AP-1 x NF-κB

OTC2024类器官前沿应用与3D细胞培养论坛圆满落幕，点击图片可查看会后报告，咨询OTC2025类器官论坛请联系：王晨 180 1628 8769 随着对自免发病机制的了解，靶向炎性细胞因子、免疫细胞和细胞内激酶的生物药和小分子抑制剂已成为治疗自免疾病的标准手段，也成了创新药竞相争夺的一块肥肉！ 图注：部分已上市产品的获批适应症布局（人工整理，累惨本猫，或有偏颇，持续修订） 今天我们聊一聊自免领域能够成药的靶点，都有哪些？ 01 细胞因子 1.1 TNF TNF是一种主要由髓系细胞和活化T细胞分泌促炎细胞因子，和多种自免疾病的发病有关。 阻断TNF通路可以对多种自免疾病起到治疗作用，包括，类风关（RA）RA、幼年特发性关节炎（JIA）、强直性脊柱炎（AS）、银屑病和银屑病关节炎（PsA）等。 而这个靶点也造就了曾经的全球“药王”阿达木单抗！除此外还有多款该靶点药物获得FDA批准，相关药物以及批准适应症情况如下表： 1.2 IL-17 IL-17A，通常称为IL-17，是Th17细胞亚群的标志性细胞因子，关于靶点的基本介绍在我们之前的文章也有写过（在文后有统一的合集，欢迎感兴趣的读者查看）。 来自动物和临床研究的证据表明，IL-23/IL-17轴是多种自身免疫性疾病（如AS、PsA和RA）的治疗靶标。目前靶向IL-17药物包括，IL-17A（苏金单抗和依奇珠单抗）和IL-17RA（Brodalumab）等。 1.3 IL-23 IL-23作为IL-12家族的一员，是一种由DC和活化的巨噬细胞分泌的促炎细胞因子。IL-23和IL-12共用p40 亚基，但IL-23更广泛地参与自身免疫性疾病的发病机制。 通过靶向IL-12/IL-23p40或IL-23p19，可以阻断IL-23信号。IL-23的阻断可有效治疗银屑病和PsA。 从目前上市的药物看，靶向IL-12/IL-23p40抗体药物为乌司奴单抗，可阻断IL-12和IL-23；靶向IL-23p19的药物包括：Guselkumab、Tildrakizumab、Risankizumab和Mirikizumab，这些药物仅抑制IL-23。 1.4 IL-1 IL-1家族包括IL-1α和IL-1β，是和先天免疫反应密切相关的促炎细胞因子。IL-1和受体的结合，需要IL-1R1与IL-1R3形成异源三聚体，随后募集髓MYD88，并触发随后的激酶级联反应，从而促进炎症反应。 目前研究认为在自免中IL-1β比IL-1α更重要。靶向IL-1的药物已有3种被批准：Canakinumab和Gevokizumab，这两种抗体药均靶向IL-1β；Anakinra，重组IL-1受体拮抗剂；Rilonacept，IL-1R1-Fc融合蛋白。 抗IL-1疗法更广泛地用于自身炎症性疾病，如全身性 JIA、AOSD和 CAPS。其他具有高炎症负荷的疾病，如痛风和复发性心包炎，也可通过 IL-1 靶向治疗进行控制。 另外，由于IL-1在炎症性疾病中的广泛作用，IL-1阻断有望在治疗顽固性自身免疫性疾病（包括SLE和系统性硬化症）及控制过度的促炎反应（如细胞因子释放综合征和巨噬细胞活化综合征）方面提供临床益处。 1.5 IL-6 IL-6是一种多效细胞因子，由各种类型细胞在感染、炎症和恶性肿瘤的情况下产生。 IL-6在生理和病理条件下具有多种生物学功能。生理状态下，IL-6负责巨噬细胞分化为M2状态，通过成骨细胞RANK配体表达的增加进行破骨细胞生成，及通过肝脏中的JAK-STAT通路进行急性期反应。 病理（炎症）条件下，IL-6 通过调节FOXP3、RORC和IL-23R表达，参与Th17分化，同时IL-6对滤泡辅助性T细胞的发育和B细胞的成熟也很重要。 阻断IL6通路可以通过靶向IL-6、IL-6R、gp130、JAK和STAT3来实现。这其中由于副作用，gp130和STAT3无法成药。