PLXDC2

▎药明康德内容团队编辑   抑癌基因PTEN是肿瘤中最常失活的肿瘤抑制因子之一，其功能的丧失可以导致多种肿瘤的发生与恶性进展。多项研究表明，PTEN的缺失或失活突变可促使肿瘤呈现免疫抑制的状态。然而，PTEN如何调节肿瘤免疫微环境的潜在机制仍是未解之谜，限制了靶向PTEN的肿瘤治疗的发展。 日前，上海交通大学医学院肿瘤系统医学全国重点实验室沈少明研究员和海南医科大学陈国强院士合作领衔在《细胞》子刊Developmental Cell发表论文，揭示了PTEN可通过非经典蛋白分泌通路以可溶形式分泌到细胞外，并通过重编程肿瘤免疫微环境，实现抗肿瘤免疫的激活与肿瘤抑制。这项研究不仅确定了PTEN作为细胞因子在免疫激活和肿瘤抑制中发挥作用，还证明了在癌症免疫疗法中细胞外给予PTEN的治疗潜力。 近十年来，陈国强院士团队一直致力于PTEN的研究，在PTEN的翻译后修饰、核PTEN和PTEN变异体的功能研究方面取得系列成果。而研究人员在实验过程中意外发现，各种细胞系的培养上清液中存在PTEN蛋白。通过一系列实验，研究人员最终证实，跨膜emp24结构域蛋白10（TMED10）是介导PTEN分泌到细胞外的分泌通道，并且在此过程中TMED10识别在物种间高度保守的PTEN蛋白的274位的色氨酸（W274）。 随后的实验通过多种肿瘤模型揭示，这些胞外PTEN主要来源于肿瘤细胞，并且发挥肿瘤抑制作用。研究人员直接瘤内注射体外重组的PTEN蛋白，发现瘤内注射PTEN的半衰期约为7小时，并表现出剂量依赖性的肿瘤抑制作用，且与PTEN经典的磷酸酶活性无关。 进一步研究发现，分泌PTEN的肿瘤抑制功能依赖肿瘤免疫微环境中的肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs），并导致TAMs从免疫抑制表型（M2）重编程为促炎表型（M1）。重编程的TAMs进而增强肿瘤微环境中的CD8+ T细胞与NK细胞的抗肿瘤功能，实现对肿瘤的抑制。 为了阐明PTEN导致巨噬细胞极化的分子机制，研究团队从包含1920个跨膜蛋白的文库中，筛选出了候选基因PLXDC2。该基因编码的PLXDC2蛋白在巨噬细胞表面特异性表达，但不在中性粒细胞、T细胞或NK细胞中表达。进一步体外实验和骨髓特异性Plxdc2缺失小鼠证实，PLXDC2属于PTEN受体，而胞外PTEN通过结合巨噬细胞表面的PLXDC2激活JAK2-STAT1信号通路，进而介导巨噬细胞的抗肿瘤免疫并抑制肿瘤生长。 ▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]） 鉴于M2样TAMs已被证明可以对各种治疗药物产生治疗耐药性，包括像PD-1阻断剂等免疫治疗，因此研究人员尝试施加PTEN重新激活TAMs。相比PTEN或抗PD-1抗体单药治疗，联合治疗的效果更为显著。值得注意的是，PD-1阻断并不影响TIFs、淋巴结或血液中的胞外PTEN的水平，但PTEN治疗提高了体内抗PD-1治疗的疗效。 综上所述，该研究发现PTEN发挥细胞因子样作用，通过非经典分泌通路分泌至细胞外，与肿瘤免疫微环境中的巨噬细胞表面PLXDC2结合，经PTEN-PLXDC2-JAK2-STAT1轴线重编程肿瘤免疫微环境，抑制肿瘤进展。 这一成果获得了期刊评审人的高度评价，指出该项研究“在揭示PTEN在动态的肿瘤微环境中的复杂作用方面迈出了重要的一步，特别是它在癌症免疫治疗的应用。值得注意的是，这项研究揭示了PTEN和PLXDC2之间的一种全新的相互作用，阐明了以前未被探索的肿瘤内免疫调节机制。此外，该研究还显示PTEN能够加强抗PD-1治疗效应，强调了其诱人的临床意义。” 上海交通大学医学院附属仁济医院博士后张铖，博士研究生马鸿明、沈嘉明和助理研究员武帅为该研究论文共同第一作者，中国科学院院士、肿瘤系统医学全国重点实验室主任、海南医科大学校长陈国强和上海交通大学医学院附属仁济医院衰老与组织修复研究院研究员沈少明为共同通讯作者。 参考资料： [1] Zhang et al., Secreted PTEN binds PLXDC2 on macrophages to drive antitumor immunity and tumor suppression, Developmental Cell (2024), https://doi.org/10.1016/j.devcel.2024.08.003  本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

关注并星标CPHI制药在线----扫码进入天然提取物线上主题展展厅----013月20日，Parvus Therapeutics宣布与艾伯维（AbbVie）达成全球独家许可合作和选择权协议，利用Parvus公司的Navacim调节性T细胞（Treg）免疫耐受平台技术，开发炎症性肠病（IBD）的新型疗法，并将其商业化。023月25日，艾伯维宣布将收购Landos Biopharma，获得其炎症性肠病研发管线NX-13，艾伯维支付1.375亿美元现金，以及7500万美元或有价值权（CRV），总交易对价为2.125亿美元。       近日，艾伯维两次出手布局IBD新疗法引起了广泛的关注。虽然目前艾伯维在IBD领域处于领先位置，但此蓝海市场也吸引了不少强有力的后来者参与掘金，再加上默沙东、罗氏、赛诺菲等MNC近两年来纷纷出手扫货TL1A抗体，持续加码IBD领域，无一不触动艾伯维敏感的神经。通过并购或合作引入的方式持续丰富IBD产品管线，或许是艾伯维缓解焦虑的最好方式。百亿美元的IBD市场       炎症性肠病(Inflammatory Bowel Disease, IBD)是一类病因尚不明确的慢性、特发性消化道疑难杂症，主要包括溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis, UC）和克罗恩病（Crohn's Disease, CD）两种疾病表型。       关于 IBD 的病因尚未被完全了解，可能与遗传、环境、肠道微生态、肠免疫等多种因素有关。