SIRT3

关注并星标CPHI制药在线 天麻素（gastrodin，GAS）是从天麻根茎中提取的小分子活性化合物，化学名为4-羟基苄醇-4-O-β-D-吡喃葡萄糖苷，是中药天麻的主要药理活性成分，存在于自然界中兰科植物天麻Gastrodia elata Bl.、血红肉果兰Cyrtosia septentrionalis及掌裂兰Dactylorhiza hatagirea中，其化学结构下图所示。        天麻素化学结构（来源文献[1]） 现代药理学研究表明天麻素对中枢、血管、免疫、代谢等多种系统的相关细胞具有调控作用。临床主要应用于精神失常、癫痫、偏头痛、脑梗死、眩晕等中枢系统疾病。 1、神经细胞保护作用 活化的小胶质细胞通过产生多种对神经元和少突胶质细胞具有毒性的促炎介质，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和一氧化氮（NO），在神经退行性疾病中发挥重要作用。天麻素能抑制小胶质细胞活化从而减轻神经炎症，因此常用于治疗神经性疾病。 天麻素能抑制肾素血管紧张素系统（RAS）的表达和促炎介质的产生，通过AT1或AT2受体（血管紧张素Ⅱ受体亚型）促进缺血缺氧后活化的小胶质细胞Sirt3的上调和NOX-2的下调，发挥神经保护作用，用于阿尔茨海默病（alzheimer's disease,AD）和帕金森病（parkinson's disease,PD）等脑部病变的治疗。 天麻素制剂还可以通过调节多种神经递质和促炎细胞生长因子功能，减轻海马神经元毒性。通过有效提高脑神经营养因子的 mRNA 表达，进一步抑制受损神经元的凋亡，发挥神经药理作用。天麻素在体内外实验中均可通过促进神经保护和神经修复表现出抗脑缺血活性，可用于治疗脑缺血再灌注损伤。天麻素能抑制小胶质细胞活化，发挥神经细胞保护作用，表达出抗缺血活性，也可用于治疗新生儿的缺血缺氧症（hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE）。天麻素可通过上调不同舒缩状态下血管的血流速度和改善低 ET 状态，降低过高的β-内啡肽（β-EP）和 NO发挥抗偏头痛的作用。 此外，天麻素可调节递质性氨基酸的含量，抑制谷氨酸的释放，减弱谷氨酸对受体的刺激，维持兴奋性和抑制性氨基酸的动态平衡，也可以通过抑制酪氨酸蛋白酶A4（EphA4）的表达，调控细胞形态及其存活，对抗其诱发的细胞调亡、抑制轴突生长、轴突退缩和影响突触传递等，从而对神经细胞的毒性损伤具有一定保护作用。 2、抗炎、镇痛作用 天麻素不仅在中枢系统抑制炎症反应发挥中枢保护作用，还在多种器官中具有抗炎作用，缓解相关病症。天麻素可通过抑制炎症信号通路使胶质细胞增殖，调控炎症与活化反应，能够抑制糖基化终末产物诱导的炎症因子的表达，降低 TNF-α和IL-1β 等血清炎症因子量从而发挥抗炎作用。天麻素可以提高肾脏中超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）、血红素加氧酶-1（HO-1）和同源二聚体黄素酶（NQO1）的活化水平，降低HMGB1、TLR4、RAGE、MyD88和NF-κB等蛋白的表达水平，发挥明显的抗炎活性。表明天麻素通过调节抗氧化系统和Nrf2信号通路来减轻肾脏氧化应激和炎症。天麻素阻断酸敏感性离子通道，抑制脊髓突触电位，预防慢性炎症疼痛，还可以通过ERK1/2途径上调降钙素基因相关蛋白，阻碍疼痛信号传导，降低小鼠慢性炎症疼痛。 3、镇静催眠、抗惊厥作用 体外研究证明，天麻苷元是脑细胞膜苯二氮?受体的配基，天麻素镇静、催眠的药理机制可能是天麻素在脑中降解为天麻苷元并存留于脑组织，天麻苷元作为苯二氮?受体的配基作用于苯二氮?受体，通过增强γ-氨基丁酸/苯二氮?受体复合体的功能，从而发挥镇静等中枢抑制效应。