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点击蓝字 关注我们 盐酸小檗碱片全面研究报告摘要 盐酸小檗碱片（黄连素）作为一种从黄连、黄柏等植物中提取的异喹啉类生物碱，其临床应用已从传统的抗菌治疗扩展到心血管疾病、代谢性疾病、炎症性肠病等多个领域。本研究通过系统梳理临床证据，发现盐酸小檗碱片在肠道感染治疗中具有显著疗效，对志贺菌属抗菌作用最强；在心血管疾病方面，可有效降低血脂、改善心律失常，51 例心功能异常患者服用 1.2g / 天两周后左心室射血分数显著改善；在糖尿病治疗中，50 例患者口服 0.5g / 天治疗 2 个月后空腹血糖下降 25.9%；在溃疡性结肠炎治疗中，联合美沙拉嗪可使临床总有效率达到 91.11%。安全性方面，常规剂量下不良反应发生率约 3.5%-8.3%，主要为胃肠道反应。药物相互作用研究显示，与华法林联用可能增强抗凝效果，与二甲双胍联用可能增加低血糖风险。最新研究进展表明，2023-2025 年期间在结直肠癌预防、慢性肾病治疗、阿尔茨海默病等领域取得重要突破，特别是小檗碱停药 6 年后仍能降低 42% 的肠息肉复发风险，其通过抑制肠道菌产生尿毒症毒素改善慢性肾病的机制研究入选《中国 2023 年度重要医学进展》。引言 盐酸小檗碱片，又称黄连素，是一种从黄连、黄柏、三颗针等植物中提取的异喹啉类生物碱，具有悠久的药用历史。传统上主要用于治疗肠道感染性疾病，如细菌性痢疾、胃肠炎等。然而，随着药理学研究的深入，研究者发现小檗碱具有多靶点药理作用，包括抗菌、抗炎、抗氧化、降血糖、降血脂、抗心律失常等多种生物活性。 近年来，盐酸小檗碱片的临床应用范围不断扩大，从单一的抗菌药物发展为具有多重治疗作用的药物。特别是在代谢性疾病、心血管疾病、炎症性疾病等慢性疾病的治疗中显示出巨大潜力。2023-2025 年期间，多项重要研究成果相继发表，揭示了小檗碱在结直肠癌预防、慢性肾病治疗、神经系统疾病等领域的新机制和新应用。 本研究旨在全面梳理盐酸小檗碱片的临床应用证据、安全性特征、药物相互作用以及最新研究进展，为临床合理用药和未来研究方向提供科学依据。研究将从药物的基础属性出发，系统分析其在不同疾病领域的治疗效果、副作用管理、药物联用策略，并重点关注近年来的突破性发现，以期为临床医生和患者提供全面、准确的用药参考。一、临床应用与治疗效果1.1 消化系统疾病治疗 盐酸小檗碱片在消化系统疾病治疗中具有重要地位，其抗菌谱广，体外对多种革兰阳性及革兰阴性菌具有抑制作用，其中对志贺菌属的抗菌作用最强，对溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌、霍乱弧菌、脑膜炎奈瑟菌、伤寒沙门菌、白喉杆菌也具有一定抑制作用。 在肠道感染治疗方面，盐酸小檗碱片主要用于志贺菌属、霍乱弧菌等敏感病原菌所致的胃肠炎、细菌性痢疾等肠道感染。临床研究显示，其对急慢性肠炎、细菌性痢疾的脓血便缓解率超过 85%，但对病毒性腹泻无效。这一疗效差异提示临床应用时需要进行病因鉴别诊断，避免盲目使用。 在幽门螺杆菌感染治疗中，盐酸小檗碱片展现出独特优势。研究发现，小檗碱可穿透幽门螺杆菌生物膜，使阿莫西林等抗生素杀菌效率提升 3-5 倍。在一项纳入 283 例患者的临床研究中，盐酸小檗碱联合阿莫西林的含铋剂新四联方案与克拉霉素联合阿莫西林的标准四联方案均能有效根除幽门螺杆菌感染，新方案可作为克拉霉素高耐药地区的一线根除方案。另一项纳入 300 例患者的研究比较了盐酸小檗碱三联方案（盐酸小檗碱片 500mg、阿莫西林 1000mg、伏诺拉生 20mg，均每天 2 次）与标准四联方案的疗效，结果显示在初次根除治疗中具有良好的有效性和安全性。 在炎症性肠病治疗领域，盐酸小檗碱片的应用日益受到关注。临床研究表明，盐酸小檗碱片联合美沙拉嗪治疗远端溃疡性结肠炎患者效果显著，尤其在减轻炎症因子方面优势明显。一项随机对照研究显示，治疗组的临床总有效率为 91.11%，显著高于对照组的 73.81%（P<0.05），盐酸小檗碱联合美沙拉嗪治疗溃疡性结肠炎优于单用美沙拉嗪，能够显著降低疾病严重程度，有效抑制炎性因子表达，安全性较高。另一项研究显示，联合复方谷氨酰胺治疗 8 周后，试验组总有效率达到 92.2%，显著高于对照组的 76.5%（P<0.05）。 小檗碱在溃疡性结肠炎治疗中的作用机制主要包括：调节 Th17/Treg 平衡，降低 IL-17、IL-23 等促炎因子；抑制 NLRP3 炎症小体活化，减少肠黏膜细胞焦亡；协同 5 - 氨基水杨酸（5-ASA），提高临床缓解率。2023 年《Phytomedicine》发表的一项 Meta 分析指出，小檗碱辅助治疗可使溃疡性结肠炎患者内镜评分显著改善（SMD=-0.89）。 