Metformin

在酒桌上，总能看到这样的画面：有人千杯不醉，谈笑风生；而有人一沾酒，脸就红得像煮熟的虾，多喝几杯甚至会蔓延“红遍全身”。这种“喝酒就脸红”的现象，在东亚人群中尤为普遍！你知道吗？大约每三位东亚人中，就有一位在饮酒后会出现这种标志性的“亚洲红”。这绝非酒量深浅那么简单，其根源在于我们体内的基因——一种名为ALDH2基因的特定位点突变（ALDH2*2）。这种突变导致关键的乙醛代谢酶（ALDH2）活性大幅降低。问题来了：乙醛是酒精代谢过程中产生的有毒副产品。当解酒“主力军”ALDH2罢工或怠工，乙醛便无法被有效分解清除。于是，脸红就成了乙醛在体内大量堆积的最直观信号。这意味着，喝酒脸红的人，不仅酒量可能更小，每一次饮酒，身体都在承受着更猛烈的毒性冲击！关于这一点，在我们往期的推送中曾解读过相关研究：乙醛堆积的危害远不止于脸红心跳。它会加速与人体内的DNA和蛋白质发生反应，形成有害的DPCs（DNA-蛋白质交联物），干扰细胞的正常增殖与功能，加速身体衰老的进程！然而，更令人担忧的新发现是：这种“解酒基因”的缺陷，可能正悄然威胁着我们的大脑健康！去年，一项发表在Nature Communications的研究显示：携带ALDH2 rs671基因变异（基因型为AA或AG）的喝酒脸红人群，其大脑中出现阿尔茨海默病（AD）关键病理标志——Aβ斑块的数量显著增多，且毒性更强的Aβ42肽比例也更高。接下来，让我们来细细道来~ 本研究的实验对象是 469 例来自东亚地区最大脑库——中国国家人类脑库（National Human Brain Bank for Development and Function）的尸检大脑样本。这些样本涵盖了不同ALDH2基因型（GG、GA 和 AA）的个体，为研究提供了丰富的材料。研究人员对样本进行了详细的病理学分析，包括Aβ斑块沉积、Aβ40和 Aβ42水平等指标的检测，并结合基因测序技术确定了参与者的ALDH2 rs671基因型。此外，研究还利用了Aldh2基因敲除小鼠和APP/PS1转基因小鼠模型，来模拟人类 AD 的病理特征，验证ALDH2活性对Aβ病理的影响。并且，通过给予小鼠 ALDH2抑制剂（如 daidzin，150 mg/kg/天，持续2个月）处理，研究者观察了其对 Aβ40/42 比例及病理变化的影响，从而揭示了ALDH2活性与Aβ生成之间的联系。导致喝酒脸红的基因与阿尔茨海默症的联系研究发现，携带ALDH2 rs671基因变异（正是导致许多人一喝酒就脸红的元凶）的个体，其大脑中AD的标志物Aβ斑块的沉积显著增多。更关键的是，这些个体大脑中的Aβ40/42比例也异常升高（携带AA基因型者风险增加3.35倍，OR：3.35，95% CI：1.25 - 8.98，P = 0.02）。而这个比例的变化，正是预示AD发病风险的重要指标之一。同时，在APP/PS1小鼠模型中，抑制Aldh2活性显著增加了大脑中Aβ40的水平，并且导致Aβ40/42比例升高（COR 区域 1.48 倍，P < 0.05；Hipp 区域 1.83 倍），这表明Aldh2活性的降低可能加剧Aβ病理。图1. ALDH2 rs671变异与Aβ病理的相关性那么，这个基因变异是如何撬动AD病理进程的呢？谜底指向一种危险的代谢物——4-HNE（4-羟基-2-壬烯醛）。研究描绘出一条清晰的分子级联反应：1. ALDH2活性降低：rs671变异首先导致关键的解毒酶ALDH2功能减弱。2. 4-HNE蓄积：ALDH2失活使得毒性醛类物质4-HNE（4-羟基-2-壬烯醛）在体内大量堆积。图2. ALDH2活性对Aβ40/42比率的影响3. 锁定目标蛋白：研究发现4-HNE，特别是其（R）-4-HNE对映体，能够与C99（Aβ前体蛋白的C末端片段）的 Lys53 残基发生席夫碱反应，改变C99的空间结构，使其更倾向于在高尔基体中生成 Aβ40。这种结构变化可能导致Aβ40生成增加，Aβ42生成减少，从而改变Aβ40/42比例。正如下图所示，与天然底物相比，4-HNE修饰的底物使Aβ40/42比例升高了1.47倍！图3.