小鼠体内实验研究证实，天麻素可以恢复失眠小鼠脑中的5-羟色胺（5-HT）含量，逆转IL-6、BCL-2、IL-1β蛋白表达以及p-ERK/ERK比值，发挥镇静催眠作用。天麻素可以通过减少多巴胺D2受体（D2Rs）的相互作用和增加多巴胺（DA）体系中 DATs 数量来降低多巴胺含量，在5-HT 体系中通过降低 SERT 含量和间接降低DA 水平来增加5-HT含量，起到镇静抗惊厥作用，可用于治疗幼儿的图雷特综合征。 4、调节糖、脂代谢 天麻素能促进高密度脂蛋白产生，减少高血脂患者体内的总胆固醇含量，抑制低密度脂蛋白的合成，抑制动脉粥样硬化斑块的生成，同时增加患者冠状动脉血流量，改善血液循环。天麻素还可以通过PI3K/AKT 途径促进 GATA 结合蛋白磷酸化，增强 GATA 结合蛋白的转录活性，进而提高特异性蛋白酶的表达水平，使细胞表面胰岛素受体水平提高，最终改善胰岛素抵抗，用于治疗2型糖尿病。天麻素可以降低糖尿病患者的血糖、三酰甘油和总胆固醇浓度，提高超氧化物歧化酶（SOD）的活性，其机制与降低胞外LDH的活性、减轻高糖对血管内皮细胞的损伤有关。糖尿病易引发糖尿病性神经痛，严重影响患者的生活质量。研究发现，天麻素可以抑制大鼠脊神经节内神经元的过度兴奋，减轻糖尿病性神经痛，其机制与抑制脊神经后根神经节细胞膜短暂性的Na+电流和加速K+电流有关。 5、保护心脑血管作用 心脑血管疾病常见于60岁以上老年群体，主要为高血压、高血糖和高血脂等。天麻素对心脑血管具有保护作用，一方面可通过改善血流动力学、降低外周血管阻力、增加动脉血管顺应性、增加心脑血管血流量和改善患者微循环等治疗动脉硬化等疾病；另一方面，天麻素能够改善血管内活性物质，通过上调血浆内皮素（ET）、降低过高的一氧化氮（NO）来治疗高血压等疾病。在研究合成天麻素对心肌细胞搏动和组织化学变化的影响实验中发现，天麻素可使培养心肌细胞的琥珀酸脱氢酶（SDH）、三磷酸腺苷酶（ATP）和乳酸脱氢酶（LDH）活性增强，使心肌细胞搏动频率加快，收缩力增强，表明天麻素能够促进心肌细胞能量代谢，且对心肌细胞无损伤。此外，体内外实验均表明天麻素对血小板聚集有抑制作用，仅存在机制上的不同。在体外诱导家兔血小板聚集实验中，天麻素通过抑制血小板活化因子来抑制血小板聚集。在大鼠体内的血小板聚集实验中，天麻素通过抑制二磷酸腺苷诱导作用从而抑制血小板聚集。 6、调节骨代谢作用 人的一生中骨骼都在进行着新陈代谢，当骨吸收速率长期高于骨形成速率时会发展为骨质疏松症。骨代谢过程包括三个阶段：破骨细胞的形成和骨吸收；骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化；成骨细胞形成新骨基质。体外研究表明，天麻素可通过调控骨代谢相关细胞防治骨质疏松症，首先可下调 NFATc1信号通路，抑制破骨细胞成熟；其次可减少活性氧自由基损伤，促进骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化，抑制其向脂肪细胞分化；再次可调控 NRF2信号通路，减少糖皮质激素诱导的成骨细胞凋亡及线粒体损伤，并促进成骨细胞的骨形成作用。动物实验研究结果显示，天麻素可显著减缓去卵巢、糖皮质激素或糖尿病诱发的骨质疏松症，降低血清骨吸收标志物水平，保护骨小梁的微观结构，提高骨密度，增强骨生物力学性能。 参考资料        [1]卢闵,饶佳丽,郭瑜婕,等.天麻素药理活性及新制剂的研究进展[J].药品评价,2023,20(08):916-920.      [2]李云,王志伟,耿岩玲,等.天麻素注射液的药理机制及临床应用研究进展[J].中国药房,2016,27(32):4602-4604.        [3]刘潇聪,张玉苗,潘亚磊.天麻素药理作用及临床应用研究进展[J].中南药学,2024,22(06):1615-1620. 作者简介：小泥沙，食品科技工作者，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品及功能性食品的开发与研究。 【智药研习社抗体系列直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