图片来源：参考来源3       IBD的发病率和患病率在全球范围内呈上升趋势，给患者的生活质量和社会经济造成了巨大的负担。预计未来五年中国 IBD 药物治疗市场规模将保持持续增长态势，到 2024 年有望突破 100 亿元人民币，年均复合增长率达到 5.5%。       2020 年，UC 药物市场在全球约 75 亿美元，占免疫学市场总量的 10%。它在过去 4 年中以 10% 的复合年增长率 (CAGR) 增长，主要原因在于诊断率的提高、更新疗法的引入和生物制剂在中重度疾病患者中的使用增加。       目前，IBD的治疗主要依赖于激素、免疫抑制剂、生物制剂和手术。IBD靶向免疫治疗研究主要集中在TNF-α、IL-12/IL-23、JAK抑制剂、抗细胞粘附分子、抗NLRP3炎症小体等炎症因子。而在胃肠道领域耕耘十多年的艾伯维，无疑是IBD研究领域中的佼佼者，其在TNF-α、IL-23、JAK抑制剂三种领域都分别有产品布局，包括"药王" 修美乐阿达木单抗（TNF-α）、瑞福乌帕替尼（JAK抑制剂）以及Skyrizi（IL-23）。       IBD治疗方案虽然多，但治疗应答率仍然很低，约有35%-40%的初诊患者对抗肿瘤坏死因子(TNF)、维得利珠单抗、乌司奴单抗没有应答。随着时间的推移，更多耐药患者需要优化治疗方案。因此，IBD迫切需要开发新的治疗手段。然而随着时间的推移，更多耐药患者需要优化治疗方案。因此，IBD迫切需要开发新的治疗手段。Parvus的Navacim平台有何魅力？       Parvus Therapeutics是由加拿大卡尔加里大学（University of Calgary）的免疫学家Pere Santamaria博士成立，公司核心技术平台Navacims由氧化铁核心纳米颗粒核心制成，该纳米颗粒核心封装有与肽主要组织相容性复合物（肽-MHC）蛋白缀合的聚合物涂层。       Navacims可以实现疾病特异性免疫调节， Navacims发现具有特定致病自身抗原的T细胞，并呈现一系列高密度疾病特异性pMHC与同源T细胞受体（TCR）。Navacim与TCR微簇的高密度结合会引发信号传导，从而重新编程致病T细胞（效应细胞），使其分化并扩展为疾病调节Treg细胞（抑制细胞）， 疾病特异性Treg细胞选择性抑制患病器官对自身的自身免疫攻击。Navacims平台机制示意图（图片来源：Parvus官网）       Navacim关键优势在于，其治疗效果不需要传递驱动疾病的确切多肽。相反，具有单一疾病相关肽的Navacims对患病器官广泛有效。Navacims会诱导疾病特异性Tregs的大量扩增，而正是这种扩增的Tregs群体反过来又激活其他免疫调节细胞（包括B细胞），从而广泛关闭导致疾病的多克隆炎症细胞的活性。       Parvus公司通过Navacim平台开发的管线涵盖针对IBD、1型糖尿病、多发性硬化、类风湿关节炎、移植排斥反应的预防和乳糜泻等项目。Parvus产品管线图片来源：Navacim官网       Parvus的Navacim平台最早被罗氏（Roche）所看好，被认为是自身免疫性疾病的一种革命性新疗法。罗氏旗下的基因泰克与Parvus在2019年5月达成了一项超8亿美元的全球合作许可协议，开发、生产和商业化Navacim平台，用于治疗炎症性肠病（IBD）、自身免疫性肝病（ALD）、和乳糜泻（CD）。       根据协议，Parvus公司将展开临床前和临床1期研究，基因泰克负责2期及之后的临床开发，以及全球的监管申请和产品商业化。Parvus公司将可能获得超过8亿美元的里程碑付款，以及合作产品销售额的分成。NLRX1：自免潜力新靶点       Landos Biopharma是一家基于临床的生物制药公司，专注于新的活化分子机制，研发针对自身免疫疾病的口服疗法，其中包括LANCL2、NLRX1和PLXDC2免疫代谢通路。NX-13是该公司开发的一种新型口服小分子NLRX1激动剂，用于治疗溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。       核苷酸结合和寡聚化结构域(NOD)样受体(NLR)是一种细胞质病原体识别受体(PRR)，而NLRX1又称NOD5、NOD9或CLR11.3，是该家族中目前已知唯一通过与其特殊N-末端结构域相关的机制定位于线粒体的NLR，特别是在心脏、肌肉和乳腺中广泛表达。NLRX1是机体炎症反应的负调节因子，同时其也能调节线粒体自噬和代谢，因此参与多种自身免疫性疾病和炎症性疾病的发生和发展。       NX-13可以通过激活NLRX1通路增加免疫细胞中的氧化磷酸化，减少效应CD4+ T细胞的分化，并减少胃肠道中炎性细胞因子的产生。NX-13的1b期临床试验结果显示，与安慰剂相比，NX-13用药四周后的耐受性良好。目前NX-13治疗UC的随机对照II期NEXUS临床试验正在美国和欧洲招募患者(NCT05785715)，临床数据预计2024年四季度出炉。       参考来源       1. 企业官网       2. 薛林云, 欧阳钦, 黄中华, et al. 近20年中国IBD研究进展--20年文献总结[J]. 国际消化病杂志(4):63-65.       3. Guilherme Piovezani Ramos, et al. Mayo Clin Proc. 2019 January ; 94(1): 155-165.       4. Bram Verstockt, Severine Vermeire,et al, The Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Clinical Efficacy of the NLRX1 agonist NX-13 in Active Ulcerative Colitis: Results of a Phase 1b Study, Journal of Crohn's and Colitis, 2023;, jjad192, https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjad192       5. Minqi Liu, Kexuan Liu, Di Cheng, Biao Zheng, Shan Li, Zhongcheng Mo,The regulatory role of NLRX1 in innate immunity and human disease,Cytokine,Volume 160,2022,156055,ISSN 1043-4666,https://doi.org/10.1016/j.cyto.2022.156055.       【智药研习社近期课程预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