在慢性胆囊炎治疗方面，汤俊等研究发现，盐酸小檗碱片联合茴三硫片治疗老年慢性胆囊炎可改善临床症状，降低 TNF-α 和瘦素（LEP）水平，具有一定的临床推广应用价值。1.2 心血管疾病治疗 盐酸小檗碱片在心血管疾病治疗中显示出多靶点治疗作用，主要体现在抗心律失常、降血脂、抗动脉粥样硬化、改善心功能等方面。 在抗心律失常治疗中，盐酸小檗碱片具有显著疗效。临床研究显示，其对房性、室性早搏的有效率高达 90%，尤其对室性早搏效果显著。一项纳入 51 例心功能异常患者的研究显示，每日服用 1.2g 小檗碱两周后，左心室射血分数和室性早搏均得到改善，且血清浓度大于 0.11mg/L 者效果更显著。另一项纳入 200 例冠脉搭桥术后患者的研究显示，服用 400mg 每日三次的小檗碱，术后房颤发生率降低 50%（HR=0.5）。 在降血脂治疗方面，小檗碱通过独特的作用机制发挥降脂效果。研究发现，小檗碱是在基因转录后水平上，通过作用于 3'UTR 区域稳定低密度脂蛋白受体（LDLR）的 mRNA 来降低血脂的，与目前使用的他汀类降血脂药物的作用机理完全不同。临床研究表明，口服小檗碱（三个月每日 1 克）可以使高血脂病人的胆固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯下降 20%-35%。在一项纳入 48 例心血管风险患者的研究中，每日食用 10g 干制伏牛花果（含 5%-7% 小檗碱）八周后，甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）及小而密 LDL-C（sd-LDL-C）均显著下降。 小檗碱的抗动脉粥样硬化作用机制包括：降低总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）；抑制血管炎症，修复肠道屏障，减少脂多糖（LPS）易位，调控 Toll 样受体（TLR4）/NF-κB 通路。中国医学科学院药物研究所的一项研究显示，21 例高脂血症伴动脉粥样硬化患者口服小檗碱四个月后，斑块评分减少了 3.2%（P<0.05），其粪便和血中 TMA 和 TMAO 含量分别降低了 38% 和 29%（粪便）及 37% 和 35%（血）。 在抗心肌缺血和改善心功能方面，小檗碱表现出多重保护作用。临床前模型显示，小檗碱（10-300mg/kg）可缩小梗死面积 30%-50%，抑制炎症因子（TNF-α、IL-1β）并促进神经再生。在缺血性心脏病治疗中，小檗碱能够减轻心肌缺血再灌注损伤，降低乳酸脱氢酶（LDH）和丙二醛（MDA）水平，通过抗氧化、抗凋亡和促进血管生成发挥保护作用。1.3 代谢性疾病治疗 盐酸小檗碱片在代谢性疾病治疗中展现出显著的降糖、降脂、减重等多重功效，特别是在 2 型糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪肝病等疾病的治疗中显示出巨大潜力。 在2 型糖尿病治疗方面，多项临床研究证实了小檗碱的显著疗效。一项纳入 50 例 2 型糖尿病患者的研究显示，口服小檗碱 0.5g 每天 2 次，治疗 2 个月后，患者的禁食血糖、糖化血红蛋白、甘油三酯浓度分别下降 25.9%、18.1% 和 17.6%，且患者血液胰岛素浓度也明显下降。在一项随机对照试验中，36 例 2 型糖尿病患者接受小檗碱治疗三个月，其降低空腹血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）和餐后血糖效果与二甲双胍相当。 更为重要的是，小檗碱在糖尿病预防方面显示出惊人效果。北京协和医院内分泌科联合中医科开展的一项历时 5 年的临床研究纳入 2,115 名糖尿病前期患者，随机分为黄连素组和安慰剂组，结果显示黄连素组 5 年内发展为糖尿病的风险比安慰剂组降低了 42%。商业化制剂 HIMABERB（500mg 每日三次）治疗 12 周使糖尿病前期患者空腹血糖降低 21%，HbA1c 下降 15%。 在联合治疗方案中，盐酸小檗碱片与二甲双胍联用显示出协同效应。一项纳入 192 例初发 2 型糖尿病患者的研究显示，盐酸小檗碱片联合二甲双胍治疗组的有效率为 97.14%，显著高于对照组的 87.14%（P=0.001），且不良反应发生率更低。联合治疗能有效降低初发 2 型糖尿病患者的血糖、血脂、体质量，减轻患者氧化应激及炎症反应。 在肥胖症和非酒精性脂肪肝病治疗中，小檗碱同样表现出色。研究显示，小檗碱干预 16 周能明显减轻 NAFLD 大鼠体重、内脏脂肪总量及肝脏的湿重，改善脂代谢紊乱。