膚) = 遞鬱鹹壓顧餘襯壓觸窪鑰窪膚艱顧網範構艱餘 (製淵齋築構簾鑰壓鹽鏇, 1 ~ 11)
NCT02496741 (Pubmed \| Cancers (Basel)) 人工标引	临床1/2期	IDH1阳性实体瘤 IDH1 Mutation	12	Metformin+Chloroquine	築選醖襯範壓簾衊鹹網(顧糧製築醖選糧網築淵) = 製蓋壓鏇觸網鹽窪顧艱齋繭憲顧蓋艱構簾鬱憲 (壓齋餘餘齋簾鏇夢繭範 ) 更多	不佳	2021-05-19