目前抗IL-6抗体、抗IL-6R抗体和JAK抑制剂已被批准用于自免疾病的治疗。 经典的IL-6抗体药物托珠单抗，目前被批准用于治疗RA、JIA、AOSD、巨细胞动脉炎和细胞因子释放综合征。 1.6 I型IFN I型IFN，包括IFN-α、IFN-β、IFN-ε、IFN-κ和IFN-ω。研究表明，IFN-α在自身免疫性疾病，尤其是SLE的发病机制中起着至关重要的作用，IFN-α以外的IFN 的作用尚不清楚。 在SLE中，IFN-α通过刺激髓系DC、Th1细胞和B细胞及抑制Treg细胞来促进促炎反应，使用重组IFN-α治疗后产生的SLE样综合征的发展也表明 1 型IFN 在自身免疫性疾病中的病理作用。 IFN-α在SLE中的病理生理学意义,使得导致了I型IFN靶向免疫治疗的发展。Rontalizumab和Sifalimumab是靶向IFN-α的抗体，但在SLE中未能控制疾病活动。 02 靶向B细胞 随着对B细胞功能的研究，B细胞被认为是自身免疫性疾病的积极参与者。B细胞耗竭疗法在RA和多发性硬化症（MS）中的成功也证明了B细胞在自免中的病理意义。 除了在抗体产生中发挥作用外，B细胞还通过抗原呈递、三级淋巴组织的形成和细胞因子（如IL-6、TNF、IFN-γ和GM-CSF）的产生参与到自身免疫中。 2.1 CD20 CD20仅在pro-B细胞到记忆B细胞谱系中表达，不在浆细胞中表达。过去几十年，抗CD20疗法一直是B细胞耗竭的主要工具。 利妥昔单抗是一种靶向CD20的嵌合抗体，可有效消除 CD20+ B细胞，耗尽分泌自身抗体的浆母细胞的细胞来源，并阻止不依赖抗体的B细胞功能，从而减轻自身免疫性炎症，已经在RA和MS中获得临床试验的成功。 除利妥昔单抗外，多种具有不同结合表位、不同给药途径和效果的抗CD20药物在开发中。其中Ocrelizumab和Ofatumumab是人源化抗CD20 抗体，已被批准用于复发性MS。 2.2 CD19 CD19在CD20+ B 细胞以及 CD20- 浆母细胞和一些浆细胞上表达，可以起到针对抗 CD20 治疗耐药的B 细胞耗竭作用。 人源化抗CD19抗体Inebilizumab已经被批准用于治疗视神经脊髓炎谱系疾病，并且正在进行临床试验以治疗其他炎症性神经系统疾病。 2.3 B细胞活化靶点 抑制B细胞的另一种方法是阻断与B 细胞成熟和存活密切相关的因子这包括：BAFF受体（BAFF-R），在除浆细胞外的大多数B 细胞亚群上表达；B细胞成熟抗原（BCMA），在浆母细胞和浆细胞上表达。 贝利尤单抗是一种人源化抗BAFF抗体药物，是FDA批准的用于SLE的第一个靶向免疫疗法。然而，贝利尤单抗并不对所有SLE患者具有疗效。Ianalumab是一种抗BAFF-R的单克隆抗体，在原发性干燥综合征（pSS）患者的II期试验中显示出有希望的结果。 Telitacicept是一种TACI-Ig融合蛋白，基于其对BAFF/APRIL系统的抑制作用，也正在临床开发中。 03 靶向T细胞 作为适应性免疫的关键参与者，T细胞在自身免疫的发生和发展中起着关键作用。因此靶向T细胞也是自免靶向药物开发的重要考量因素。 3.1 CD28 CD28信号通过激活MAPK、AKT和NF-κB通路激活T细胞。 CTLA-4是CD28的负反馈调节因子通过占据 CD80 和CD86 来抑制 CD28 信号传导。基于CTLA-4的负向调节，设计了CTLA4 胞外结构域和IgG Fc 区（阿巴西普，CTLA4-Ig）组成的融合蛋白，目前阿巴西普已经被批准用于治疗RA 和 JIA，已证实对控制炎症性关节炎有效。 其它类似药物还包括Belatacept 和MEDI5256，正处于临床研究阶段。 3.2 CD40 CD40通路是T细胞的主要激活信号，与CD40L连接后，上调CD80和 CD86 表达。