在临床研究中，60 例非酒精性脂肪肝患者口服 0.5g 每日三次 16 周，肝脏脂肪含量降低 57%，疗效与吡格列酮 15mg / 天相当。另一项研究显示，24 周的小檗碱治疗可使肝脂肪含量降低 18%，疗效等同吡格列酮且低血糖风险更低。 小檗碱的减重机制包括：激活 AMPK 通路，抑制脂肪合成、促进脂肪酸氧化；促进棕色脂肪产热耗能；调节肠道菌群等。在一项动物研究中，小檗碱与水苏糖联合使用比单独使用小檗碱具有更显著的减重效果，体现在血清瘦素含量显著降低、瘦素敏感性增加，食物摄入减少、体重显著下降，而且葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性改善，高血脂降低。 在多囊卵巢综合征（PCOS）治疗中，小檗碱显示出独特优势。研究显示，黄连素的干预抑制了 PCOS 小鼠的内脏脂肪及体脂的异常增加，部分改善了动情周期的周期性，显著改善了葡萄糖和胰岛素耐量受损情况，有效改善了组织脂肪样变和卵巢多囊样改变。小檗碱对 PCOS 的治疗作用主要是通过改善胰岛素抵抗为核心的 PCOS 糖脂代谢异常情况，从而降低黄体生成素（LH）水平，抑制雄激素合成，及改善排卵情况。新一代的创新小檗碱 Berbevis® 采用专利技术的 Phytosome® 优化其生物利用度，经人体临床证明，能够有效增强多囊群体的胰岛素敏感性，促进多囊群体的激素平衡，并且改善慢性炎症状态和皮肤痤疮情况。1.4 其他临床应用 除了上述主要应用领域外，盐酸小檗碱片在其他疾病治疗中也显示出一定疗效。 在痤疮治疗中，盐酸小檗碱片适用于轻中度炎性痤疮（粉刺、丘疹、脓疱，数量少于 20 个），尤其伴皮脂分泌旺盛者，作为外用凝胶或软膏使用。 在降血压治疗方面，小檗碱通过多种机制发挥降压作用，包括阻断血管平滑肌钙离子通道，扩张外周血管；抑制肾素血管紧张素系统，可使收缩压降低 8-12mmHg；联合标准治疗能改善心衰预后。临床研究显示，联合氨氯地平等降压药时，可提高总有效率。在治疗冠心病合并原发性高血压患者时，联合使用曲美他嗪和小檗碱可对血管内皮功能产生影响，一氧化氮（NO）合酶（eNOS）mRNA 的表达明显提高，血液中 NO 含量增加，促进肱动脉内皮依赖性扩张功能，从而降低血压。 在抗肿瘤应用方面，近年来的研究显示出令人振奋的结果。2024 年 7 月，国家药监局 CDE 公示已有 3 个小檗碱抗肿瘤改良新药获得 Ⅰ 期临床试验批准：BBR-101 胶囊用于结直肠癌术后防复发，是全球第一个正式进入临床的小檗碱抗癌制剂；BBR-201 注射液联合奥沙利铂用于晚期胃癌；BBR-301 缓释片通过肠道定点释放解决腹泻问题。研究显示，黄连素可以显著抑制肝癌细胞的迁移能力，且在一定剂量下对正常细胞无明显毒性，通过调控多条细胞信号通路，干扰癌细胞的 "运动轨迹"，诱导癌细胞凋亡，降低其侵袭能力，同时减少血管生成，从而限制肿瘤生长。 在神经系统疾病治疗中，小檗碱显示出神经保护作用。深圳大学田静团队在 2024 年发表的研究显示，盐酸小檗碱通过靶向 KEAP1，抑制神经元铁死亡，进而改善阿尔茨海默病，该研究首次发现黄连素能够与 KEAP1 紧密结合、激活 NRF2 信号通路，抑制铁积累和铁死亡，减轻 3×Tg-AD 模型小鼠的阿尔茨海默病病理症状。南京中医药大学的研究发现，复方黄连解毒汤中的主要活性成分小檗碱和巴马汀具有调控小胶质细胞表型极化的协同作用，并通过抑制神经炎症改善阿尔茨海默病病理进程。 在慢性肾病治疗方面，中国医学科学院药物研究所王琰研究员和蒋建东院士合作研究的 "揭示小檗碱通过抑制肠道菌产生的尿毒症毒素改善慢性肾病的机理" 入选《中国 2023 年度医学重要进展》，为药学领域 5 项进展之一。该研究首次揭示了小檗碱通过抑制肠道菌产生的尿毒症毒素改善慢性肾病的机理，BBR 可降低腺嘌呤诱导的 CKD 模型大鼠的血清肌酐和 BUN，并改善 CKD 进程。 在小肠细菌过度生长（SIBO）治疗中，一项开放标签、非劣效性的随机对照试验比较了小檗碱（BBR）和利福昔明（RIF）治疗 SIBO 患者的效果，结果显示小檗碱组在第 2 周和第 6 周的临床改善率非劣效于利福昔明组。二、副作用与不良反应分析2.1 常见不良反应类型及发生率 盐酸小檗碱片的不良反应总体发生率较低，根据不同研究机构的监测数据，常规剂量下（成人每次 0.1-0.3g，每日 3 次）不良反应发生率约为 3.5%-8.3%。 胃肠道反应是最常见的不良反应，发生率约为 5%-10%，主要表现为恶心、呕吐、食欲减退、腹部不适或轻度腹泻。根据北京协和医院 2021 年发布的用药监测数据，约 8.3% 的服药患者会出现不良反应，其中胃肠道症状占比最高。用药初期最常见的反应是消化道不适，表现为恶心、呕吐、腹部隐痛或食欲减退。