（R）−4-HNE通过与C99的Lys53残基发生共价结合来增加Aβ40/42比例4. 运输助力：雪上加霜的是，4-HNE还会驱动APP蛋白更多地滞留在高尔基体，并增强其与分选受体SORL1的相互作用，进一步为Aβ40的“增产”创造条件。它甚至能促进APP从内质网“逆行”返回高尔基体，为这条有害的生产线持续“供料”。图4.（R）−4-HNE通过席夫碱反应与C99的Lys53残基结合，导致C99的位置发生偏移，进而使Aβ40/42比例增加更进一步，研究者在APP/PS1小鼠模型中人为抑制Aldh2活性。他们完美复刻出了上述的理论流程：小鼠大脑中Aβ40水平飙升，Aβ40/42比例显著升高（特定脑区升高1.48-1.83倍，P < 0.05），为上述分子机制提供了强有力的活体验证。然而，危害远不止于此。ALDH2功能的缺失，还悄然瓦解了大脑的“清道夫”防线——小胶质细胞。研究发现，在BV2小胶质细胞模型中，一旦ALDH2活性被削弱，这些免疫细胞吞噬清除Aβ的能力便急剧下降。这表明ALDH2活性降低可能通过影响小胶质细胞的功能，加剧Aβ在大脑中的积累和扩散。更令人忧心的是，在Aβ斑块周围巡逻并试图将其“围剿”的微胶质细胞数量也明显减少。这一关键免疫防御功能的崩溃，在接受ALDH2抑制剂治疗的APP/PS1小鼠以及携带rs671变异的AD患者大脑中都得到了印证：斑块周围小胶质细胞聚集不足，伴随着Aβ斑块更肆无忌惮地扩散。图5. ALDH2活性降低对小胶质细胞功能的影响小结综上所述，这些实验结果共同揭示了ALDH2 rs671基因变异者面临的双重打击：● 分子层面：通过4-HNE蓄积，直接“改写”Aβ前体蛋白的加工规则，导致毒性更强的Aβ40过量产生和Aβ40/42比例失衡。● 细胞层面：削弱大脑最重要的“清道夫”小胶质细胞的功能，使其无力清除不断堆积的Aβ“垃圾”。因此，喝酒易脸红的朋友们请注意了，为了自己的大脑健康，还是尽可能少喝酒吧！参考文献：Wang X, Wang J, Chen Y, et al. The aldehyde dehydrogenase 2 rs671 variant enhances amyloid β pathology. Nat Commun. 2024;15(1):2594. Published 2024 Mar 22. doi:10.1038/s41467-024-46899-0撰文｜ZZN编辑 | lcc部分文字来源于网络，本文仅用于分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！精彩推荐：1、年轻是本钱？当心「50岁」就要开始还健康债！两项研究：饮食、活动量、吸烟史、睡眠等8项指标关乎健康长寿，满分者可延寿8.9年2、「猪油」不“罪恶”，是健康的美味！最新发现：与植物油相比，猪油竟在小鼠中显示抗肥潜力，或与其能调节肠道微生物群和胆汁酸代谢有关3、延寿20岁，二甲双胍太“神”了！最新研究：二甲双胍不仅能将活到90岁的几率提升30％，还能全身性抗衰，让大脑年轻6岁左右4、你有强迫症吗？出门就担心没锁门、有洁癖？两项研究：强迫症的背后是30个基因位点和上万个遗传变异在操控5、你是“恋爱脑”or“完全无恋爱欲望”？最新Cell：性欲由大脑钙通道控制！其能精准调控异性社交兴趣和行为，有显著性别与状态依赖性点击下方「阅读原文」，前往生物谷官网查询更多生物相关资讯~

点击“蓝字”关注我们编者按：随着2型糖尿病（T2D）患者数量持续攀升，个体化治疗策略成为改善血糖控制的关键。胰高血糖素作为调控肝糖输出的重要激素，其异常分泌与T2D进展密切相关。然而，胰高血糖素水平如何影响常用降糖药物（如阿卡波糖和二甲双胍）的疗效尚未明确。近期，北京朝阳医院王广教授团队对MARCH研究数据库进行深入分析，揭示了T2D患者基线胰高血糖素水平对经典降糖药疗效的差异化影响。  该研究成果发表于Diabetes Research and Clinical Practice（JCR Q1），题为“Baseline glucagon impacts glucose-lowering effects of acarbose but not metformin: A sub-analysis of MARCH study”。