Heparin

导读       前段时间，一位资深教授向我们推荐这本书《生命科技启示录——捕捉下一只独角兽》，并将书籍的作者柳达先生推荐给我们。柳达先生是华润正大生命科学基金董事总经理，是知名的医药投资专家。他在闲暇之余撰写投资心得，最后汇集成书。该书记录了”生物科技在生命科学创新领域中浓墨重彩的一笔”。希望本书里面的内容，能对国内当下生机勃勃的生物医药热潮下有所启迪和帮助。柳达（知名医药投资专家）|撰文01前言现代制药行业有超过100年历史，第一个行业公认的里程碑药品是德国拜耳的阿司匹林。1899年3月6日，拜耳获得阿司匹林的注册商标，至今拜耳阿司匹林依然在美国、中国、欧洲畅销，其325毫克及81毫克的剂型针对不同适应症，用于止痛、降温及心梗预防等。阿司匹林是少有的经历百年依然不衰的药品。在20世纪前半叶，有一些经典药品出现并且被广泛使用，例如：盘尼西林、阿莫西林、华法林等。在20世纪后半叶，伴随着一系列“重磅炸弹”药物的问世，化学药品的黄金时代到来。泰胃美（Tagamet）的上市，开创先河，标志着现代化学制药进入高速发展阶段。立普妥（Lipitor）的上市，并且在2004年成为全球首个年销售额超过100亿美元的药品，标志着化学药顶峰的来临，立普妥的年度销售峰值（Peak Sales）超过130亿美元，成为行业公认最赚钱的专利药。2011年11月，随着其在美国市场的专利到期由于仿制药在市面上以极低的价格出售，立普妥销售大幅度下滑，跌出全球前十，这一标志性时刻意味着化学药黄金时代的结束。以“重磅炸弹”药品为主线是研究化学药范式比较好的维度。在参考李杰教授的著作《“重磅炸弹”药物：医药工业兴衰录》的同时，笔者结合在美国药学院学习及作为临床药剂师的经验，整理了这部分内容。这里并没有面面俱到覆盖全部的治疗领域，例如：计划生育药品（Birth ControlPills）、治疗儿童多动症（Attention Deficit Hyperactivity Disorder，ADHD）的药品、抗生素等。本章按照治疗领域，归纳经典案例，主要提及重要的科学家、药品主要作用原理（Mechanism of Action）及临床贡献、涉及的制药公司。标题按照突破性机理、适应症（Indication）及同类最优（Best-inclass）或同类第一（First-in-class）药品的结构呈现。02经典案例一：H2阻断剂及消化性胃溃疡，Zantac1986年，泰胃美的年销售额超过10亿美元，是全球第一个“重磅炸弹”药品。泰胃美（Tagamet）是治疗消化性溃疡药品，由史克公司在英国的JamesBlack团队发现，在此之前，史克是默默无名的美国制药企业，在泰胃美成功之后，升格为全球知名制药公司之列，按照销售金额，位居第九位。泰胃美属于H2受体阻抗剂（H2 blocker），用于减少胃酸分泌，治疗疾病为十二指肠及胃溃疡、酸反流性烧心、消化不良等。在泰胃美出现前，消化性溃疡的治疗方案主要是休息、清淡饮食、服用抗酸剂等。患者因为溃疡复发而需接受手术。而根据Lancet发表的一项研究，泰胃美上市以后，美国溃疡手术的数量比此前下降30%。世界卫生组织（WHO）也将泰胃美列入世界最基本药物之一。鉴于泰胃美的专利在1994年到期，公司在1980年后半期就开始启动临床试验，寻求美国FDA批准非处方药（Over-the-counter，OTC）版本。这一保护利润的策略，日后被其他制药企业效仿。泰胃美给患者带来巨大福祉，在商业上也取得非凡成绩，可是它有两个短处，一是药品的半衰期（Half-life）只有2个小时，意味着每天需要服用四次，对于患者而言，用药依从性（Medication adherence）较差。另一个问题是部分患者会产生轻度皮疹的副作用。英国公司葛兰素制药（GSK.US）研制了善胃得（Zantac），并于1983年上市销售。虽然同为H2受体阻抗剂，但善胃得的效价强度（Potency）更高，因此半衰期为3个小时，每天只需服用两次，并且副作用较少。鉴于以上优势，以及高超的定价策略：葛兰素将善胃得的价格定得高于泰胃美50%，并且将额外收入投资在市场营销。产生结果是，1986年善胃得的销售超过20亿美元。鉴于H2 Blocker的革命性发现，以及泰胃美及善胃得的辉煌业绩，其他制药公司纷纷进入这个领域，其中有三家获得成功：日本山之内（Yamanouchi）、美国礼来（EliLilly，LLY.US）和日本帝国（Teikoku）。山之内研发出世界上第三个H2 Blocker—Pepcid。1988年，美国礼来制药（Eli Lilly）在美国上市了第四个H2 Blocker—Axid。泰胃美、Pepcid专利分别于1994年及2020年到期，善胃得及Axid的专利也都于2002年到期；专利到期后，这四家公司都以降低药品剂量的方式，将仿制药（Generic drug）以通用名形式在非处方药市场（OTC）上广泛销售。03经典案例二：质子泵抑制剂及GERD，Losec胃酸对于消化蛋白质及脂肪不可或缺，食物经胃酸降解后进入小肠，营养物质被吸收，不可降解物被排出体外。胃酸不足会引起各种不适，但是胃酸过多会引起烧心（Heartburn）及溃疡（Ulcer）。患者一直采用非处方药的抗酸剂产品，例如：AlkaSeltzer、Maalox、Mylanta、Pepto-Bismol、Tums以及Gaviscon等。这些产品大多含有简单的无机硷作为药物中的活性成分（Activeingredient），通过中和胃酸，可以在几分钟内缓解症状。这些药品疗效时间短，一般维持大约几个小时左右。由于胃酸持续出现，这些OTC产品的药效治标不治本。1990年代初，质子泵抑制剂（Proton-PumpInhibitor）洛赛克的出现，是一个里程碑，改变了这个领域的格局。其药理作用为不可逆地抑制胃壁细胞上的氢/钾离子ATP酶（H+/K+ATPase），比H2Blocker更加强效。