这些症状通常与药物对胃肠道的直接刺激作用有关，症状轻微且可自行缓解。 皮肤过敏反应发生率相对较低，约为 0.5%-1%，但需要特别警惕。部分敏感体质患者可能出现皮疹、皮肤瘙痒、红斑等症状，严重者可能出现荨麻疹、血管神经性水肿，极个别患者可能出现过敏性休克等严重过敏反应。上海交通大学医学院附属瑞金医院的研究显示，约 0.8% 的患者可能出现皮疹、皮肤瘙痒等过敏反应，严重者可出现过敏性休克，需立即停药并给予抗过敏治疗。 神经系统反应较为少见，长期大剂量使用盐酸小檗碱片的患者中，约 1%-3% 可能出现头晕、头痛等不适症状。广州医科大学附属第一医院的临床研究显示，这些症状通常在减量或停药后自行缓解。2.2 严重不良反应及特殊人群风险 除了常见不良反应外，盐酸小檗碱片还可能引起一些严重不良反应，虽然发生率较低，但需要临床高度重视。 血液系统影响是需要关注的严重不良反应之一。中山大学附属第一医院的临床监测数据显示，长期服用盐酸小檗碱片可能影响造血功能，极少数患者可能出现白细胞减少等情况。因此，建议长期用药患者定期进行血常规检查。 肝肾功能损害虽然相对少见，但长期过量服用可能加重肝肾代谢负担，导致肝肾功能损害。可能出现肝功能指标异常，如转氨酶升高，肾功能指标异常，如血肌酐、尿素氮升高等。广东省人民医院肝病研究所的临床数据显示，连续服用超过 2 周且日剂量大于 0.3g 时，约 3.7% 患者会出现转氨酶轻度升高。 心血管系统影响虽然较为罕见，但部分患者服用盐酸小檗碱片后可能出现心血管系统的副作用，如心律失常、血压下降等。 在特殊人群用药风险方面，需要特别注意以下情况： 孕妇及哺乳期妇女应慎用此药。虽然目前尚无明确证据表明该药物对胎儿有致畸作用，但动物实验显示大剂量使用可能影响胚胎发育。因此，妊娠期头三个月慎用。 肝功能不全患者使用时应适当调整剂量，因为约 15%-20% 的药物需要通过肝脏代谢。 溶血性贫血患者及葡萄糖 - 6 - 磷酸脱氢酶缺乏患者禁用，因为小檗碱可能诱发溶血反应。2.3 不良反应应对措施 针对盐酸小檗碱片可能出现的不良反应，临床应采取相应的应对措施： 胃肠道反应的处理：如果症状较轻，可考虑继续观察，同时适当减少药量；如果症状较重，如呕吐频繁、腹泻严重导致脱水等，应及时停药并就医，在医生的指导下进行对症治疗，如使用止吐药、止泻药等，同时要注意补充水分和电解质，防止脱水和电解质紊乱。 过敏反应的处理：一旦出现过敏反应，应立即停止使用小檗碱，并及时就医。保持皮肤清洁，用温水和温和的清洁剂轻轻清洗皮疹区域，避免使用刺激性肥皂或沐浴露。可以使用冷敷的方法，用冷毛巾或冰袋敷在皮疹区域，以缓解瘙痒和肿胀。医生通常会根据过敏的严重程度进行相应的治疗，如使用抗组胺药物（如氯雷他定片、盐酸西替利嗪片等）进行抗过敏治疗，严重者可能需要使用糖皮质激素。 肝肾功能损害的处理：如果出现肝肾功能损害，应立即停药，并在医生的指导下进行保肝、护肾等治疗，如使用保肝药物、调整饮食结构等，同时要注意休息，避免劳累。长期用药患者应定期监测肝肾功能，必要时使用复方甘草酸苷片、百令胶囊等保肝护肾药物。 神经系统反应的处理：如果出现头晕、头痛等症状，建议立即停药，保持安静，找一个舒适、安静的地方躺下或坐着休息，多喝水，以补充水分和促进药物代谢。2.4 长期用药安全性评估 关于盐酸小檗碱片的长期用药安全性，需要特别关注以下几个方面： 耐药性问题：长期使用可能会使病原体对药物产生耐药性，降低药物的疗效。 维生素吸收影响：可能影响维生素 B12 等的吸收。 不良反应风险累积：长期用药可能增加不良反应发生的频率和严重程度，如胃肠道不适、过敏反应等。 菌群失调风险：作为抗菌药物可能破坏肠道正常菌群平衡，引发继发性腹泻或口腔念珠菌感染。 因此，盐酸小檗碱片不建议长期服用，一般连续使用不超过 7 天。如果需要长期使用，应在医生指导下按疗程间断使用，避免连续用药，并定期监测相关指标。三、药物相互作用研究3.1 与心血管药物的相互作用 盐酸小檗碱片与心血管药物的相互作用主要涉及抗凝药物和降脂药物。 在与华法林的相互作用方面，盐酸小檗碱片可能增强华法林的抗凝作用，增加出血风险。黄连、黄柏的主要成分为盐酸小檗碱，与血浆蛋白结合率较高，竞争性与血浆蛋白靶点结合，使游离华法林浓度增加，抗凝作用增强。此外，盐酸小檗碱还可能通过以下机制增强华法林的抗凝效果：抑制华法林在肝脏中由细胞色素 P450 酶（CYP450）代谢，尤其是 CYP2C9 酶；抑制 P - 糖蛋白转运体，从而减少华法林的肠道吸收和肾脏排泄；本身也具有抗凝作用，可抑制血小板聚集和凝血因子的活性。盐酸小檗碱还可能通过影响肠道菌群，干扰维生素 K 的吸收和代谢，而华法林的抗凝作用与维生素 K 密切相关，当维生素 K 的吸收和代谢发生改变时，可能会影响华法林的抗凝效果，导致凝血指标不稳定。 