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*仅供医学专业人士阅读参考 「基因定位+炎症靶向」破解遗传皮肤病诊疗难题 撰文丨医学界会议报道组 在皮肤病学领域，遗传性皮肤病因其复杂的病因、多样的表型及治疗挑战，长期以来都是临床与科研的重点方向。 在第二十届中国医师协会皮肤科医师年会（CDA 2025）期间，欧洲皮肤病学研究协会主席、British Journal of Dermatology（BJD，英国皮肤病学杂志）主编John McGrath教授，受邀作为特邀嘉宾登上传统重磅环节“胡杨纪念演讲”，围绕遗传性皮肤病诊断与治疗的最新进展展开深入分享，为全球皮肤科医生带来了前沿洞察与实践启示，也是国际皮肤科学思想在CDA舞台上的一次深度交汇。 图1：John McGrath教授分享现场 遗传性皮肤病研究的历程与现状 John McGrath教授回顾：“30年前，遗传性皮肤病的研究目标看似非常简单，找到致病基因，为患者提供基因治疗。然而，数十年的实践证明这一过程远比预期复杂。” 作为资深“基因猎人”，McGrath教授分享了这场带他走遍全球的基因狩猎之旅——从南非的Namaqualand找到类脂质蛋白沉积症相关基因，到巴西的Mount Verde发现皮肤疾病相关基因，再到乌克兰基辅解锁特定遗传性皮肤病的致病机制，每一项成果都凝聚着跨地域协作的努力。 截至目前，已明确的遗传性皮肤病达607种，涉及477个不同基因。这些疾病表现出高度异质性，即使是相似的临床表型，也可能由不同基因变异导致。例如，皮肤脆性相关表型可能与Kindler综合征、层黏连蛋白3α相关综合征等多种疾病相关。这种复杂性使得传统诊断方法面临巨大挑战，也凸显了精准基因检测的重要性。 图2：皮肤脆性表现 下一代测序技术引领遗传性皮肤病诊断变革 2009年，下一代DNA测序（NGS）技术的问世，彻底改变了遗传性皮肤病的诊断格局。目前，全外显子组测序（WES）已成为临床常用的检测手段，而全基因组测序（WGS）也逐渐进入研究与应用视野。 英国推出的“Generation Studies”计划，旨在每天对10万名新生儿进行全基因组测序，并计划在未来10年内实现所有新生儿的全基因组测序覆盖，这一举措将为遗传性疾病的早期诊断提供前所未有的支持。 John McGrath教授表示，下一代测序DNA技术的优势在复杂病例诊断中尤为突出，过去难以区分的发育性皮肤病、合并多种系统异常的病例，以及同一患者共存两种遗传性皮肤病的情况，如今通过基因检测均可获得精准诊断。 John McGrath教授通过展示众多案例向观众展示，例如，一名表现为毛发异常与指甲畸形的患者，传统诊断可能归类为外胚层发育不良，而基因检测证实其为两种常染色体隐性遗传病的叠加——PADI3基因相关毛发异常与RSPO4指甲相关基因突变[1]。另一名被诊断为“新型综合征”的患者，经测序后明确为皮肤松弛症（CL）与肾病综合征（NS）两种独立疾病的共存[2]。 图3：毛发异常与指甲畸形的患者使用基因检测的案例 过去15年间，借助下一代DNA测序技术，约200种皮肤疾病实现了基因与疾病的精准匹配，其中包括150余种已知疾病的基因验证和50余种全新疾病的发现。 例如，表皮生长因子受体（EGFR）敲除患者会出现类似肿瘤患者使用EGFR抑制剂后的脓疱性皮疹；桥粒芯蛋白3（Desmoglein 3）缺失则会导致特定类型的遗传性皮肤病，这一发现也为自身免疫性皮肤病的发病机制研究提供了新思路。 从基因治疗到精准药物重定位 John McGrath教授遗憾表示：“尽管基因治疗是遗传性皮肤病的理想治疗方向，但目前进展仍有限。” 