First-in-Class药品，包括：洛赛克（Losec）、耐信（Nexium）以及其他me-too药品，例如：普托平（Prevacid）、潘妥洛克（Protonix）和波利特（Pariet），可以有效地阻止胃酸的大量分泌，接近90%的患者可以获得完全缓解。这些药品半效期较长，每天只需服用一次。图1：质子泵抑制剂的作用机制9质子抑制剂的研究与开发过程，再次证明创新药品的基础科学研究及商业合作的全球特徵。需要强调的是，这一领域的进步是无数科学家、临床医生坚持梦想、相信直觉，以及运气的综合结果。几个关键科学家对于这一全新领域做出非凡的贡献：1、GeorgeSachs10的课题组证实：氢/钾离子ATP酶是运输胃酸通过黏膜和胃壁细胞的质子泵；2、制药公司AstraHassle11的药化学家们对于分子结构做出巨大贡献，最终洛赛克问世。1988年，瑞典药政局批准药品用于治疗十二指肠溃疡及反流性食道炎。洛赛克为胃溃疡治疗带来一场革命，在1999年销售达到60亿美元。虽然洛赛克非常有效，但并不是适用于全部患者，这主要是因为它具备与众不同的生物利用度（Bioavailability）。1987年，AstraHassle开始研究更好生物利用度的后备化合物，最终开发出耐信，2000年及2001年在瑞典和美国获批。而当时洛赛克的美国专利即将到期。随着洛赛克的巨大成功，其他制药企业也纷纷加快me-too药物的开发，其中几个成功的药品包括：1、1984年，史克与德国Byk Gulden公司达成协定，共同开发质子泵抑制剂，最终发现泮托拉唑（Pantoprazole），由于这个产品的水溶性（Watersolubility）很好，水中稳定性高，得以成为世界上第一个上市的用于特护病人给药的质子泵抑制剂，于1994年被美国FDA批准上市；2、由日本武田公司（Takeda Chemical Industries）发现的普托平；3、日本卫材（Eisai）发现的Aciphex。图2：各质子抑制剂历来的化学结构发展及开发年份质子泵抑制剂被广泛使用，其中洛赛克等被降低剂量，转换成OTC销售。2003年，美国市场质子剂抑制剂的销售额为135亿美元，仅次于降胆固醇的他汀类药物（Statins），数百万患者从中受益。2005年，西澳大利亚的病理学家Robin Warren及医生Barry Marshall发现幽门螺旋杆菌在胃炎及消化性溃疡中扮演的角色，并获得诺贝尔生理学或医学奖。基于这个发现，治疗幽门螺旋菌的一线标准治疗方案得以诞生，这一重大发现将胃溃疡治疗又推进一步。04经典案例三：Anti-histamines及过敏治疗，Claritin过敏症是美国第六大慢性疾病，患者超过5,000万，每年因此产生的医疗费用超过180亿美元。过敏症主要由花粉、食物、尘螨、动物等引起，春天是由花粉引起的过敏高峰。另外，因为海鲜、花生等食物引起的过敏也非常普遍。过敏的症状主要包括：瘙痒、肿胀、皮肤发红、打喷嚏、流鼻涕和流眼泪。科学家们一直在探索过敏的机理，寻求治疗方案。世界上第一个抗组胺药（Anti-histamine）是由瑞士科学家Daniel Bovet于1937年发现，抗组胺药Phenbenzamine及Pyrilamine分别于1942年及1944年上市。Bovet也因此于1957年获得诺贝尔生理学或医学奖。第一代抗组胺药主要的作用机理为阻断H1受体（H1receptor）。但由于亲脂性较高，这类药品可以比较容易地通过血脑屏障（Blood-BrainBarrier，BBB）进入大脑，阻断大脑内的受体，导致比较强烈的中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）副作用，例如：瞌睡、镇静、眩晕、记忆损失等。作为广泛认知并且至今依然大量使用的第一代抗组胺药品Benadryl，是由美国辛辛那提大学化学教授George Rieveschl于1940年代初发明。这个药品还被用于其他适应症（例如：晕车、晕船、止吐等），知名的品牌为Dramamine。位于新泽西州的先灵葆雅（Schering-Plough）公司，在2009年被默沙东收购之前，就有发现、生产、销售抗组胺药。第一个产品Trimeton因其瞌睡的副作用小于市场上其他的同类药品，而被广泛使用于感冒及过敏。先灵葆雅的化学家FrankVillani在第一代产品上稍加改善，开发出Piriton，这种药半衰期更长，每天只需服用一次，获得了巨大成功，至今这个药的有效成分Chlorphenamine依然被广泛使用在OTC的感冒及过敏药中。第二代抗组胺药的CNS不良反应明显减少，主要是因为它们可较少地穿透血脑屏障。第一个产品为Hoechst Marion Roussel的Seldane，1985年在美国上市，是当年最畅销的处方药。这个药品由AlbertKerr发现，是首批直接通过电视广告向消费者推销的药品之一，反响空前。先灵葆雅的Villani团队在1970年发现氯雷他定（Loratadine），在1980年申请专利，这类阻胺药具有较小或者没有镇静反应。1993年，Loratadine终于获得美国FDA批准，商品名为Claritin。1997年，FDA放宽对于处方药的广告规定。先灵葆雅在1998、1999年花费3.22亿美元用于市场推广，Claritin的年销售额由1997年的14亿美元，增长至2000年的26亿美元。为了解决开瑞坦专利到期而导致的专利断崖，先灵葆雅开发了Clarinex，于2002年上市销售，但这个产品的疗效并没有优越很多。Claritin及Clarinex一举将先灵葆雅推入世界一流制药公司的行列。05经典案例四：血液稀释药（Blood thinner），波立维（Plavix）血液主要由红细胞、白细胞、血小板及血浆组成。红细胞的作用是运输氧气到各个器官，白细胞的主要作用是抵御细菌及病毒的侵入，血小板是黏而少的组成部分，占大约1%，促进血液凝固。失去凝血功能的人患有血友病（Hemophilia），这类患者需要定期注射凝血因子。