在与他汀类药物的相互作用方面，目前尚未有明确权威研究表明他汀类药物和盐酸小檗碱存在严重的不良相互作用，但需要谨慎使用。研究显示，盐酸小檗碱与阿托伐他汀联合使用时，可能产生协同降脂作用，两者作用于脂质代谢的不同环节，有望更全面地调节血脂。小檗碱主要通过稳定低密度脂蛋白受体（LDLR）的 mRNA，增加 LDLR 的表达，促进 LDL-C 的摄取和代谢，达到降低血脂的目的。然而，动物实验显示，盐酸小檗碱对大鼠体内低剂量阿托伐他汀的药动学有一定影响，表现为血药浓度有升高趋势，需谨慎联用。3.2 与降糖药物的相互作用 盐酸小檗碱片与降糖药物的相互作用主要体现在增强降糖效果，可能增加低血糖风险。 与二甲双胍的相互作用：盐酸小檗碱可能会增强二甲双胍的降血糖作用，导致低血糖风险增加。虽然二甲双胍单独使用时较少引起低血糖，但与小檗碱联用时，由于两者都具有降糖作用，可能会协同降低血糖，特别是在饮食不规律、运动量增加或同时服用其他药物的情况下。临床研究显示，盐酸小檗碱片联合二甲双胍治疗组的有效率为 97.14%，显著高于对照组的 87.14%（P=0.001），且不良反应发生率更低，提示两者联用具有协同效应，但需要密切监测血糖，防止低血糖发生。 与其他抗糖尿病药物的相互作用：小檗碱可能会增强某些抗糖尿病药物的作用，导致低血糖风险增加。因此，在与胰岛素、磺酰脲类药物等联用时，应加强血糖监测，必要时调整降糖药物剂量。3.3 与其他药物的相互作用 盐酸小檗碱片与其他药物的相互作用较为复杂，主要包括以下几类： 与含鞣质中药的相互作用：含鞣质的中药与盐酸小檗碱片合用后，由于鞣质是生物碱沉淀剂，二者结合，生成难溶性鞣酸盐沉淀，降低疗效。因此，应避免与含鞣质的中药（如五倍子、地榆、石榴皮等）同时服用。 与碱性药物的相互作用：碳酸氢钠片、铝碳酸镁咀嚼片等碱性药物会中和盐酸小檗碱的酸性环境，影响其抗菌活性。 与含金属离子药物的相互作用：硫酸亚铁片、葡萄糖酸钙口服溶液等金属离子药物可与盐酸小檗碱形成螯合物，影响药物吸收，建议间隔 3 小时服用。黄连素会与金属离子（如钙、镁、铁、铝等）结合，形成不溶性复合物，影响药物的吸收。 与抗菌药物的相互作用：与诺氟沙星胶囊、环丙沙星片等喹诺酮类抗菌药联用可能产生拮抗作用。与甲氧苄啶合用可能会增强抗菌作用，但也可能增加不良反应的发生风险。 与含生物碱药物的相互作用：黄连素与含生物碱的药物（如阿托品、麻黄碱等）合用，可能增加药物的毒性反应，因此不宜同时使用。 与其他药物的相互作用：黄连素与异烟肼、磺胺类药物等合用，也可能发生药物相互作用，影响治疗效果或增加不良反应的风险。与茶碱类药物合用可能会使茶碱类药物血药浓度升高，增加毒性反应。3.4 药物相互作用的临床管理 为了安全合理地联用药物，临床应采取以下管理措施： 用药前评估：在使用盐酸小檗碱片前，应详细询问患者的用药史，包括处方药、非处方药、保健品等，评估潜在的药物相互作用风险。 间隔给药：对于可能发生相互作用的药物，应建议间隔 2-3 小时服用，如与含金属离子的药物、含鞣质的中药等。 监测指标：在联用可能产生相互作用的药物时，应加强相关指标的监测： 与华法林联用时，应密切监测国际标准化比值（INR），以确保抗凝治疗的有效性和安全性 与降糖药物联用时，应加强血糖监测，特别是在用药初期和剂量调整期间 与肝毒性药物联用时，应定期监测肝功能 剂量调整：根据药物相互作用的性质和程度，必要时调整药物剂量。如与阿托伐他汀联用时，可能需要减少阿托伐他汀的剂量。 替代方案：如果药物相互作用风险较高，可考虑更换其他具有类似功效的药物。如出现严重不良反应时，可考虑停用盐酸小檗碱片，换用其他具有类似功效的药物，如复方仙鹤草肠炎片、枫蓼肠胃康片、腹可安片等，但具体用药需遵医嘱。四、最新研究进展追踪（2023-2025 年）4.1 结直肠癌预防的突破性发现 2023-2025 年期间，盐酸小檗碱片在结直肠癌预防领域取得了重大突破，相关研究成果相继发表在国际顶级期刊上。 2023 年，《Cell Reports Medicine》期刊刊登了一项由国内某大学附属第六医院牵头的大型随机对照研究，该研究揭示了小檗碱在肠息肉复发防治上的 "长尾效应"。研究参与者为曾做过肠息肉切除的患者，研究人员让其中一部分人每天口服小檗碱，连续服用两年，另一组则服用安慰剂。 研究结果令人震惊：在两年内，小檗碱组的息肉复发率比对照组降低了 43%；更令人振奋的是，即使停药 6 年后，复发风险依旧降低了 42%。在长达 6 年的追踪观察期内，小檗碱的 "长尾效应" 持续存在，显著降低了肠道息肉再次发生的风险。