美国已批准两种针对营养不良型大疱性表皮松解症（DEB）的基因治疗药物：Vyjuvek获批两年多，可短期改善皮肤炎症；pz-cel通过将功能性COL7A1基因移植到皮肤细胞中，实现部分患者的长期缓解。 然而，这类治疗技术成本高昂、可及性低，且全球范围内获批的皮肤相关基因治疗仅占少数——美国11种获批基因治疗、欧洲8种获批基因治疗中，绝大多数聚焦于神经或血液系统疾病，皮肤科领域仍存在巨大未满足需求。 在基因治疗尚未普及的当下，通过解析致病基因功能与皮肤炎症特征，实现药物重定位已成为遗传性皮肤病治疗的重要突破方向。这种策略无需等待专属新药研发，而是利用现有药物的作用机制，针对特定疾病的病理生理通路进行治疗，展现出高效、经济的优势，基因检测结果可为治疗选择提供直接指导。 例如，炎症性线性疣状表皮痣（ILVEN）的致病基因涉及CARD14、间隙连接蛋白基因、胆固醇代谢通路基因等7种不同基因，针对不同基因可分别选用外用他汀类药物、JAK抑制剂等不同治疗方案[3]。 图4：ILVEN的致病基因 John McGrath教授接着又提到除了基因导向，炎症特征分析也为治疗提供了新维度。部分遗传性皮肤病虽由基因变异引发，但炎症反应是其核心病理环节。例如，一名desmoglein 1基因功能缺失的患者，皮肤活检显示真皮毛细血管中IL-17高表达，采用抗IL-17生物制剂治疗后，严重皮炎、过敏及代谢消耗症状得到快速缓解；一名TGM1基因突变相关的先天性鱼鳞病患者，经基因表达分析发现JAK-STAT信号通路异常激活，使用JAK抑制剂治疗10周后，皮肤鳞屑、瘙痒及生活质量均得到明显改善。 药物重定位的范围仍在持续扩大。JAK抑制剂已被成功用于多种遗传性皮肤病的超适应症治疗，包括掌跖角化病、毛发异常相关疾病等；用于2型糖尿病治疗的二甲双胍，在HIV阴性的卡波西肉瘤、坏死性黄色肉芽肿中展现出治疗潜力等等。这些探索为缺乏标准治疗方案的遗传性皮肤病提供了新的可能。 皮肤病诊断与治疗的新维度 传统皮肤病诊断依赖临床表型与组织病理，但这一模式正被炎症特征谱分析重塑。瑞士学者Michelle Virginia团队的研究发现，仅需检测600个炎症相关基因的表达特征，即可区分8种不同的炎症性皮肤病，并精准识别不典型病例（如药物超敏反应与银屑病的鉴别）。 这一“炎症基因签名”不仅能实现精准诊断，更能直接指导治疗方案的选择。John McGrath教授预测，未来3年内，20%的传统皮肤病理学诊断将被炎症特征分析替代，液体活检、皮肤炎症检测仪等无创检测技术新技术可能逐步取代部分传统皮肤活检，实现遗传性皮肤病的快速、无创、精准诊断。 总结 演讲最后，John McGrath教授总结道，遗传性皮肤病的诊断已取得显著进展，但治疗仍有较大提升空间。除了科学研究的持续推进，患者治疗可及性的改善是全球皮肤科医生的共同责任。他呼吁全球同行共同努力，推动遗传性皮肤病的精准医疗发展——通过精准诊断为每一位患者提供最佳治疗方案，即使在缺乏基因治疗的情况下，也能通过基因导向用药、炎症靶向治疗和药物重定位，改善患者生活质量。 在本次胡杨纪念演讲接近尾声时，作为主持人的王刚教授也补充分享了一则令中国皮肤领域振奋的信息，他提到，当天闲暇时与John McGrath教授交流时，教授明确表示近年来来自中国的投稿数量持续攀升，目前已超过British Journal of Dermatology总投稿量的1/3，且稿件质量也在不断提升，展现出中国皮肤科医生扎实的科研实力与前沿的学术视野。 更巧的是，主席当天早上处理了过去两天积累的稿件，全部来自中国皮肤科医生，其中一篇已确定接收，另一篇进入小修流程。