然而，如果血小板过多，会引起血液黏稠，导致血栓等心脑血管疾病。经常长途飞行的旅客，由于长时间局限于狭窄空间久坐不动；或者一些需要长期站立工作的职业（例如：药剂师），都容易患有深部静脉血栓（Deep Vein Thrombosis）。“栓塞”是指凝血块在体内通过循环系统迁移而导致阻塞，是非常危险、致命的症状。血液稀释药是预防及治疗血栓及栓塞的首选药物。1916年，科学家们在美国约翰霍普金斯大学发现肝素（Heparin），是世界上发现最早、至今依然被广泛使用的经典药品之一。Heparin是一种天然糖胺聚糖抗凝血剂，为医院常备药品，用于血液透析、血管手术、器官移植等，同时用于支架手术，挽救了数以百万计患者生命。Heparin基本上需要在医院诊所内注射用药，由于全球众多药厂生产，因此没有形成“重磅炸弹”产品。华法林（Warfarin）为另一款经典的临床抗血栓药物，与Heparin不同，可以口服用药。其作用原理为通过抑制维生素K依赖的凝血因数（II、VII、IX、X）的活化发挥抗凝作用，被广泛应用于临床抗凝治疗。虽然其价格低廉、且为口服，但存在较大的用药疗效及安全问题。许多食物、药物以及疾病都可能影响华法林的药效，为保证治疗的安全性及有效性，病人常常需要频繁抽血监测并对剂量进行调整。有鉴于华法林的较多瑕疵，药厂研发出新型口服抗凝血剂（Novel Oral Anticoagulants，NOACs），这类药物不需经常检测副作用，因此在一些适应症的治疗上正慢慢取代华法林。但同时，这类药物的价格为华法林的近30倍。目前市场上主要的NOACs药物为BMS和Pfizer的Eliquis，以及Johnson & Johnson和Bayer的Xarelto，在2020年全球畅销药物中排名第四及第十，全年销售额为91.7亿美元及69.3亿美元。Eliquis的销量甚至超过了BMS的肿瘤免疫疗法畅销药Opdivo。德国拜耳阿司匹林（Aspirin）由化学家Felix Hoffmann合成得出，至今已超越百年，依然被用于止痛、解热、抗凝，是制药历史上经典的药品之一。它的作用机理直到1971年才得以清晰的阐明。John Vane发现，阿司匹林通过抑制前列腺素合成酶（Cyclooxygenase）而起效，解释了其抗血小板、解热和抗炎等作用。Vane凭藉这一发现获得1982年的诺贝尔生理学及医学奖。1985年，时任美国卫生部长向公众宣佈，一日一片81毫克的阿司匹林有助于预防二次心肌梗死。从此，阿司匹林成为家庭药箱的必备品。法国的制药巨人赛诺菲（Sanofi）是后起之秀，1973年才成立。公司的化学家Jean-Pierre Maffrand凭藉两个血液稀释药Ticlid和Plavix使Sanofi成为世界一流的制药企业。1978年，Ticlid获批上市。1993年，Sanofi选择与美国的百时美施贵宝（Bristol-MyersSquibb，BMS）合作，在美国进行氯吡格雷（Clopidogrel）的临床III期开发、市场推广与销售。Clopidogrel与阿司匹林的作用机理不同，可选择性阻断血小板上的ADP受体，从而抑制血小板凝聚。一份大规模的临床试验CAPRIE结果证明，Clopidogrel比阿司匹林更加有效，并且对于肠胃的副作用更小。1997年4月，Sanofi及BMS递交在美国上市申请，被授予“优先审评”。1997年11月，FDA批准Clopidogrel以商品名Plavix在美国上市，批准适用症为预防和治疗因血小板高聚集引起的心、脑及其他动脉循环障碍疾病。在获批后的一年内，仅在美国就有超过300万的患者服用Plavix。日本的第一三共（Daiichi Sankyo）通过修饰Clopidogrel开发出Effient25，并于2009年在美国上市，这一药品是Me-too药，它比Clopidogrel作用更强，起效更快，但是安全性较差，出血事件频率较高。阿斯利康的倍林达（Brilinta）对于血小板聚集抑制活性是可逆的，且无需经过肝脏代谢活化，于2011年获批在美国上市。06经典案例五：止痛、降温、消炎类及COX-2抑制剂，Celebrex人类有记录历史，就有关于疼痛的描述，并且疼痛经常伴随发烧（Fever）及发炎（Inflammation）。有两类药品被视为经典，其中一类是非类固醇抗发炎药（Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs，NSAIDs），这类中的代表是阿司匹林（Aspirin）、布洛芬（Ibuprofen）等。阿司匹林的起源是柳树树皮，可以追溯到公元前1500年。1897年，德国拜耳（Bayer）化学家Felix Hoffmann将其制备合成。早期的阿司匹林对于胃肠道有一定的副作用，后期通过肠溶剂型（Enteric Coating），已经基本解决这一问题。布洛芬被使用在经痛，也是儿童感冒OTC药品中常见的活性成分。这类的其他药品还包括了Naproxen26、Indomethacin、Diflunisal及DiclofenacSodium。另一类经典止痛降温药品为乙酰氨基酚（Acetaminophen/Paracetamol），商品名为泰诺（Tylenol），至今其作用机制还未完全明了，这个药品在美国医院内基本每个病人都会配置。目前，acetaminophen是感冒药中主要的活性成分之一，同时也具备滴剂（Drop）或者口服液（Syrup）等剂型给儿童使用。鉴于用药过量（Overdosing）对于肝有损伤的副作用，FDA建议成人每天的摄取量不超过4克。在制药行业历史上，美国强生制药（Johnson & Johnson）对泰诺安全意外事件的处理，被行业视为经典的危机公共关系处理案例，也大大提升了强生制药的品牌形象。环氧化酶（COX-2）抑制剂的出现，改变了这个领域的行业格局。两个代表药品为美国辉瑞的西乐葆及美国默沙东的万络，它们相继成为重磅产品，但是结局各有不同。