具体数据显示：腺瘤复发率方面，小檗碱组仅 34.7%，安慰剂组高达 52.1%，风险降低 42%；新生物发生率方面，小檗碱组 63.4% vs 安慰剂组 71.0%，总体风险降低 25%。保护效果随时间增强：停药第 3 年起，小檗碱组的无复发比例显著领先，且差距持续扩大。 2024 年的相关研究进一步揭示了小檗碱的抗癌机制。研究发现，黄连素的核心成分小檗碱可精准干扰癌细胞的 "物流分拣系统"，抑制 Rab27a 蛋白功能，从而阻断癌细胞外泌体的释放 —— 这相当于切断了癌细胞的 "通讯链路"，使其无法提前为远处转移 "铺路"，从根源上遏制扩散风险。 在新药研发方面，2024 年 7 月，国家药监局 CDE 公示已有 3 个小檗碱抗肿瘤改良新药获得 Ⅰ 期临床试验批准：BBR-101 胶囊用于结直肠癌术后防复发，是全球第一个正式进入临床的小檗碱抗癌制剂；BBR-201 注射液联合奥沙利铂用于晚期胃癌；BBR-301 缓释片通过肠道定点释放解决腹泻问题。4.2 慢性肾病治疗机制的新认识 2023-2024 年，中国医学科学院药物研究所在小檗碱治疗慢性肾病方面取得了重要突破，相关研究成果入选《中国 2023 年度重要医学进展》。 中国医学科学院在 2024 年中国医学发展大会上发布了《中国 21 世纪重要医学成就》和《中国 2023 年度重要医学进展》，药物所王琰研究员和蒋建东院士合作研究的 "揭示小檗碱通过抑制肠道菌产生的尿毒症毒素改善慢性肾病的机理" 入选《中国 2023 年度医学重要进展》，为药学领域 5 项进展之一。 该研究首次揭示了小檗碱（BBR）通过抑制肠道菌产生的尿毒症毒素改善慢性肾病的机理。研究结果表明，BBR 对慢性肾病（CKD）显示出显著的治疗效果。BBR 可降低腺嘌呤诱导的 CKD 模型大鼠的血清肌酐和 BUN，并改善 CKD 进程。 这一发现的重要意义在于，它揭示了小檗碱通过 "肠 - 肝" 对话机理治疗慢性肾病的全新途径，为慢性肾病的治疗提供了新的思路和药物选择。研究还发现了小檗碱对肾脏有保护作用且改善了尿酸性肾病，提示其可能是一种通过全新机理治疗高尿酸血症的药物。4.3 神经系统疾病治疗的新机制 2023-2024 年期间，多项研究揭示了小檗碱在神经系统疾病治疗中的新机制，特别是在阿尔茨海默病、抑郁症等疾病中的作用。 在阿尔茨海默病治疗机制方面，深圳大学田静团队在 2024 年 12 月发表在中科院 1 区杂志 Phytomedicine 期刊上的研究揭示了中药黄连的有效成分盐酸小檗碱通过靶向 KEAP1，抑制神经元铁死亡，进而改善阿尔茨海默病的新机制。该研究首次发现黄连素（BBR）能够与 KEAP1 紧密结合、激活 NRF2 信号通路，抑制铁积累和铁死亡，减轻 3×Tg-AD 模型小鼠的阿尔茨海默病（AD）病理症状。 南京中医药大学的研究团队在 2025 年 4 月发表的研究中发现，复方黄连解毒汤中的主要活性成分小檗碱（Ber）和巴马汀（Pal）具有调控小胶质细胞表型极化的协同作用，并通过抑制神经炎症改善 AD 病理进程。 在抗抑郁作用机制方面，北京大学研究所在 2023 年 3 月发表的研究首次利用动物行为学结合 RNA-seq、膜片钳记录、透射电镜等技术在动物体内发现小檗碱可以通过抑制 NLRP3 炎症小体信号通路介导的大脑前额叶神经炎症和树突棘重构，从而发挥抗抑郁效应。 在脑靶向给药系统研究方面，研究人员开发了表面修饰的小檗碱脂质体原位鼻腔凝胶，用于阿尔茨海默病治疗的脑靶向研究。该脂质体原位鼻腔凝胶具有更高的药物靶向效率（138.43%）和更高的药物靶向潜力（27.77%），证实了改善的脑靶向性。4.4 药物新剂型与给药系统创新 2023-2025 年期间，小檗碱的新剂型开发取得了重要进展，主要集中在纳米制剂、自组装系统、脑靶向递送等方面。 在纳米制剂开发方面，研究人员成功开发了多种新型小檗碱纳米制剂： 自组装纳米系统：研究人员构建了小檗碱和厚朴酚的超分子自组装纳米系统（BM NPs），并进一步制备了巨噬细胞膜（MM）伪装的纳米系统（MM-BM NPs），使其能够主动在受损的肠道血管处积累。这种仿生策略利用巨噬细胞膜伪装来构建抗炎性的小檗碱 / 厚朴酚自组装纳米颗粒，使其能够靶向积累于溃疡性结肠炎病变部位，并同时修复肠上皮屏障（IEB）和血管屏障（GVB）。 无载体自组装纳米颗粒：通过分子间作用力（静电、疏水作用）直接形成纳米颗粒（NPs），避免载体毒性，载药量近 100%。研究构建了两种无载体纳米颗粒：BBR-GA NPs（小檗碱 + 甘草次酸）和 BBR-ART NPs（BBR + 青蒿琥酯），利用静电作用（BBR 阳离子与 GA/ART 羧基结合）和疏水作用形成稳定的纳米结构。 