关注并星标CPHI制药在线 阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是一种神经系统退化性疾病，多发于65岁以上老年人群。目前，AD发病机制尚未完全明晰，其机理复杂，发生发展涉及多种机制，基于AD的病理特征，主要包括Aβ学说、tau蛋白学说、胆碱能损伤学说、免疫炎症学说和肠道微生物群等。天然产物中蕴涵多样化的活性成分，具有多组分、多靶点作用的特色和优势，符合AD多因素、多种病理机制的神经系统性病变发病特点。随着现代化分离鉴定技术的不断优化，从天然产物中筛选发现高效、高选择性、低毒性的靶向抗AD活性成分成为抗AD药物研发的重要途径之一。 01 多糖类 多糖是能够维持生命活动的链状聚合物，通过醛糖或酮糖脱水形成的糖苷键线性或分枝连接而成，普遍存在于植物、动物和微生物组织中。具有药效作用的活性多糖主要存在于菌类、藻类、根茎类药材中。其中有抗AD药理作用的多糖主要包括五味子多糖、当归多糖、灵芝多糖、茯苓多糖、绞股蓝多糖、枸杞多糖、桦褐孔菌多糖、平菇菌多糖、灰树花多糖、黄精多糖、阿里红多糖、红豆杉多糖、姬松茸多糖、肉苁蓉多糖、山茱萸多糖等。当归多糖和地黄多糖均可通过调节胆碱能系统功能、抗氧化应激及炎症反应改善记忆障碍。枸杞多糖能够减少淀粉样病理，促进AD小鼠海马神经发生，提高受损的长时程增强（LTP）。蒸制黄精多糖可通过Nrf2/血红素氧合酶-1（HO-1）信号通路减轻氧化应激、神经炎症和突触损伤来减轻AD。肉苁蓉多糖能够恢复肠道菌群稳态，缓解氨基酸失衡、外周炎症和氧化应激，从而改善D-gal诱导的衰老模型小鼠的认知能力。 02 皂苷类 皂苷类皂苷是由皂苷配基与糖、糖醛酸等缩合而成的苷类化合物，结构上分为甾体皂苷和三萜皂苷。目前皂苷类成分治疗 AD 的报道中，研究较多的是三七及人参皂苷。现代药理研究表明皂苷类化合物主要通过减轻Aβ聚集、抗氧化应激损伤、抗神经元损伤、降低Tau蛋白磷酸化水平、调控 ACh代谢等作用，改善 AD引起的脑损伤。细叶远志皂苷源自远志的根部，通过维持钙蛋白酶系统稳定，抑制氧化应激、铁死亡和神经元凋亡等多种途径改善突触损伤和记忆障碍。人参皂苷CK是二醇型人参皂苷在体内的代谢产物；研究发现，人参皂苷CK通过调控APP及相关剪切和降解酶，调节Aβ单体生成和清除之间的平衡，与Aβ 单体结合抑制Aβ聚集体的形成，并能激活Nrf2通路，抑制Aβ诱导的神经元氧化损伤，减少神经元凋亡，改善神经元突触功能障碍。人参皂苷Rk3是热处理人参中一种重要而罕见的皂苷，通过激活单磷酸腺苷活化蛋白激（AMPK）/Nrf2通路产生抗氧化和神经保护作用，有效地减轻小鼠的认知障碍和病理，且治疗效果优于阳性药多奈哌齐。 03 酚类 紫檀芪是白藜芦醇的甲基化衍生物，研究发现紫檀芪可以显著减少AD小鼠脑内Aβ聚集，抑制神经炎症，体外研究进一步证实紫檀芪可阻断Toll样受体4（TLR4）和髓样分化蛋白 2（MD2）的相互作用，抑制 TLR4介导的炎症反应，并通过自噬依赖机制调控细胞对Aβ1-42寡聚体（oAβ1-42）的内吞作用。此外，紫檀芪还通过激活SIRT1/核因子E2相关因子2（Nrf2）通路发挥抗氧化作用，抑制线粒体依赖的细胞凋亡，改善神经元的可塑性。天麻素是从天麻的干燥根块中提取的有机化合物，可通过部分靶向“微生物-肠-脑”轴和减轻神经炎症，维持肠道屏障和BBB完整性来改善AD小鼠模型的记忆。红景天苷是红景天的主要活性成分，可直接与Nrf2结合并抑制Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1（Keap1）-Nrf2复合物的形成，进而促进Nrf2介导的SIRT3转录发挥保护神经突起和线粒体的作用；还可靶向 NOD 样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体抑制细胞焦亡，防止神经元损伤。