活化T 细胞的CD40L与靶细胞CD40结合时，多个激酶级联反应会激活转录因子，如NF-κB和AP1，以诱导细胞存活、增殖和分化。 CD40信号转导对于参与T 细胞依赖的抗体产生、生发中心形成和记忆 B 细胞分化的B 细胞-T 细胞相互作用尤为重要。 由于其在 B 细胞功能中的关键作用，靶向CD40 信号转导的治疗潜力已在临床前和临床研究中得到研究。Iscalimab（一种人源化抗 CD40 mAb）最近的II 期试验显示pSS 患者的临床改善，随后的 III 期试验正在进行中。 3.3 其它 靶向其他共刺激信号转导的免疫疗法，如ICOS和OX40 通路，也正在开发中，以抑制自身免疫性疾病中的 T 细胞效应功能。 作为在活化的CD4+ T 细胞上表达的共刺激分子，ICOS和OX40参与T细胞的存活、分化和活化。 04 激酶靶向治疗 JAK家族由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2组成，与细胞因子受体（包括IL-2R、IL-4R、IL-5R、IL-6R、IL-13R 和1型IFN）、生长激素和促红细胞生成素有关。 由于JAK在细胞因子通路的关键作用，JAK抑制剂已经被批准用于RA、PsA和溃疡性结肠炎。 除JAK抑制剂外，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂也有望通过调节 B 细胞功能来改善自身免疫性炎症。目前正在研究 BTK 抑制剂在各种自身免疫性疾病中的应用，包括 RA、MS、pSS 和SLE。 05 结论 过去几十年，靶向免疫药物的进步彻底改变了自免疾病患者的治疗和临床结果。 目前的靶向免疫疗法通过阻断炎性细胞因子、细胞表面分子和细胞内激酶来抑制主要的促炎信号通路。尽管靶向治疗在自身免疫性疾病中取得了巨大成功，但在药物疗效和长期安全性方面仍未满足医疗需求。 除了阻断炎症通路外，未来的疗法还旨在诱导长期的免疫耐受，同时保持保护性免疫功能。希望生物技术的进步和疾病知识将为开发具有更高治疗效果和最小不良反应的新药提供机会。 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 OTC2024类器官前沿应用与3D细胞培养论坛圆满落幕，点击图片可查看会后报告，咨询OTC2025类器官论坛请联系：王晨 180 1628 8769

文章解读+创新点拓展，为您带来科研新体验～ 导读 卵巢功能的衰退是一个复杂的生理过程，它涉及到多种细胞类型和分子途径的变化。近期一项发表于《Nature Aging》杂志的研究“Spatiotemporal transcriptomic changes of human ovarian aging and the regulatory role of FOXP1”，通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组学技术，揭示了人类卵巢衰老的新机制，并发现了FOXP1这一关键调节因子在卵巢衰老中的重要作用。 研究背景 卵巢功能衰退是女性生殖生命周期的一个重要阶段，它伴随着激素水平的变化和生殖能力的逐渐丧失。卵巢衰老的具体机制尚不清楚，但已知涉及多种细胞类型和分子途径的变化。近年来，单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组学技术等高通量分析方法为深入了解卵巢衰老提供了强有力的技术支持。 研究设计与结果 研究团队收集了15例处于不同年龄段的健康卵巢样本（图1a），并将其分为三组：年轻组（18-28岁）、中年组（36-39岁）和老年组（47-49岁）。