这一细节不仅为本次学术盛会增添了贴近临床研究者的温度，更凸显了中国力量在推动全球遗传性皮肤病研究中的重要作用，为未来中外皮肤科领域的深度协作注入了更多信心。 11月6日—9日，重庆科学会堂，我们不见不散！无法线下赴约的同道，记得锁定“医学界皮肤频道”，共赴这场皮肤学界的年度盛宴！ 扫描下方二维码，即可进入CDA 2025专栏 参考文献： [1]Hsu DY, Brieva J, Silverberg NB, et al. Morbidity and mortality of Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis in United States adults. J Invest Dermatol. 2017; 137(6): 1240-1247. [2]Onoufriadis A, Nanda A, Sheriff A, et al. Consanguinity and Double Recessive Gene Pathology: Cutis Laxa (PYCR1) and Nephrotic Syndrome (PLCE1). JAMA Dermatol. 2019; 155(2): 257-259. [3]Polubothu S, Martin SB, Bruzos AL, et al. BRAF Inhibitors in Pediatric Congenital Melanocytic Nevi (J). JAAD, 2024, 100(2)：345-352. 图片来源：CDA大会现场拍摄 责任编辑：大晨 *"医学界"力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。 ↓↓↓点击「阅读原文」学习更多临床技能

2025年，中国医药市场迎来了跨国药企战略调整的密集期。百时美施贵宝（BMS）转让中美上海施贵宝制药全部股权，通用电气医疗（GE医疗）酝酿出售中国子公司股权，而阿斯利康、西门子医疗则同步抛出百亿级投资计划。 一退一进之间，折射出在中国医药市场政策重塑与产业升级叠加下，跨国药企的生存逻辑正在发生根本性转变。从“收割成熟市场利润”到“押注创新生态价值”，这场战略重构不仅改写着市场竞争格局，更标注着中国医药产业融入全球创新网络的新高度。  成熟市场“腾笼换鸟” 2025年9月，BMS出售中美上海施贵宝制药股权的消息引发行业震动。这家拥有12款药物批文的合资企业，核心产品多为头孢、对乙酰氨基酚、二甲双胍等上市超十年的老药，其中最新获批的恩替卡韦也已上市17年。 无独有偶，此前优时比于2024年8月出售的神经病学、过敏产品组合，其核心药物西替利嗪进入中国市场已整整20年；协和麒麟、住友制药等日资药企剥离的业务线，同样以成熟仿制药为主。 跨国药企密集剥离成熟药品市场，本质是政策调控与市场竞争双重影响的结果。截至2025年10月，国家医保局已开展11批药品集采，覆盖453种药品，平均降幅达50%，个别品种超过90%。 即便未纳入集采，老药市场也面临国产替代的猛烈冲击。恩替卡韦2008年在中国上市，2010年首款国产仿制药便获批，到2018年首仿药市场占有率已超越原研药，而彼时国家集采尚未正式推开。业内人士指出，本土企业凭借下沉至基层的销售网络和本土产能带来的规模效应，在薄利多销的竞争中占据天然优势，这正是跨国药企难以企及的短板。 面对利润空间持续萎缩，跨国药企形成了两种策略：资产出售与合作外包。