此外，红景天苷可激活 Nrf2/谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）轴和铁转运，抑制神经元铁死亡，并能减少 CD8+T细胞浸润、MG 活化和炎症反应，改善AD小鼠认知障碍、Aβ积累和神经元丢失。 04 黄酮类 黄酮类化合物是经苯丙氨酸途径合成的一类化合物，普遍存在于中草药中。其在植物体内多与糖类结合成苷，或以游离的形式存在。天然黄酮类化合物可分为黄酮类、黄酮醇类、双氢黄酮类、双氢黄酮醇类、查耳酮类、异黄酮类等。现代药理研究表明黄酮类化合物可以从多靶点改善AD模型动物的认知功能障碍、减轻AD症状、抑制AD进程。 研究发现，川陈皮素、木犀草素能降低活性氧（ROS）、丙二醛（MDA）水平，提高谷胱甘肽（GSH）及线粒体膜电位，减轻AD 模型氧化应激和线粒体功能障碍。川陈皮素还可通过调节磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）/蛋白激酶 B（Akt）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）及NF-κB通路抑制神经炎症，通过激活沉默信息调节因子（SIRT）1/叉头框转录因子 O3a（Fox O3a）通路增强自噬，同时减轻胆碱能神经变性和病理蛋白沉积，发挥其抗 AD 作用。木犀草素可通过过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）依赖的途径调节β淀粉样前体蛋白水解酶1（BACE1）活性，并上调 IDE水平，从而抑制 Aβ 诱导的氧化应激、线粒体损伤和神经元凋亡。研究发现芦丁能够通过抑制p-Tau的产生和聚集治疗AD。柚皮素、金雀异黄酮均可通过激活自噬促进AD相关病理蛋白的降解清除。淫羊藿苷是淫羊藿的主要活性成分，不仅能够调节脑内胰岛素信号、葡萄糖转运蛋白（GLUTs）表达及APP加工途径，抑制Aβ积累和Tau 磷酸化；还可以调节BDNF/酪氨酸蛋白激酶受体B（Trk B）信号通路修复神经元损伤，增强突触可塑性，改善学习记忆障碍。此外，淫羊藿苷和金雀异黄酮还可通过抑制ERS介导的凋亡途径发挥神经保护作用。黄芩素主要来源于黄芩干燥根，黄芩素不 仅抑制CX3C趋化因子受体1（CX3CR1）/NF-κB 通路调控MG表型转化，减轻神经炎症；还可通过调节磷酸二酯酶（PDE）2A/PDE4亚型依赖的神经保护途径，上调突触相关蛋白表达，改善小鼠记忆障碍和神经元萎缩。槲皮素-3-O-葡萄糖醛酸苷能调节肠道菌群及其代谢产物，改善脑内炎症和胰岛素抵抗，减轻Aβ 聚集和Tau磷酸化。 参考资料       [1]黄丹蓉,程亚敏,冯紫涵,等.基于靶点机制的抗阿尔茨海默病天然活性成分研究进展[J].天然产物研究与开发,2023,35(10):1808-1819.        [2]曹珊,陈智慧,秦静琪,等.中药及其有效成分治疗阿尔茨海默病研究进展[J].中国实验方剂学杂志,2024,30(10):258-268.        [3]杜正彩,胡润华,李瑞林,等.治疗阿尔茨海默病中药化学成分及机制的研究概况[J].中国实验方剂学杂志,2024,30(05):236-245. 作者简介：小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证。 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

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