通过单细胞RNA测序（scRNA-seq），共检测了来自9个卵巢组织的数万个细胞，通过聚类分析确定了八种主要的卵巢细胞类型（图1b）；通过空间转录组学技术，在组织切片上捕获mRNA并进行测序，观察到了它们在时空上的转录组变化（图1a），构建了一个全面的人类卵巢衰老时空图谱。研究人员还基于临床样本的分析结果，筛选出卵巢衰老相关的因子，并通过细胞和动物实验发现了卵巢衰老的关键调节因子FOXP1。 图1：人类卵巢细胞的单细胞转录组分析和空间定位 研究团队首先通过单细胞RNA测序鉴定了八种主要的卵巢细胞类型（图1b）：颗粒细胞（GC）、卵母细胞、膜和间质（T&S）细胞、平滑肌细胞、内皮细胞、单核细胞、NK细胞以及T细胞，其中T&S细胞最为丰富。随后，将单细胞测序数据与通过空间转录组数据整合，成功地定位了这些细胞在卵巢内的具体分布情况（图1c-d）。结果显示，DNA损伤响应通路在卵细胞衰老中扮演了重要角色，而FOXP1则作为一种新的调控因子，其表达水平随着年龄增长而下降，并且能够抑制CDKN1A基因的转录。 图2：细胞类型特异性的转录时空变化 对差异表达基因进行分析发现，与细胞衰老相关的信号通路在老年组卵巢细胞中表现出上调的趋势，如FoxO信号通路、IL-17信号通路、NF-κB信号通路、NOD样受体信号通路、p53信号通路和PI3K-Akt信号通路等。基于空间转录组的分析发现，在老龄卵巢的卵泡、皮质和髓质区域，细胞衰老和衰老相关分泌表型（SASP）信号通路的活性显著增加（图2c）。同时，老年组所有卵巢细胞亚型均表现出细胞衰老标记物CDKN1A的上调（图2e&f）。这些结果验证了器官衰老与细胞衰老的相关性。 图3：卵细胞在衰老过程中的时空变化 接着研究者深入分析了卵母细胞、颗粒细胞以及T&S细胞在卵巢衰老过程中的时空变化。研究者通过拟时序分析鉴定出了3类卵母细胞亚型，并发现了卵细胞在衰老过程中卵母细胞亚型的动态变化（图3a-c），其中在老年组富集卵母细胞亚型表现出DNA和细胞器损伤甚至是凋亡的特点（图3d&e）。此外，研究还发现卵母细胞与其他卵巢细胞之间的通讯在老龄组中显著增强，特别是MDK-LRP1信号通路（图3g-h），这可能与慢性炎症和细胞通讯的增加有关。 图4：颗粒细胞亚群在衰老过程中的时空转录变化 颗粒细胞包裹卵母细胞且与卵母细胞有丰富的相互作用。研究者同样鉴别出三种颗粒细胞亚群，亚型1主要分布在窦卵泡卵丘，亚型2主要分布在卵泡壁，亚型3在窦卵泡中有广泛分布（图4d）。其中亚型3在老年组中比例最高，且表现出细胞凋亡和细胞周期信号的富集（图4a-c），且增殖能力弱。研究者发现所有3种颗粒细胞亚型的细胞衰老信号在老年组均上调（图4i-k），并且LMNA可作为颗粒细胞衰老标记物。 图5：5个T&S细胞亚群在衰老过程中的时空变化 对T&S细胞的深入分析鉴定出5种T&S细胞亚型（图5a），并分析了它们的分布（图5d）和转录时空变化（图5f-i）。统计数据表明，T&S细胞亚型2和亚型5在老年组中数量减少。其中，亚型2富集细胞外基质和细胞外囊泡相关基因，而亚型5被鉴定为炎症样成纤维细胞，可能参与排卵后修复（图5b&5e）、与老年卵巢中卵泡和排卵减少一致。此外，老年组细胞衰老信号同样在所有T&S细胞亚型中均上调（图5h-k）。 图6：FOXP1在卵巢衰老中的作用 以上这些结果均表明细胞衰老与卵巢的衰老密切相关。为了探索卵巢衰老的关键转录因子，研究人员通过转录因子分析筛选出3个转录因子：FOXP1、SOX4和FOS（图6a&b）。通过对人颗粒细胞系（COV434）和原代T&S细胞的表达干预，研究人员发现FOXP1对细胞衰老的影响最大（图6c-j），并通过ChIP-qPCR和双荧光素酶报告实验证明FOXP1对衰老标志物CDKN1A有直接的转录调控作用（图6k&l），上调FOXP1可抑制细胞衰老（图6m-p）。 在此基础上，研究人员进一步构建了颗粒细胞条件性敲除FOXP1小鼠（图7a），发现FOXP1的条件性敲除导致雌鼠卵巢和卵泡发育异常（图7b-g），并且卵巢组织表现出更强的细胞衰老、DNA损伤和细胞凋亡表型。