FFAR2

引言 Omega-3多不饱和脂肪酸(ω-3 PUFAs)与潜在的心血管益处有关，部分归因于其生物活性代谢物。然而，造成这些优势的潜在机制还没有被完全理解。之前报道了来自二十碳五烯酸(EPA)的细胞色素P450途径的代谢物介导ω-3 PUFAs的动脉粥样硬化保护作用。 2024年6月21日，天津医科大学艾玎、朱毅及山东大学孙金鹏共同通讯在Nature Metabolism 在线发表题为“The sphingosine-1-phosphate receptor 1 mediates the atheroprotective effect of eicosapentaenoic acid”的研究论文，该研究发现内皮细胞(ECs)中的17,18-环氧二碳四烯酸(17,18-EEQ)及其受体鞘氨醇-1-磷酸受体1 (S1PR1)可以抑制振荡剪切应力或肿瘤坏死因子-α诱导的内皮细胞活化。值得注意的是，在内皮细胞S1PR1缺乏的雄性小鼠中，17,18-EEQ和纯化EPA的动脉粥样硬化保护作用被绕过。 在机制上，17,18-EEQ的抗炎作用依赖于钙释放介导的内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的激活，而eNOS的激活在抑制S1PR1或Gq信号传导时被消除。此外，17,18-EEQ通过与Lys34Nter的极性相互作用变构调节S1PR1的构象。最后，含有高纯度和稳定的EPA乙酯的处方药Vascepa通过17,18-EEQ-S1PR1途径在雄性和雌性小鼠中发挥心血管保护作用。总之，该研究结果表明，17,18-EEQ的抗炎作用涉及激活ECs中的S1PR1-Gq-Ca2+ -eNOS轴，为动脉粥样硬化提供了潜在的治疗靶点。 心血管疾病仍然是一个主要的全球健康问题，促使对潜在的预防和治疗战略进行广泛的研究。ω-3 PUFAs，特别是EPA和二十二碳六烯酸(DHA)，因其潜在的心血管益处而受到相当多的关注。食用深海鱼或鱼油，已知是ω-3 PUFAs的丰富来源，与降低心血管终点事件的发生率有很强的相关性。然而，研究ω-3 PUFAs对心血管结果影响的临床试验结果相互矛盾，导致其真正功效的不确定性。ω-3 PUFAs发挥其心血管作用的潜在机制尚未完全解决。 G蛋白偶联受体(GPCRs)是人体组织中表达的最大的膜受体家族，通过检测细胞外配体和启动细胞内信号级联反应，在调节广泛的生理反应中发挥关键作用。近年来，作为人类疾病的潜在治疗靶点，GPCRs引起了越来越多的关注。值得注意的是，一个显著的发现是通过特定的脂肪酸代谢物识别和激活许多GPCRs，从而通过第二信使或阻滞蛋白介导的机制调节细胞内信号通路。例如，包括GPR41、GPR43、GPR84、GPR40和GPR120在内的几种GPCRs已显示出对脂肪酸刺激的反应性。此外，ARA衍生的代谢物，如前列腺素，通过环加氧酶途径产生，导致多种脂质介质的产生，包括PGE2、PGF2α和PGD2。这些代谢物依次选择性地激活特定受体，如EP、FP和PGD受体。然而，EPA和DHA及其各自的代谢物通过与细胞特异性GPCRs结合而作为信号分子发挥作用的程度仍有待充分阐明。 17,18-EEQ介导的抗炎作用机制（Credit: Nature Metabolism） 该研究发现S1PR1是17,18-EEQ的受体，并证明17,18-EEQ通过偏向的S1PR1-Gq-Ca2+-eNOS信号抑制内皮活化和动脉粥样硬化。分子对接证实，17,18-EEQ通过与Lys34Nter形成极性相互作用，正极激活S1PR1。S1PR1缺陷小鼠没有表现出17,18-EEQ介导的动脉粥样硬化进展的减少。此外，我们还通过实验验证了Vascepa的心血管保护作用，Vascepa是一种含有高纯度和稳定的EPA乙酯的处方药，已被FDA批准用于降低心血管风险。总之，该研究揭示了S1PR1作为一种新发现的17,18-EEQ受体，选择性激活Gq-Ca2+ -eNOS信号以抑制血管内皮的激活。这些发现有助于更好地理解17,18-EEQ对血管内皮细胞保护作用的分子机制。 参考文献 https://www.nature.com/articles/s42255-024-01070-3 责编|探索君 排版|探索君 文章来源|“iNature” End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

04月26日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：维生素D，肿瘤免疫，脆弱拟杆菌，具核梭杆菌，营养不良，母婴，胶囊内镜，肠肺轴，抗生素耐药，乳糜泻，城市化，诺华，ADM，福森药业，通化东宝药业，拉曼，帝斯曼-芬美意。 该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 Science：维生素D调控肠菌组成，促进抗肿瘤免疫 Science——[56.9] ① 本研究揭示了维生素D通过调节肠道菌群组成来增强抗肿瘤免疫和免疫治疗效果的新机制；② Gc球蛋白缺失或增加膳食维生素D（VD）摄入，以提高小鼠器官组织中的VD可用性，可增强小鼠对移植肿瘤的抗肿瘤免疫和免疫治疗应答；③ 菌群移植等实验表明，肠道菌群介导了VD可用性对小鼠抗肿瘤免疫的作用；④ 高VD可用性通过作用于肠上皮细胞影响肠道菌群，尤其增加脆弱拟杆菌的丰度，在保持膳食VD摄入量的情况下，口服脆弱拟杆菌可提高小鼠对肿瘤的抵抗力；⑤ 人类中，较高的血清VD水平与癌症风险降低相关，较高的VD可用性（用VDR靶基因表达特征反映）与癌症患者更好的预后和免疫治疗应答相关；⑥ 这些发现揭示了VD、肠道菌群和抗肿瘤免疫之间的关联，为癌症治疗提供了新的视角。 