纳米乳制剂：研究人员制备了盐酸小檗碱口服纳米乳（BBR-NE），采用伪三元相图法和星点设计 - 效应面法优化了制备工艺，解决了盐酸小檗碱口服给药剂型溶解度差、生物利用度低等问题，为小檗碱的临床应用提供了新的给药剂型。最优处方组成为油酸（4.28%）、吐温 - 80（8.14%）、乙醇（16.14%）和水相（71.4%），制备的纳米乳稳定性良好。 新型生物利用度制剂：研究人员开发了一种新型生物利用度小檗碱制剂 BerbiQ，使用组学技术通过将盐酸小檗碱与协同分子（特别是水飞蓟素）复合来增强其治疗效果。该制剂通过先进的生物纳米技术方法结合了含有蛋白质和脂质的椰奶。4.5 其他重要研究进展 除了上述重要进展外，2023-2025 年期间还在以下领域取得了新发现： 在免疫调节作用方面，遵义医科大学肖毅副教授团队在 2025 年 2 月发表在《Frontiers in Immunology》的研究显示，盐酸小檗碱能够增强线虫对革兰氏阴性病原菌铜绿假单胞菌、肠炎沙门氏菌和革兰氏阳性病原菌单核增生李斯特菌的抗性。进一步研究发现盐酸小檗碱通过 p38 MAPK 信号通路促进线虫和小鼠的天然免疫。 在心力衰竭治疗机制方面，2025 年 8 月发表的研究通过 "双打击" 射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）小鼠模型发现，小檗碱可通过抑制运动蛋白相关蛋白 1（Drp1）介导的线粒体分裂、调节钙稳态及改善自噬通量，显著改善心肌舒张功能和全身代谢异常，为射血分数保留型心力衰竭治疗提供了新靶点。 在植物合成生物学方面，2025 年 11 月发表的研究首次利用植物底盘本氏烟草（Nicotiana benthamiana），完整重建小檗碱的生物合成全途径，实现了这一复杂天然产物的从头合成。通过酶工程获得高活性 AmBBE1F398W/I431F 突变体，协同调控后小檗碱产量进一步提升至 13.91μg・g⁻¹，经热处理（98℃，24h）最终达到 15.03μg・g⁻¹ 干重。结论 通过对盐酸小檗碱片的全面研究分析，我们可以得出以下主要结论： 在临床应用与治疗效果方面，盐酸小檗碱片已从传统的抗菌药物发展为具有多靶点治疗作用的药物。在消化系统疾病治疗中，对肠道感染、幽门螺杆菌感染、溃疡性结肠炎等具有显著疗效；在心血管疾病治疗中，在抗心律失常、降血脂、抗动脉粥样硬化等方面显示出独特优势；在代谢性疾病治疗中，特别是在 2 型糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪肝病等疾病的治疗中表现出色，5 年糖尿病预防研究显示可降低 42% 的发病风险；在其他疾病治疗中，如多囊卵巢综合征、痤疮、高血压等也显示出一定疗效。 在安全性特征方面，盐酸小檗碱片总体安全性良好，常规剂量下不良反应发生率约 3.5%-8.3%，主要为胃肠道反应，症状轻微且可自行缓解。严重不良反应较为少见，但长期用药需注意肝肾功能监测。特殊人群如孕妇、哺乳期妇女、葡萄糖 - 6 - 磷酸脱氢酶缺乏患者等需谨慎使用或禁用。 在药物相互作用方面，盐酸小檗碱片与多种药物存在相互作用，需要特别关注：与华法林联用可能增强抗凝效果，增加出血风险；与降糖药物联用可能增强降糖效果，增加低血糖风险；与含鞣质中药、碱性药物、含金属离子药物等联用可能影响疗效或增加不良反应风险。临床用药时应加强监测，必要时间隔给药或调整剂量。 在 ** 最新研究进展（2023-2025 年）** 方面，盐酸小檗碱片研究取得了多项突破性进展：在结直肠癌预防领域，发现了停药 6 年后仍能降低 42% 复发风险的 "长尾效应"；在慢性肾病治疗领域，揭示了通过抑制肠道菌产生尿毒症毒素改善慢性肾病的全新机制，相关研究入选《中国 2023 年度重要医学进展》；在神经系统疾病治疗领域，发现了通过靶向 KEAP1 抑制神经元铁死亡改善阿尔茨海默病、通过抑制 NLRP3 炎症小体发挥抗抑郁作用等新机制；在药物新剂型开发方面，成功开发了多种纳米制剂、自组装系统、脑靶向递送系统等，显著提高了药物的生物利用度和靶向性。 未来研究方向建议：继续深入研究小檗碱的作用机制，特别是在精准医疗背景下的个体化治疗策略；加强长期用药安全性研究，建立完善的不良反应监测体系；推进新剂型和新给药系统的临床转化，提高药物疗效和患者依从性；开展更多高质量的临床试验，为小檗碱在更多疾病领域的应用提供循证医学证据。 总体而言，盐酸小檗碱片作为一种具有悠久应用历史的药物，在现代医学研究中不断展现出新的治疗价值和应用前景。随着研究的深入和技术的进步，相信小檗碱将在更多疾病的治疗中发挥重要作用，为人类健康事业做出更大贡献。临床医生应充分认识其多靶点治疗优势，合理应用于临床实践，并密切关注最新研究进展，以实现最佳的治疗效果。 点击 告诉TA吧