最后，研究人员试验了三种常见的抗衰老药物（非瑟酮，槲皮素和达沙替尼），发现槲皮素能够上调FOXP1表达并发挥卵巢抗衰老（图8），但是当小鼠年龄达到48周时，这种抗衰老作用已不明显，提示槲皮素可作为一种早期卵巢抗衰老策略。 图7：在GC中条件敲除FOXP1可加速小鼠卵巢衰老 图8：槲皮素治疗可保护中年小鼠的卵巢储备 拓展延伸 单细胞RNA测序(scRNA-seq)在其他科研领域的应用 ● 癌症研究：scRNA-seq被广泛应用于癌症研究中，用于识别肿瘤微环境中的细胞异质性，发现新的癌细胞亚群，并探索免疫治疗的新靶点。 ● 发育生物学：该技术在发育生物学领域也有广泛应用，帮助科学家们追踪细胞命运决定过程中的基因表达变化，揭示胚胎发育过程中细胞分化和组织形成的机制。 ● 免疫学：scRNA-seq对于理解免疫系统中的细胞多样性至关重要，它可以揭示免疫细胞如何响应病原体感染，并指导疫苗的设计和免疫疗法的发展。 空间转录组学技术在其他科研领域的应用 ● 神经系统研究：空间转录组学技术被用来研究大脑中的神经元分布和功能，揭示神经网络的形成和疾病状态下神经元活动的变化。 ● 再生医学：在再生医学领域，该技术用于研究组织修复过程中的细胞空间排列和相互作用，为组织工程和再生医学提供基础数据。 ● 肿瘤学：空间转录组学技术可以揭示肿瘤内部的细胞空间分布及其与周围微环境的关系，这对于理解肿瘤侵袭和转移机制非常重要。 临床应用与展望 本研究不仅加深了我们对于卵巢衰老生物学机制的理解，而且为临床医生和科研工作者提供了新的思路和工具来诊断和治疗卵巢相关疾病。未来，基于这些发现，可能会开发出新型药物或治疗方法，用于预防或治疗卵巢早衰、提高生育能力以及改善更年期症状。 随着单细胞测序技术的不断进步和广泛应用，我们可以期待更多关于人体器官衰老机制的深入研究，进而推动临床实践的发展。卵巢衰老的研究成果将有助于我们更好地理解这一复杂过程，并为提高女性健康水平开辟新的道路。 注：本文旨在介绍医学研究进展，不做治疗方案推荐。如有需要，请咨询专业临床医生。 参考文献 Wu M, Tang W, Chen Y, Xue L, Dai J, Li Y, Zhu X, Wu C, Xiong J, Zhang J, Wu T, Zhou S, Chen D, Sun C, Yu J, Li H, Guo Y, Huang Y, Zhu Q, Wei S, Zhou Z, Wu M, Li Y, Xiang T, Qiao H, Wang S. Spatiotemporal transcriptomic changes of human ovarian aging and the regulatory role of FOXP1. Nat Aging. 2024 Apr;4(4):527-545.  点击下方「阅读原文」，前往梅斯官网查询更多实验技术服务支持~

引言 活性氧（ROS）是生物系统中短暂存在但必不可少的重要物质。ROS的产生和消除是基本的生物化学过程，其微妙的平衡由一组复杂的分子机制维持。氧化还原稳态的失衡与各种疾病，尤其是癌症密切相关。细胞中ROS的普遍升高被认为是在肿瘤的发生发展中发挥重要作用。因此，通过靶向ROS及其调控机制调节细胞氧化还原被认为是癌症治疗的有效策略。 7月9日，中山大学肿瘤防治中心黄蓬教授团队在Nature Reviews drug discovery杂志上发表了一篇题为Targeting ROS in cancer: rationale and strategies的长篇综述。继2009年黄蓬教授在Nature Reviews drug discovery杂志上发表的ROS综述Targeting cancer cells by ROS-mediated mechanisms: a radical therapeutic approach? 