除了直接出售成熟产品线，辉瑞于2024年底与华润医药达成协议，将四款肿瘤成熟药物的商业化运营交由中方负责；赛诺菲则选择上药控股作为合作伙伴，托管多款已入集采但未中标的老药。 这种轻资产运营模式，既规避了直接退出的市场震荡，又能剥离低收益业务，集中资源发展核心板块。这不是外企撤离中国，而是产业升级中的正常腾笼换鸟，中国企业也在淘汰低效老药产能。 创新领域“重兵投放” 与成熟药品市场的“撤退”形成鲜明对比，跨国药企在创新药领域的投资力度持续加码。2025年以来，阿斯利康宣布25亿美元投资中国的计划，西门子医疗抛出逾10亿元人民币布局，勃林格殷格翰追加40亿元人民币投入，曾于2019年出售抗生素业务的礼来，也在2024年底砸下15亿元人民币升级苏州工厂，专攻糖尿病及肥胖症新药替尔泊肽的生产。这种先减法后加法的战略，凸显出创新药已成为跨国药企在华的“必争之地”。 创新药的业绩回报印证了这一战略的正确性。2025年1月替尔泊肽在中国启动商业销售后，礼来中国区收入上半年同比大增20%，较2024年全年9%的增速提升11个百分点。这款重磅创新药的扩产计划更兼顾国内需求与欧洲出口，成为跨国药企“中国造、全球卖”模式的典型案例。罗氏、诺和诺德的布局同样具有前瞻性：罗氏投资20.4亿元人民币建设全新生物制药生产基地，诺和诺德斥资40亿元人民币扩建天津无菌制剂项目，均聚焦于高附加值创新产品的本地化生产。 政策层面的引导更坚定了跨国药企的创新决心。国家药监局数据显示，2024年中国创新药临床试验审批时限较2018年缩短60%，境外已上市新药在中国的获批时间差从过去的5～8年缩短至1～2年。 与此同时，医保谈判对创新药的接纳度持续提升，2025年国谈现场，阿斯利康、罗氏等巨头纷纷携抗肿瘤、慢性病领域创新药入场，企业代表普遍对谈判结果持乐观预期。这种“快速审批+及时医保准入”的良性循环，使中国成为全球创新药最重要的市场之一。 “授权引进”与“全球共创” 2025年10月22日，信达生物与武田制药达成总金额最高达114亿美元的全球战略合作，刷新中国创新药出海交易纪录。这一合作的突破性不仅在于规模，更在于模式升级：核心产品IBI363采用“共同开发与商业化”（Co-Co）模式，双方按40/60比例分担成本、分享利润，美国市场联合运营，武田则获得大中华区及美国以外地区权益。这种深度绑定远超传统的License-out模式，标志着跨国药企与中国本土创新力量的合作进入新阶段。 此次合作涉及的三款药物均体现了全球前沿研发水平。IBI363作为全球首创PD-1/IL-2α-bias双特异性抗体融合蛋白，已进入Ⅲ期临床，在免疫耐药肺癌等冷肿瘤治疗中表现优异，同时获得中国NMPA突破性疗法认定和美国FDA快速通道资格；IBI343靶向CLDN18.2的ADC药物也已进入胃癌治疗的Ⅲ期临床阶段。武田制药全球研发负责人表示，选择与信达合作，正是看中其在双抗、ADC等前沿领域的研发实力与临床转化能力，这种优势已具备全球竞争力。 类似的深度合作在2025年持续涌现。截至今年8月，中国创新药对外授权总额已达874亿美元，远超2024年全年的554亿美元，创历史新高。三生制药与辉瑞达成的60.5亿美元授权协议，将自主研发的PD-1/VEGF双特异性抗体全球权益授予对方，同样体现了“中国研发、全球共享”的新趋势。这种合作模式的转变具有里程碑意义：过去跨国药企多将中国视为销售市场或研发外包基地，如今已升级为全球创新伙伴，中国企业开始深度参与全球临床开发与商业化决策。 发展路径全面蜕变 跨国药企在华的加减法背后，是市场逻辑的深刻变革：从所有市场通吃转向聚焦核心赛道，从依赖原研溢价转向靠创新获利，从单打独斗转向生态合作。