近日，四川大学华西口腔医院周红梅/罗晶晶/胡涛团队在国际知名期刊《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）发表了题为《癌前病变的信号通路与靶向干预》的深度综述：系统回顾了过去二十年癌前病变领域的研究进展，首次创新性地提出 “土壤退化” 假说，并据此规划了 “双窗口干预” 的治疗新范式，为癌症的早期精准防治提供了创新的理论框架和策略展望。 癌前病变研究的历史概述 癌前病变：被忽视的癌症防治“黄金窗口” 癌前病变的主要组织病理学变化 癌前病变是指那些具有恶性转化潜能的组织状态，如上皮发育不良、化生、增生等。尽管流行病学数据显示大多数癌症起源于癌前病变，但全球范围内约一半的癌症在确诊时已届晚期，错过了最佳治疗时机。本文指出，与高度异质性的晚期癌症相比， 癌前病变具有治疗敏感性更高、克隆复杂性较低的特点，是实施“癌症拦截”策略，从而大幅降低癌症发病率和死亡率的理想干预窗口。 宫颈癌筛查与HPV疫苗接种的成功，已充分证明了癌前干预的巨大临床潜力。 从“种子”到“土壤”：提出“土壤退化”核心假说 多步转化过程中的恶性种子转化与土壤退化 传统的肿瘤研究多聚焦于上皮细胞（“种子”）本身的基因突变。本综述的最大亮点在于，它系统性地将视角扩展至细胞所处的宏观与微观环境（“土壤”），并提出了 “土壤退化” 这一核心概念。 文章指出，癌变并非仅仅是“种子”变坏的过程，更是“土壤”持续退化的结果。 这种退化是由内在（如衰老）和外在（如微生物感染、肥胖）压力共同驱动的累积性损伤过程，具体表现为： 细胞外基质重塑： 如间质纤维化。 免疫失调： 如T细胞耗竭和免疫抑制细胞扩增。 慢性炎症： 形成促癌的炎症微环境。 病理性血管生成： 为病变提供营养支持。 文章强调，微环境的退化甚至可以先于上皮细胞的恶性转化而发生，并主动诱导和推动癌变进程。这一范式转变要求未来的干预策略必须同时靶向恶性“种子”和退化的“土壤”。 系统描绘癌前病变的信号通路“地图” 研究另一重要贡献是对癌前病变中失调的信号通路进行了系统性梳理，总结了超过10条关键通路，构成了一张精细的分子地图： 驱动基因突变相关通路： 如p53、Wnt、PI3K、MAPK、EGFR通路，它们直接调控细胞周期、存活和增殖。 微环境与炎症相关通路： 如TGF-β通路（介导上皮-间质相互作用）、NF-κB和JAK/STAT通路（连接慢性炎症与癌变）、Hippo通路（在宿主-病原体相互作用中调控炎症）。 代谢与应激相关通路： 如JAK/STAT和HIF-1通路（参与代谢重编程）、Hedgehog通路（调控血管生成）。 这些通路并非孤立运作，而是构成复杂的网络，共同统筹协调癌前病变向癌症的演进。 癌前病变中的TGF-β信号通路 癌前病变中的p53信号通路 癌前病变中的Wnt信号通路 癌前病变中的PI3K信号通路 癌前病变中的NF-κB信号通路 迈向精准预防：“双窗口干预”策略与前沿疗法 基于上述机制理解，综述提出了具有前瞻性的 “双窗口干预” 治疗策略： 早期窗口（病变可逆阶段）： 重点在于“改良土壤”，防止可逆性病变进展。策略包括使用抑制病理性SASP信号药物（如二甲双胍、雷帕霉素）调节衰老微环境、应用HPV疫苗或根除幽门螺杆菌进行微生物组干预、以及采用膳食补充（如鱼油、阿司匹林）进行代谢调节。 进展窗口（已形成明确病变）： 需“种子”与“土壤”双管齐下，采用联合疗法。例如，在靶向上皮突变（使用EGFR抑制剂等）的同时，联合应用免疫检查点抑制剂（如抗PD-1抗体）、抗炎药物或抗血管生成药物（如抗VEGF剂），以逆转微环境的退化。 文章还展望了多种前沿疗法，如基于免疫检查点抑制剂的免疫预防、靶向特定信号通路的小分子抑制剂、以及针对微环境中成纤维细胞或免疫细胞的共同靶点策略，以克服治疗耐药性。 总结与展望：重新定义肿瘤预防的未来 文章不仅总结了癌前病变研究的重要历程与关键里程碑，更重要的是为未来指明了方向。它将癌前病变的定义从一种“局部病变”提升为一个涉及全身宏观环境和局部微环境共同退化的“系统性问题”。 通过提出“土壤退化”假说和“双窗口干预”范式，呼吁癌症防治策略应实现根本性转变：从对晚期癌症的被动反应性治疗，转向对癌前阶段的主动干预和微环境重塑。 未来，通过多组学技术整合对上皮基因组和微环境成分的深度解析，有望实现更精准的风险分层和个性化预防，最终实现将癌症消灭于萌芽状态的理想，重新定义肿瘤学的预防疆界。 原文链接： https://www.nature.com/articles/s41392-025-02342-4 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！ 微信号：zhuanhuayixue