已过去15年。此次发表的文章总结了该领域近十多年取得的重大进展，包括发现了新的氧化还原信号通路，ROS对肿瘤代谢、肿瘤免疫、相分离、肿瘤干细胞、细胞命运的影响，以及靶向ROS的新型抗癌剂。该文章探讨了这些研究进展对肿瘤治疗和药物研发的影响和应用，并剖析ROS领域的新概念、争议热点和未来研究方向。 肿瘤中的氧化还原信号 ROS介导的信号传导主要发生于转录因子和表观遗传学的氧化还原修饰，通过影响转录过程传递氧化还原信号。ROS通过激活或抑制氧化还原敏感转录因子和修饰关键代谢酶而调节关键代谢途径。高ROS能引起线粒体膜电位去极化和损伤呼吸链，导致线粒体生成更多O2•-，从而引发癌症细胞中ROS产生的恶性循环。肿瘤微环境中的ROS可刺激癌症细胞和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）中的NF-κB和AP-1等氧化还原敏感通路，导致炎症因子的释放。这些炎症因子到达远处器官，如肌肉和脂肪组织，并与这些组织细胞中的特异性受体相互作用，诱导ROS的产生，进而激活NF-κB和FOXO等转录因子，导致消耗性代谢变化、蛋白质和脂质降解，引发肿瘤恶病质（见图1）。 图1. ROS介导的信号传导过程及其对肿瘤代谢、肿瘤微环境和免疫功能的影响（Credit: Nature Reviews drug discovery） ROS与肿瘤免疫 ROS对肿瘤细胞和免疫系统的作用具浓度依赖性。在免疫细胞中，生理范围内的ROS升高可促进细胞因子和其他效应物的代谢、合成和分泌；癌症细胞产生高水平的ROS和免疫抑制分子，如PD-L1和乳酸盐，对免疫细胞具有负调控作用。具有GSH合成活性的成纤维细胞可促进癌症细胞抗氧化功能，从而导致化疗耐药性。肿瘤微环境（TME）中的过量ROS可通过氧化关键免疫分子导致免疫细胞功能障碍，并抑制树突状细胞（DC）和T细胞之间的信号呈递。由于免疫抑制细胞（如M2巨噬细胞、髓源性抑制细胞（MDSC）和调节性T细胞（Treg））具有更高的抗氧化能力，因此高水平的ROS可能利于选择免疫抑制细胞。严重的ROS应激可能导致免疫细胞死亡，这是由于ROS引起的DNA突变和线粒体功能障碍导致代谢应激，产生更多ROS，从而对生物分子和细胞造成损害并导致细胞死亡（见图2）。 图2. ROS对肿瘤和免疫细胞功能影响的剂量效应（Credit: Nature Reviews drug discovery） ROS与相分离 ROS领域中一个新的研究方向是相分离。相分离通过形成无膜细胞器调控细胞生物学过程，其状态受多种物理生化因素的影响，其中活性氧是重要的影响因素之一。ROS通过多种途径调节相分离：（1）H2O2通过氧化蛋氨酸残基促进凝聚物Pbp1的解聚；（2）诱导应激颗粒（SGs）的形成以隔离翻译核糖体和mRNA，使之免受异常氧化；（3）促进P-body的形成降解氧化损伤的蛋白质和RNA；（4）刺激脂滴的形成以防止脂质过氧化；（5）在缺氧条件下诱导糖酵解小体（G body）的形成，提高糖酵解的代谢效率；（6）通过形成p62自噬体降解KEAP1从而释放NRF2，促进抗氧化信号转导。 ROS与肿瘤干细胞 ROS与抗氧化剂之间的平衡在调节肿瘤干细胞（CSCs）的可塑性中起着重要作用。低水平ROS维持CSCs的静息状态，而高水平ROS则通过刺激MAPK/ERK和NOTCH1信号通路促进干细胞向增殖状态转变。静息期CSCs中高水平的GSH使其对化疗和放疗不敏感。增殖期CSCs中ROS升高使得NRF2及其他抗氧化途径激活，这些途径促进细胞在应激状态下存活并导致耐药性。CSCs在静息和增殖状态之间转变的灵活性为间充质-上皮转化和上皮-间充质转化对癌症转移提供了重要的机制。 