这种转变既源于中国医药市场的政策重塑，也来自全球医药产业格局的深度调整。 在市场定位上，中国已从新兴市场升级为全球战略核心。GE医疗CEO彼得·安杜尼在2025年9月公开表示，中国市场的增长模式正从新增设备主导转向设备替换与技术升级并重，与成熟市场特征日益趋同。 药物市场同样如此，随着中国创新药研发能力提升，跨国药企无法再把中国简单视为专利过期药的销售洼地，而是必须将最新产品与技术同步投放中国市场，才能抢占竞争先机。礼来、诺和诺德等企业的实践表明，只有将中国纳入全球创新与生产网络，才能充分释放市场价值。 在竞争策略上，本土化与全球化深度融合。阿斯利康在无锡建设的小分子药物工厂，既服务中国患者，也承担全球供应链责任；武田与信达的合作，实现了“中国研发实力+全球商业化网络”的优势互补。这种本土创新支撑全球布局的模式，正在替代传统的全球产品中国落地模式，成为跨国药企在华的新选择。 在产业生态上，跨国药企从参与者转变为建设者。罗氏、阿斯利康等企业不仅自建研发中心，还通过孵化平台支持本土初创药企；礼来、辉瑞则与本土企业共建商业化渠道，形成“创新链+产业链+供应链”的协同效应。这种生态化布局，既能帮助跨国药企快速融入中国市场，也为本土产业升级提供了技术与资源支持。  点评<<< 融入机遇 美美与共 跨国药企的战略调整虽方向明确，但仍面临多重挑战。集采与医保谈判的持续推进，使创新药的价格压力从上市后提前至市场准入谈判阶段，如何平衡快速准入与合理利润成为难题。本土药企的崛起也加剧了竞争，2024年A股创新药企艾力斯仅凭一款肿瘤新药伏美替尼便实现6.56亿元净利润，显示出本土创新力量的强劲势头。此外，全球医药研发成本持续攀升，2025年全球新药平均研发成本突破20亿美元，如何通过在华布局分摊成本、提高效率，考验着跨国药企的管理智慧。 但机遇同样显著，中国拥有全球最大的患者群体和日益完善的临床研究体系，2024年中国临床试验数量同比增长13.9%，其中创新药试验占比达518%。政策层面，药品专利链接、数据保护等制度不断完善，为创新提供了更可靠的制度保障。随着“健康中国2030”战略推进，肿瘤、慢性病、罕见病等领域的医疗需求持续释放，摩根士丹利预计2030年中国医药市场销售额将突破3万亿元，其中创新药占比将达53%。 对跨国药企而言，未来的成功将取决于三个关键能力：一是前沿领域的研发引领能力，能否在双抗、ADC、基因治疗等新兴赛道形成技术优势；二是本土化生态整合能力，能否与本土企业、医疗机构、科研院所形成创新合力；三是全球化的资源配置能力，能否将中国市场的创新成果转化为全球竞争力。 从BMS出售老药资产到武田与信达的百亿合作，跨国药企在华的战略重构已超越简单的进与退，成为全球医药产业格局调整的缩影。中国医药市场正从规模扩张转向质量提升，从政策驱动转向创新驱动。在这个过程中，跨国药企既是参与者也是受益者，其战略选择不仅决定着自身的市场地位，也将深刻影响全球医药产业的创新方向与发展格局。2025年的战略调整不是终点，而是跨国药企与中国市场深度融合的新起点。  编辑：李咏诗 版式编辑：陈淑文 审校：马飞、张松 宋瑞霖、张连山、朱义、李佳等畅谈源头创新与国际化突围 4304亿！三季度国控营收领跑；上药净利增19.17%，头部商业锚定转型方向 直击2025进博会！看AZ、罗氏、诺和诺德、礼来等大厂如何加码中国市场？ www.yyjjb.com.cn 洞悉行业趋势 长按关注医药经济报 《中国处方药》 学术公众号 聚焦药学学术和循证研究 长按关注中国处方药 《医药经济报》 终端公众号 记录药品终端产经大事件 长按关注21世纪药店