环氧化酶包括两种亚类型（COX-1及COX-2），COX-1保护胃黏膜及维持血管扩张；COX-2主要分布在有炎症的细胞和组织中，在急性炎症反应中被启动。因此，选择性抑制COX-2的抗炎药更为安全有效。美国孟山都（Monsanto）公司的Phillip Needleman领衔发现世界上第一个COX-2抑制剂Celecoxib。1998年，美国Pharmacia公司收购了孟山都的药物板块，1999年开始与辉瑞合作，将药品以商品名西乐葆（Celebrex）上市。1999年，美国默沙东公司的Prasit领衔团队研发出世界上第二个COX-2抑制剂Vioxx（万络）。这两个药品的适应症包括骨关节炎症（Osteoarthritis）及风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis）。2003年，西乐葆的后续产品Bextra获批上市，由辉瑞及Pharmacia公司合作市场推广。同一年，辉瑞制药收购Pharmacia，获得COX-2抑制剂产品线。2004年，默沙东的VIGOR28临床试验中结果显示，与服用Naproxen的患者相比，服用Vioxx的患者心机梗死的发病率增加5倍。2004年9月30日，公司自愿从市场上召回Vioxx，资本市场反应剧烈，数月内默沙东市值下跌300亿美元，这对于公司的声望是巨大打击。一直到生物制药PD-1研发的意外成功，公司才再现雄风。2005年，由于潜在的心肌梗死及严重皮肤过敏等副作用，辉瑞也自愿撤回Bextra。目前，全球市场在COX-2抑制剂领域仅存辉瑞制药的Celebrex。即便如此，在治疗自身免疫系统的生物制药出现之前，COX-2抑制剂在关节炎治疗领域独领风骚。07经典案例六：SSRIs与抗抑郁类药品，「百忧解」Prozac抑郁是在美国非常普遍的一种精神疾病。在中国，由于严重缺乏治疗精神疾病的专科医生，估计有大量未经过诊断的病人。1950年代，三环类抗抑郁药（Tricyclic Antidepressants，TCAs）是最常用的药品类别，在一定程度上缓解症状，但是副作用比较大，例如：瞌睡、便秘、视力模糊，更为严重的是，如果剂量超过10倍，容易引发心律失常而导致死亡。另一类比较常用的药品为单胺氧化酶抑制剂（Monoamine oxidase inhibitors，MAOIs），对于治疗抑郁有一定帮助，但是容易产生同许多药品的互相作用（Drug interaction）。出身香港的华裔科学家汪大卫（David Wong）在美国礼来（Eli Lilly）所带领的课题组研制了影响深远的名药百忧解（Prozac）。百忧解属于全新药品类别：选择性血清素再吸收抑制剂（Selective Serotonin Receptor Inhibitors，SSRIs），同传统的三环类抗抑郁药相比，具备以下优点：1、副作用小，尤其是对于中枢神经系统；2、药效稳定、半衰期长，每天服用一次即可；3、还可以用于神经性贪食症或者强迫症。FDA在1988年正式批准上市，鉴于它的有效性及安全性，百忧解迅速成为重磅炸弹。这个突破性药品甚至被评为20世纪最伟大的发明之一。在2003年专利保护期截止前，销售峰值23亿美元，占礼来制药全部收入的三分之一。这个药品使礼来制药成为精神类领域的巨人，此后礼来制药又开发了欣百达（Cymbalta）、再普乐（Zyprexa）、择思达（Strattera）。在这一领域的另一个畅销药品是英国GSK的Paxil，一度在美国畅销成为「重磅炸弹药品」，但是2003年专利到期后，由于价格低廉的仿制药出现，其销量大幅下降。美国惠氏制药（Wyeth）的怡诺思（Effexor）于1993年上市，销售峰值在2008年达到39亿美元，专利到期后，在2009年销售仅5.2亿美元。另一类治疗抑郁及强迫症的一线用药是辉瑞的复甦乐（Zoloft），销售峰值达到33亿美元，2006年专利到期后，销售也跌至5亿多美元。08经典案例七：GABA及抗癫痫药品，Neurontin癫痫（Epilepsy），俗称「羊癫风」，是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂大脑功能障碍的一种慢性疾病。全球大约有1%的人口患有癫痫，到目前为止，并没有根治的方法。药物为控制癫痫症状的主要方法，目的在于减少或防止发作。控制癫痫的第一个有效药品是苯巴比妥（Phenobarbital），由Emil Fischer于1903年合成，但却有催眠的副作用，这个药品至今依然在医院被广泛使用于镇静。制药企业Parke-Davis的大仑丁（Dilantin）在1939年上市，是第一个结构与巴比妥相似，但没有催眠副作用的抗癫痫药品，具有划时代的意义。但这个药物有可能会带来白血球减少的副作用，增加感染风险。Parke-Davis通过一系列在抗癫痫领域的后续产品奠定了领导地位。作为一个新的作用机理，加巴喷丁（Gabapentin），商品名为Neurontin，于1993年被美国FDA批准辅助控制癫痫，并且于1994年上市销售，后续更是在临床被常用于缓解糖尿病或带状疱疹引起的神经痛。2001年销售额到达17.5亿美元，于2003年达到销售峰值30亿美元，其中主要原因是由于辉瑞制药对其off-label use的推广。09经典案例八：HMG-CoA还原酶抑制剂及治疗高血脂药品，Lipitor高血脂症指血液中脂类物质过多，使血液黏稠度增高，这些脂类会在血管壁内膜沉积，逐渐形成小块，阻塞血管，导致血流变慢或者断流。根据发生的部位不同，会引起冠心病、脑中风、肾动脉硬化，并产生一系列的诱发疾病。血脂主要由胆固醇、甘油三脂及类脂组成，与临床有比较密切关系的主要是胆固醇及甘油三脂。根据不同的作用机理，治疗高血脂的药物种类比较多，但是全球公认最有效的是他汀类药物（Statins），作用机理为抑制HMG-CoA还原酶（HMGCoA reductase），从而降低血液中的低密度脂蛋白—胆固醇（LDL-C）。