ROS与细胞命运 严重或持续的ROS介导损伤可导致程序性细胞死亡，包括：铁死亡、焦亡、凋亡、氧死亡和NETosis。肿瘤细胞和免疫细胞响应ROS应激而经历特定类型的程序性细胞死亡由其内在的基因、代谢状态以及ROS的水平和类型决定。复制应激所诱导的细胞衰老相关的氧化还原状态由O2•- 特异性驱动；放化疗可诱导不同类型的细胞死亡，并且由此产生的细胞内容物释放可激活免疫系统对肿瘤细胞发起第二次攻击。文章重点介绍了ROS对铁死亡和焦亡的诱导和调控机制。 靶向ROS策略 ROS产生和消除之间的平衡被破坏对肿瘤细胞的存活和药物敏感性具重要影响。氧化还原调节治疗策略包括靶向ROS的产生和消除氧化还原的适应机制。刺激ROS的产生和/或抑制抗氧化系统诱导氧化应激，导致细胞损伤、抑制细胞增殖和促进细胞死亡，这取决于ROS应激的水平和持续时间（见图3）。 图3. 靶向ROS的抗肿瘤策略（Credit: Nature Reviews drug discovery） 长期以来，抗氧化剂在癌症治疗中的作用一直存在争议。最近关于氧化还原调节和抗氧化剂对免疫细胞和癌症细胞影响的研究结果为抗氧化剂的促肿瘤和抗肿瘤作用提供了重要的机制解释。该领域的未来研究应在实验设计和数据解释中全面考量ROS对肿瘤细胞和免疫系统两者的影响；抗氧化剂和氧化还原调节治疗的使用应根据肿瘤的不同分期、肿瘤细胞的氧化还原状态和患者个体的免疫功能进行个性化评估和检测，并据此设计相应的干预策略。 问题和挑战 ROS在肿瘤发生发展中的复杂角色：ROS的促肿瘤和抗肿瘤作用在该领域中长期以来一直是个悖论，不同研究者报道不同甚至相互矛盾的研究结果，这可能是由于不同的研究模型和研究方法造成的。一项最新研究表明，ROS在胰腺癌发展的不同阶段起不同作用，ROS抑制肿瘤的发生但在后期促进肿瘤转移，TIGAR是该变化过程的一个关键调控因子。因此， ROS的时空调控及其在肿瘤发展不同阶段的动态效应可能在一定程度上部分解释抗氧化剂在肿瘤治疗中的争议角色。 区分不同ROS种类及其亚细胞定位的必要性和技术挑战： ROS包括具有不同特性的（化学反应性、半衰期、膜通透性等）多种含氧化学物质。由于多种活性氧在细胞内可快速互相转换或代谢为不同种类，为方便描述，文献中广泛使用了ROS这一缩写。然而，ROS的模糊使用可能导致概念混淆和不正确的数据解释，甚至得出错误的结论。因此，使用适当的分析工具准确区分不同的氧化剂种类及其定位是该领域的一个重要问题。由于不同氧化剂种类之间的快速互相转换，把观察到的生物学改变归因于某种特定的活性氧种类是一个挑战。此外，由于某些ROS检测方法使用化学探针与氧化剂反应，它们可能会改变细胞的氧化还原状态和细胞功能。因此，所得数据应谨慎解释。 基于ROS抗肿瘤治疗的前景与挑战：氧化还原调节长期以来被认为是一种有前途的抗癌治疗策略，但临床前和临床结果却相互矛盾，这表明需要仔细评估不同的实验模型和人体氧化还原调控的相似性和不同。近期的研究进展包括：(1) 发现ROS在肿瘤发生发展不同阶段的动态调控；(2) 发现肿瘤干细胞不同表型与ROS水平及氧化还原调控机制的内在联系；(3) 使用氧化还原调节剂与糖酵解抑制剂、抗坏血酸和化疗药物相结合策略，在实验模型和临床试验中实现提高抗肿瘤疗效和选择性；(4) 开发具有显著抗肿瘤活性的创新ROS调节剂。尽管取得了这些显著进展，但仍存在重大挑战。例如，目前尚不清楚为何肿瘤细胞和正常细胞对同样的ROS调节剂反应不同；抗氧化剂在肿瘤治疗中的作用仍然存在争议；用于检测体内氧化还原变化的分析方法有限。解决这些挑战对未来研究至关重要。 参考文献 https://www.nature.com/articles/s41573-024-00979-4 责编|探索君 排版|探索君 文章来源|“BioArt” End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述