北京朝阳医院内分泌科硕士研究生蒋澜轩与周丽媛博士为共同第一作者，王广教授、刘佳教授为共同通讯作者。  王广 教授博士、主任医师、教授、博士生导师首都医科大学附属北京朝阳医院内分泌科主任首都医科大学内分泌代谢学系主任北京市战略科技人才、北京市领军人才、北京市登峰人才第七届“全国优秀科技工作者”中华医学会内分泌学分会委员研究方法研究对象：493例新诊断T2D患者（图1），随机接受阿卡波糖（300 mg/天）或二甲双胍（1500 mg/天）治疗48周。  数据收集：根据基线胰高血糖素曲线下面积（AUC）将患者分为低、中、高三组，评估治疗24周和48周后糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）及餐后血糖（2-h PPG）的变化。  统计分析：采用ANCOVA模型校正年龄、性别、体重指数（BMI）等混杂因素，通过效应量（Cohen’s f）评估差异的临床意义。  图1. 研究人群入选流程图研究主要发现01阿卡波糖治疗对T2D患者的疗效与基线胰高血糖素水平显著相关高胰高血糖素患者阿卡波糖治疗后，HbA1c降幅显著优于基线胰高血糖素较低组（24周：-1.32% vs. -0.87%；48周：-1.23% vs. -0.79%，均P<0.05）。餐后血糖（2-h PPG）和BMI的改善在基线高胰高血糖素组中更为明显（P<0.05）（图2）。02二甲双胍疗效不受糖尿病患者基线胰高血糖素水平影响无论胰高血糖素水平高低，二甲双胍治疗组HbA1c、FPG及2-h PPG降幅均一致（P＞0.05），提示其作用机制与胰高血糖素的调控关联性较弱（图2）。  图2. 不同胰高血糖素水平T2D患者接受阿卡波糖和二甲双胍治疗24周和48周时的血糖水平03性别与BMI亚组分析验证普适性①女性患者中，高胰高血糖素组接受阿卡波糖治疗后，HbA1c降幅更显著（48周：-1.30% vs. -0.79%，P<0.05）（图3）。  图3. 不同胰高血糖素水平T2D女性患者接受阿卡波糖和二甲双胍治疗24周和48周时的血糖水平② BMI<24 kg/m2的患者中，阿卡波糖对高胰高血糖素人群的血糖改善优势更突出（图4）。  图4. BMI<24 kg/m2的患者接受阿卡波糖和二甲双胍治疗24周和48周时的血糖水平研究意义及未来展望指导T2D患者个体化治疗：基线胰高血糖素水平可作为阿卡波糖疗效预测的潜在标志物，帮助临床筛选更佳疗效人群。  揭示机制差异：阿卡波糖通过延缓碳水化合物吸收、并间接抑制胰高血糖素分泌发挥降糖作用，而二甲双胍主要依赖AMPK通路，抑制肝糖异生等，与胰高血糖素关联性较弱。  优化治疗策略：高胰高血糖素T2D患者可优先选择阿卡波糖，而二甲双胍可能更适用于空腹血糖升高、胰岛素抵抗的人群，为精准医疗提供新依据。  总之，北京朝阳医院内分泌团队开展的这项研究深化了对胰高血糖素代谢调控的理解，为临床实践提供了理论依据，并为T2D患者的个体化治疗提供了新思路。未来需进一步探索胰高血糖素与其他降糖药（如GLP-1受体激动剂、SGLT-2抑制剂）的交互作用，并推动标准化胰高血糖素检测技术的临床应用，助力糖尿病分层管理。文章引用：Jiang L, Zhou L, Liu J, Wang G. Baseline glucagon impacts glucose-lowering effects of acarbose but not metformin: A sub-analysis of MARCH study. Diabetes Res Clin Pract. 2025;224:112207. DOI: 10.1016/j.diabetes.2025.112207声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！（来源：《国际糖尿病》编辑部）版权声明版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。