1987年，美国得克萨斯大学的科学家Michael Brown及Joseph Goldstein因为对于胆固醇调节机理的研究，获得诺贝尔医学及生理学奖。多项大规模临床试验结果显示，Statins可针对性减少胆固醇的生成，对于减少动脉粥样硬化性心血管疾病有显著作用。Statins的历史可以追溯到1976年，日本科学家AkiraEndo从桔青霉提取了美伐他汀（Mevastatin）。1979年，默沙东的科学家也另从土曲霉素中提取了洛伐他汀（Lovastatin）。这两种为天然他汀。1987年，默沙东的Zocor被美国FDA批准上市，这是第一个半合成他汀，为First-in-class药品。此后，美国BMS及日本第一三共制药研发了me-too药品Pravastatin。1993年，瑞士诺华制药研发出氟伐他汀（Fluvastatin），是第一个全合成他汀。1996年，美国Warner Lambert公司的立普妥（Lipitor）被批准上市，后来公司被辉瑞制药收购。这款药物也为全合成他汀，凭借辉瑞制药强大的市场推广能力，以及优于同类药品的疗效，Lipitor成为超级重磅炸弹，在2011年专利到期之前，累计销售1,250亿美元，是人类历史上第一个销售超过1,000亿美元的药品。2003年，英国/瑞典阿斯利康的可定（Crestor）及日本兴和的力清之（Livalo）分别在美国与日本上市，它们的药物相互作用较少，半衰期长，可以在一天内任意时间服用，其中力清之的生物利用度非常高。可定在2015年全球销售峰值到达50亿美元，2016年仿制药上市后，销售额大幅下降。图3：各他汀类药物的化学结构34在他汀类药物风光20年后，前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）于2003年被首次报导。从分子机理阐明到相应药物上市仅用了10几年时间，是又一类划时代的药品。临床试验结果表明，PCSK9抑制剂可以非常明显的降低血液中的LDL-C水平。2015年7月及8月，美国安进（Amgen）研发的Repatha获得EMA及FDA批准上市。2015年7月及9月，法国赛诺菲及美国再生元（REGN.US）联合开发的Praluent也分别获得FDA及EMA批准上市。与他汀类是化学合成的药品不同，PCSK9是单克隆抗体药物（Monoclonal antibody），具有靶向性强、副作用小的特点，但是由于生物制药品的制作成本较高，药品定价较高，销售不及预期。虽然如此，在治疗指南中，针对他汀不耐受患者或者服用大量他汀后、LDL-C水平依然较高患者，推荐使用PCSK9抑制剂或者联合他汀使用。10经典案例九：呼吸系统疾病及「一代名药」Advair呼吸系统疾病在全球高踞前列，主要包括慢性阻塞性肺病、哮喘，及过敏性鼻炎。近20年以来，全球COPD的发病率整体下降，这与各国政府加强对于COPD的教育及疾病管理密切相关。超过90%的死亡发生在低等收入或者高收入国家。在吸烟率及人口老龄化较高的国家，发病率有提升的趋势。哮喘多发生在幼儿及青少年，发病率较高，每万人中患者超过55人。相对于COPD，哮喘的死亡率较低，合适的病情管理及用药可以比较好的控制病情。过敏性鼻炎近年来呈明显上升趋势，与环境、季节、过敏原有明显关系。临床治疗主要以吸入制剂为主，患者一般需要在其疾病发展过程持续日常使用吸入制剂。吸入制剂的四种主要剂型包括雾化剂、干粉剂、气雾剂、鼻喷剂，其中干粉制剂携带方便，是最普及的剂型。纵观呼吸制剂发展历史，英国的葛兰素史克、英国/瑞典的阿斯利康以及德国的勃林格殷格翰（Boehringer-Ingelheim，BI）占据绝对领先及主导的地位。1969年，葛兰素史克的第一款哮喘药品Ventolin上市。1961年、1975年及1980年，勃林格殷格翰的Alupent、Atrovent及Berodual分别上市。在上世纪90年代，阿斯利康的Pulmicort、葛兰素史克的BeconaseAQ及Flovent是最常使用的药品。这些药品都具有单一有效药物成分，其辅助的呼吸器械装置也相对简单。葛兰素史克的Advair Diskus是最常见的治疗COPD及哮喘的药品，长期位列全球销量前十名。这款呼吸制剂混合了两种药效的药物，并使用了独特的呼吸装置。呼吸制剂是药品及器械的组合，并且对于呼吸装置的技术要求非常高。因此，尽管2011年AdvairDiskus的化合物专利到期、2013年FDA出了仿制指南、2016年呼吸装置的专利保护到期，直到2019年1月才有仿制产品在美国上市。2017年，葛兰素史克的首款三合一吸入制剂全再乐（Trelegy Ellipta）被FDA批准上市。呼吸制剂正从单剂、双剂，向三合一有效制剂方向发展。但是，全球销量最好的产品依然是相对早期的成熟产品Advair、Spiriva及Symbicort。11经典案例十：PDE5i及勃起功能障碍，Viagra1998年3月，万艾可（Viagra）在美国上市，被称为「蓝药丸」，是制药史上的里程碑之一。在此之前，勃起功能障碍（Erectile Dysfunction，ED）并没有被广泛关注，一方面是因为涉及个人隐私，难以启齿；另一方面是因为没有比较好的治疗方法。那时，辉瑞制药在研发治疗肺动脉高血压药物的过程中，偶然发现该药的副作用可对病者的性生活有改善，因此对阴茎海绵体平滑肌的作用展开了研究，并研发出万艾可，迅速获得商业上的成功，是制药行业典型的「无心插柳柳成荫」案例。辉瑞制药依靠其强大的、行业内一流的市场推广及销售能力，利用铺天盖地的广告，使患者、医生及公众认为勃起功能性障碍是人类正常疾病的一部分，可以治疗、可以改善婚姻及生活质量，甚至是人的基本权利的一部分。辉瑞制药成功说服美国政府给低收入人群的联邦医疗补助（Medicaid）报销此药。ED是指持续性的不能获得或者不能维持勃起以获得满意的性生活，时间超过3个月。ED的流行性病学难度比较大，根据美国马萨诸塞州的2019年调研，40-70岁男性患病率为52%；在中国，一项针对11个城市的ED调查研究表明，40岁以上男性为高发人群，发病率超过40%。