Proactively filling its Humira revenue hole, AbbVie agreed to acquire Landos Biopharma and its pipeline of autoimmune drugs for up to $212.5 million on Monday. The pharma will gain a mid-stage inflammatory bowel disease (IBD) candidate, as well as a trio of preclinical programmes. Although sales of the autoimmune disease blockbuster haven’t dropped off as steeply as expected since biosimilar competitors first hit the US market last year, AbbVie has been laying the groundwork for its next-generation immunology programmes to drive its post-Humira growth (see – Physician Views Results: Lack of financial incentive and prescriber confidence stalling adoption of biosimilar Humira products).AbbVie will pay $137.5 million upfront to take out Landos, or about $20.42 per share, representing a 160% premium over Landos’ most recent close of $7.83 on Friday. The firm may also purchase one contingent value right per share, valued at $11.14 each, for about $75 million, dependent on an undisclosed clinical development milestone. Landos’ lead candidate NX-13 is an oral NLRX1 agonist intended to regulate the immunometabolic and inflammatory mechanisms of IBD. A randomised, placebo-controlled Phase II trial is underway in the US and Europe to assess two doses of NK-13 in 80 patients with moderate-to-severe ulcerative colitis (UC). Topline data are expected by year-end. The compound is also Phase II-ready for Crohn’s disease, according to Landos.“With this acquisition, we aim to advance the clinical development of NX-13, a differentiated, first-in-class, oral asset with the potential to make a difference in the lives of people living with ulcerative colitis and Crohn’s disease,” said AbbVie chief medical officer Roopal Thakkar.Landos’ pipeline also features three preclinical programmes, including two additional NLRX1 agonists. The first, LAPB-66, is being developed under a collaboration with Johns Hopkins to treat multiple sclerosis and other neurodegenerative disorders; the second, LAPB-73, is being investigated as a treatment for asthma and eosinophilic disorders.The third candidate, LAPB-69, is an oral small molecule activator of the PLXDC2 pathway in development for rheumatoid arthritis, UC, and Crohn’s. The acquisition is expected to close next quarter.