ED目前无法根治，需要长期治疗。在口服药品出现之前，主要的治疗方法包括真空负压勃起装置、阴茎海绵体药物注射疗法、手术治疗。这些疗法在欧洲发达国家的使用率不高（大约20-30%），在中国更低。ED的病因比较复杂，主要有心理因素（焦虑、紧张、悲伤等精神状态）、心血管疾病（高血压、高血脂、糖尿病）及忧郁症等疾病所致的神经问题、本身睾丸发育问题或者受伤、以及药物副作用影响。万艾可属于5型磷酸二脂酶抑制剂（PDE5i），对于环磷酸鸟苷（cGMP）的水解起拮抗作用，可以维持阴茎海绵血管舒张，保持勃起状态。在PDE5i领域一共有三个药品，美国辉瑞的万艾可（Viagra）、德国拜耳的艾力达（Levitra），以及美国礼来的希爱力（Cialis）。Cialis具备起效时间较短（30分钟），持续时间长（36个小时），以及不受适度饮酒的影响等优势。因此，目前Cialis的全球市场份额已经超越Viagra。注：本文节选自由香港商务印书馆出版的《生命科技投资启示录·捕捉下一只独角兽》，文章已获出版社及作者授权。（欢迎转发，请联系：shuisongye）作者简介柳达柳达先生是一位药剂师，但更是一位投资者，双重身份的结合令他眼光独到。独角兽是科学家的梦想，也是投资者的追求。它的诞生，要有好的初心、好的研发团队、好的领军人物、好的投资者，以及好的政策环境。独角兽，是人心中的祥瑞。遇见它，对研发团队而言，意味着梦想成真；对投资者而言，则意味着巨大的回报；对于人类社会，它的意义显然要大得多。因为每一个生命科技独角兽的诞生，都是点亮人类战胜不治之症征途的一个火把。这麽一个一个的点着，点着，前赴后继，最终成为光明大道。推荐阅读卖了8年的PD-1，还能保持20%的增长率，它是怎么做到的？这款药被2022版上海市新冠病毒感染诊疗规范推荐，临床价值在哪里？罗氏2022，营收近700亿美元！新增长抵消新冠影响点击这里，报名创新药BD高阶研讨会【上海站】！

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：是一种新型实验性载体，含有一个生物工程化的腺相关病毒（AAV）衣壳（蛋白外壳）和一个经密码子优化的高活性人类凝血因子IX基因，一旦输注后，能够在患者体内持续产生内源性的因子IX，从而消除定期输注因子IX的需求。目前，fidanacogene elaparvovec正被评估作为一种有潜力的一次性治疗药物，用于B型血友病的治疗。2016年7月，FDA已授予fidanacogene elaparvovec治疗B型血友病的突破性药物资格（BTD）。02强生在强生III期药物中，以肿瘤、HIV-1感染、细菌感染、重度抑郁症、过敏性鼻炎等适应症开发的药物种类最多；在研究靶点上，HIV-1、E. coli、OX2R、ETA、ETB、H1 receptor、RSV fusion等为开发较多的靶点。03罗氏在罗氏III期药物中，以实体瘤、急性冠脉综合征、新型冠状病毒感染、急性髓系白血病、哮喘、多发性硬化症等适应症开发的药物种类最多；在研究靶点上，PI3Kα、HAase、Aβ、ETA等为开发较多的靶点。Giredestrant：是一种高效的非甾体口服SERD，通过与ER强效结合，导致ER无法激活靶向基因的转录，并促使ER蛋白降解，从而更彻底地阻断ER信号传导，抑制肿瘤细胞增殖。临床前研究显示，Giredestrant暴露剂量6倍于氟维司群，30mg能达到接近完全ER结合（>90%）, 充分显示其完全拮抗特征且可作用于与耐药相关的ER突变。2022年10月，公司在2022 ESMO上，公布了CoopERA研究的最新结果，主要研究终点是中心评估的第2周ki67较基线的改变。结果显示：相较于阿那曲唑组，Giredestrant治疗2周可显著降低Ki67，尤其是在临床高风险人群，如AJCC较高分期（Ki67较基线下降百分比几何平均值74.3% vs 61.7%）、临床淋巴结阳性（79% vs 59.3%）和 PgR 阴性（60.1% vs 39%）等高风险特征的肿瘤亚组中。Tiragolumab：为全人源化单克隆抗体，由罗氏旗下基因泰克开发，是首个获得FDA授予突破性疗法认定的抗TIGIT分子，在多种癌症类型的肿瘤浸润T细胞中高度表达，它通过与CD226竞争和PVR的结合，扰乱CD226的激活等机制，抑制T细胞的激活。CITYSCAPE试验表明，接受阿替利珠单抗+tiragolumab治疗的非小细胞肺癌患者整体缓解率达到31%，显著超过了阿替利珠单抗+安慰剂（相当于阿替利珠单抗单药治疗）患者的16%；随访10.9个月时，阿替利珠单抗+tiragolumab治疗患者的中位无进展生存期为5.6个月，阿替利珠单抗+安慰剂治疗的患者为3.9个月；对于PD-L1 TPS≥50%的患者，阿替利珠单抗+tiragolumab治疗的整体缓解率为66%，阿替利珠单抗+安慰剂治疗为24%，优势非常显著。此外，基因泰克正在进一步开发tiragolumab的潜力，包括小细胞肺癌，局部晚期食管癌等。04默沙东在默沙东III期药物中，以实体瘤、乙型肝炎、HIV-1感染、II型糖尿病、肥胖、艰难梭菌感染、慢性淋巴细胞白血病、冠心病等适应症开发的药物种类最多；在研究靶点上，PD1、HBV、heparin、TcdA、S. pneumoniae、DPP-4、TIGIT、HMG-CoA reductase、factor Xa、P2Y2 receptor等为开发较多的靶点。Vibostolimab ：是默沙东开发的一款靶向免疫细胞蛋白受体TIGIT的单克隆抗体，公司开发vibostolimab与抗PD-1抗体联用，在治疗NSCLC患者的早期临床试验中也获得了积极结果。2020年9月召开的ESMO虚拟大会上，默沙东公布了首个人体、开放标签、I期研究的Part B数据，评估了vibostolimab联合pembrolizumab治疗此前未接受过PD-1/PD-L1疗法，但至少接受过一种其他疗法（73%, n=30/41）的转移性NSCLC患者安全性和疗效。研究结果显示，在所有纳入的患者中，vibostolimab联合pembrolizumab治疗的ORR为29%，中位PFS为5.4个月，中位DOR未达到；13例表达PD-L1且TPS ≥1%患者的ORR为46%，中位PFS为8.4个月；12例表达PD-L1且TPS<1%患者ORR为25%，中位PFS为4.1个月。Islatravir：是一种新型的化合核苷类逆转录酶易位抑制剂（NRTTI），临床前研究表明它能够通过多种机制抑制HIV逆转录酶的功能，它的作用机制有别于目前获批的抗HIV疗法和传统的核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）。此前，默沙东已经开展多项临床试验，检验它和与其它抗病毒疗法联用治疗HIV感染的效果。2021年3月，吉利德与默沙东达成合作协议，共同开发lenacapavir和islatravir的组合产品，双方合作重点在长效口服和注射液的研究，吉利德将承担全球开发和商业化成本的60%。05艾伯维在艾伯维III期药物中，以实体瘤、帕金森病、年龄相关性黄斑变性、慢性淋巴细胞白血病、便秘等适应症开发的药物种类最多；在研究靶点上，Bcl-w、PGF2α、PR、VEGFR、PARP、GHSR、DDC、dopamine、CCKA、IL-23p19等为开发较多的靶点。Navitoclax ：是一种在研的首创口服BCL-XL/BCL-2抑制剂。BCL-2家族蛋白是已知的凋亡途径调节因子。navitoclax旨在激活癌细胞中的程序性细胞死亡（凋亡）。目前，navitoclax正在2期和注册3期研究中进行评估。根据公司在2022 EHA公布的数据：在navitoclax治疗骨髓纤维化（MF）的2期REFINE研究中，结果显示：在先前没有接受过JAK抑制剂的MF患者中，navitoclax与JAK抑制剂ruxolitinib（鲁索替尼）联合治疗，患者的脾脏体积和症状表现出改善。Veliparib ：是一种新型高选择抑制聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶(PARP)的化合物，具有显着抑制PARP活性的作用，通过抑制PARP活性阻断肿瘤DNA的损伤修复达到治疗消灭肿瘤细胞的目的。PARP是一种DNA修复酶，在DNA修复通路中起关键作用。在一项国际性、随机对照3期试验，评估了在卵巢癌患者中使用卡铂和紫杉醇一线诱导化疗加入维利帕尼的疗效，主要终点是研究者评估维利帕尼单抗治疗组与对照组相比的无进展生存期，其次是BRCA突变队列、同源重组缺陷的队列(HRD)(包括BRCA-突变队列)和意向治疗人群。在所有试验人群中，与单独使用卡铂加紫杉醇诱导疗法相比，在治疗和维持治疗中加入维利帕尼可使无进展生存期明显延长；与化疗联合时，贫血和血小板减少症的发生率更高，并在总体上易引起恶心和疲劳。06诺华在诺华III期药物中，以实体瘤、血液、代谢疾病、年龄相关性黄斑变性、细菌感染等适应症开发的药物种类最多；在研究靶点上，VEGFR、PI3K、PDGFR、ASGPR等为开发较多的靶点。Pelacarsen ：是靶向载脂蛋白（Apoa）mRNA 的反义寡核苷酸（ASO）疗法，能更精准的抑制 Lp（a）在肝脏中的合成，可减少脂蛋白a 的表达，从而降低心血管疾病的风险，适应症为心血管疾病伴有脂蛋白（a）升高。在此前公布的2b 期临床试验中，98% 的患者在接受 pelacarsen 治疗后，脂蛋白（a）水平降低到 50 mg/dL 以下，这是降低心血管疾病风险的阈值。在3期Lp(a)HORIZON心血管结果研究中，公司对已患心血管疾病和Lp(a)升高的患者进行了pelacarsen的全面招募，预计在2025年获得数据。07百时美施贵宝在BMS III期药物中，以实体瘤、血液瘤、系统性红斑狼疮等适应症开发的药物种类最多；在研究靶点上，DNA、IKZF3、IKZF1、CRBN等为开发较多的靶点。Cendakimab ：是一种人源化、高亲和力的IL-13单克隆抗体，其通过结合IL-13配体，抑制配体与IL-13Ra1和IL-13Ra2亚基结合，从而起到抗炎和抗纤维化作用。Cendakimab 最早由艾伯维开发，2013年3月，Receptos（BMS子公司）与艾伯维达成协议，获得cendakimab针对嗜酸性粒细胞性食管炎（EoE）的II期临床开发权。2022年7月，Cendakimab临床试验申请获CDE受理，用于治疗嗜酸性粒细胞性食管炎EoE患者。08赛诺菲在赛诺菲 III期药物中，以实体瘤、慢性阻塞性肺病、哮喘、新型冠状病毒感染等适应症开发的药物种类最多；在研究靶点上，SARS-CoV-2、C5、influenza virus、IFNβ、TTR、amyloid、β-lactamase、β2-adrenergic receptor等为开发较多的靶点。Itepekimab：是一种用于靶向作用白介素-33的新型单克隆抗体药物，通过抑制白细胞介素-33，Itepekimab降低了中重度哮喘患者哮喘病情失控风险，改善患者肺功能及生活质量。在一项II期临床研究，重度哮喘患者在接受吸入糖皮质激素联合长效β-激动剂（LABA）治疗基础上，随机接受皮下注射Itepekimab（剂量为300 mg）、Intpekimab+ Dupilumab（均为300 mg；联合治疗组）、Dupilumab（300 mg）或安慰剂，每2周一次，持续12周。主要终点为Itepekimab治疗后哮喘病情失控，次要终点和其他终点包括肺功能、哮喘控制、生活质量、2型生物标志物和安全性。结果显示：到12周时，Itepekimab组22%的患者、Intpekimab+ Dupilumab联合治疗组27%的患者以及Dupilumab组19%的患者哮喘病情失控，而安慰剂组为41%。与安慰剂相比，Itepekimab、Intpekimab+ Dupilumab以及Dupilumab组哮喘病情失控的风险分别为0.42、0.52和0.33。与安慰剂相比，Itepekimab和Dupilumab单药治疗组在使用支气管扩张剂前1秒用力呼气量增加，而联合治疗组则没有增加。与安慰剂相比，Itepekimab治疗改善了哮喘控制和生活质量，并导致平均血嗜酸性粒细胞计数显著降低。组间不良事件发生率相似。Venglustat：为一款能够穿越血脑屏障的口服GCS抑制剂，GCS是糖鞘脂（GSL）代谢途径中的关键调节因子，venglustat通过抑制GCS活性，能够治疗由于糖鞘脂代谢途径中出现基因突变而导致的多种罕见病，如法布雷病。目前，赛诺菲正在开展该药针对多种罕见病适应症的2/3期临床研究。在一项长达3年的2期临床研究显示，venglustat能减少患者细胞内GL-3的沉积，显示出初步疗效。Fitusiran ：是一种靶向抗凝血酶mRNA 的 siRNA，降低肝脏中抗凝血酶的产生，可用于血友病的研究。它通过与表达抗凝血酶的RNA相结合，降低抗凝血酶的产生，从而恢复凝血因子和抗凝血因子之间的平衡，达到降低血友病患者出血事件的作用。在2022 ISTH上，公司公布了一项3期ATLAS-PPX研究，评估了每月一次的fitusiran对曾接受过因子或旁路剂（BPA）预防治疗的严重血友病A或B的成人和青少年的疗效和安全性。结果显示：该研究达到了主要终点，并证明与之前的因子或BPA预防治疗相比，fitusiran预防治疗明显减少了出血发作。09阿斯利康在AZ III期药物中，以实体瘤、血栓、HIV-1感染、抑郁症、卒中、广泛性焦虑障碍、急性冠状综合征等适应症开发的药物种类最多；在研究靶点上，factor Xa、heparin、BTK、HIV-1、HBV、ASGPR、microtubule、DNA等为开发较多的靶点。Capivasertib ：是公司自主研发的一款强效的口服Akt1/2/3抑制剂，可以阻断致癌蛋白分子AKT的活性。2022年10月，公司宣布其Capivasertib联合Faslodex（氟维司群）治疗乳腺癌患者的III期CAPItello-291研究达到了主要终点。数据显示，与安慰剂联合Faslodex相比，阿斯利康的Capivasertib联合Faslodex（氟维司群）对局部晚期或转移性乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）有统计学意义和临床意义的改善。Brensocatib ：是一种新型的口服可逆二肽基肽酶 1 (DPP1) 抑制剂，DPP1是一种负责激活中性粒细胞丝氨酸蛋白酶的酶，目前正在开发用于治疗支气管扩张和其他炎症性疾病。在美国，brensocatib 已获得突破性药物资格 (BTD)，用于治疗成人 NCFBE 并减少疾病恶化。目前，还没有专门针对 NCFBE 的治疗方法。2022年6月，公司公布了brensocatib治疗非囊性纤维化支气管扩张症(NCFBE)的 II 期 WILLOW 研究的最终结果。数据显示：与安慰剂相比，brensocatib 可显着降低 NCFBE 患者肺部恶化的风险。10葛兰素史克在GSK III期药物中，以实体瘤、细菌感染、流感、新型冠状病毒感染、阿尔茨海默病、冠心病、II型糖尿病等适应症开发的药物种类最多；在研究靶点上，influenza virus、NK1、HBV、HMG-CoA reductase、SARS-CoV-2 S protein等为开发较多的靶点。Gepotidacin ：是一种三氮乙酰萘细菌拓扑异构酶抑制剂，通过选择性地与负责细菌DNA复制的2种关键细菌酶——DNA旋转酶和拓扑异构酶IV（均为II型拓扑异构酶）相互作用发挥作用。2022年11月， gepotidacin治疗女性成人和青少年单纯性尿路感染（uUTI，急性膀胱炎）的关键3期EAGLE-2和EAGLE-3试验，因疗效显著将提前停止入组。EAGLE-2和EAGLE-3是两项类似的非劣效性试验，在确诊为uUTI且泌尿病原体对呋喃妥因（nitrofurantoin）敏感的成人和青少年女性患者中开展，比较了gepotidacin与一线抗生素呋喃妥因的疗效和安全性。患者试验持续时间约为28天。主要疗效终点是符合泌尿病原体资格的患者在治愈检验（Test-Of-Cure，TOC）访视时的总体应答。结果显示，2项试验均达到了主要疗效终点：在TOC随访时，与呋喃妥因治疗组相比，gepotidacin治疗组在总体应答方面显示出非劣效性。IDMC审查未发现任何安全性问题。封面图来源：123rf推荐阅读出海、资本寒冬、CXO、ADC......2022年药圈十大关键词！哪一个戳中了你？卖部门、自愿暂停所有管线、濒临破产，为了通用型CAR-T和实体瘤CAR-T资本寒冬里，我们一起重温王健博士解读的「新药研发投融资之春夏秋冬四季」！我们在冬天里欢聚，一起讲述春天的故事！——第二届中国新药领袖闭门交流会成功举办！推荐阅读FDA今年批准上市的创新疗法大盘点：TCR双抗、国产CAR-T……出海、资本寒冬、CXO、ADC......2022年药圈十大关键词！哪一个戳中了你？AI制药新锐GLP-1RA小分子口服药物获美国FDA临床批件，用于治疗肥胖症无论怎么看，94.75亿美元的BD交易都是里程碑式的卖部门、自愿暂停所有管线、濒临破产，为了通用型CAR-T和实体瘤CAR-T资本寒冬里，我们一起重温王健博士解读的「新药研发投融资之春夏秋冬四季」！沙利文发布：中国首个白血病领域CAR-T产品NDA受理，掀起商业化新浪潮我们在冬天里欢聚，一起讲述春天的故事！——第二届中国新药领袖闭门交流会成功举办！第四届“健康中国思南峰会”在沪召开：数字化转型推动医疗健康产业变革【重磅录像】颜宁：“AI在结构生物学中的未达之地”药时代BD高阶研讨会火热报名中！

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