【原文信息】 Vitamin D regulates microbiome-dependent cancer immunity 2024-04-25 , doi: 10.1126/science.adh7954 国内团队Nature子刊：中国人群中发现促肠癌的具核梭杆菌亚种 Nature Communications——[16.6] ① 中山大学肿瘤防治中心丁培荣、华大基因覃友文与团队发表研究，基于两个独立队列，组装出迄今为止最大的早发性结直肠癌（yCRC）肠道宏基因组，发现成年期间CRC微生物组与年龄的关联有限；② 共生梭菌、口腔消化链球菌、微小微单胞菌和Hungatella hathewayi等已知与结直肠癌相关的物种在老年和青年发病患者中均有显著富集；③ 通过菌株水平的宏基因组分析，发现在CRC的粪便菌群中动物梭杆菌（Fa）的丰度和出现率都比具核梭杆菌（Fn）高，并与肠癌的发生发展有关联；④ Fn/Fa与肠癌的分子特征有关联，可能与肠癌的免疫治疗应答有关。 【原文信息】 Consistent signatures in the human gut microbiome of old- and young-onset colorectal cancer 2024-04-22 , doi: 10.1038/s41467-024-47523-x Nature子刊：重度急性营养不良儿童的四种治疗方法比较 Nature Communications——[16.6] ① 肠道损伤在重度急性营养不良（SAM）儿童中普遍存在，其导致全身炎症、生长迟缓和发育障碍，并增加死亡率；② 在125名SAM儿童中，皮下注射teduglutide（胰高血糖素样肽2重组类似物）显著降低了肠道黏膜损伤生物标志物，而其他三种干预（口服或鼻饲牛初乳、N-乙酰氨基葡萄糖、布地奈德）对这些生物标志物无显著影响，但后三者降低了全身炎症标志物CRP，此外N-乙酰氨基葡萄糖减少了腹泻天数；③ teduglutide和牛初乳增加了肠黏膜的腺窝深度，提示它们可能促进了黏膜再生；④ 所有干预措施均被证实是安全的；⑤ 本研究提示，teduglutide可能是最有前景的干预措施，值得进一步开展III期临床试验，其他干预措施也可能具有益处，亦值得进一步研究。 【原文信息】 Malnutrition enteropathy in Zambian and Zimbabwean children with severe acute malnutrition: A multi-arm randomized phase II trial 2024-04-17 , doi: 10.1038/s41467-024-45528-0 李明+闫竞宇+邓燕杰：母亲补充特定益生菌，可经肠-乳轴改善宝宝的菌群和免疫 Gut Microbes——[12.2] ① 大连医科大学李明、中科院大连化物究所闫竞宇和大连市妇女儿童医疗中心邓燕杰与团队研究发现，在哺乳期间母亲补充唾液酸（SA）和益生菌（Pro），会通过肠乳轴调节母乳中的唾液酸化的母乳低聚糖的（S-MO）生物合成，从而改善新生儿的肠道菌群和免疫反应；② 相比单独补充SA，SA+Pro可以调节母鼠肠道菌群，增加乳汁中的唾液乳糖（6'-SL）含量，促进新生鼠的罗伊氏乳杆菌定植和免疫发育；③ St6gal1基因敲除母鼠的乳汁中6'-SL缺乏扰乱了后代的肠道菌群结构，阻碍了免疫耐受的发展，SA+Pro干预后，通过促进6'-SL合成和新生鼠肠道菌群的发展，减轻了新生鼠的过敏反应；④ 在人乳腺上皮细胞MCF-10A中发现，Gpr41-PI3K-Akt-PPAR通路参与调节SA+Pro干预后乳腺中6′-SL的合成；⑤ 中国母亲哺乳期补充SA+Pro可以增加母乳中S-MO的含量，促进婴儿肠道双歧杆菌和乳杆菌的定植，有助于增强免疫反应。 【原文信息】 Sialic acid-based probiotic intervention in lactating mothers improves the neonatal gut microbiota and immune responses by regulating sialylated milk oligosaccharide synthesis via the gut-breast axis 2024-04-17 , doi: 10.1080/19490976.2024.2334967 上海交大：新型胶囊内窥镜，助力胃肠疾病早期诊断 Biosensors and Bioelectronics——[12.6] ① 上海交通大学崔大祥、唐宁、Wang Wei与团队，成功开发了一种新型近红外荧光胶囊内窥镜（NIFCE），用于胃肠疾病的早期诊断；② NIFCE能够激发并捕获近红外荧光图像，以特异性识别微小粘膜微损伤和黏膜下病变，同时还能捕获常规白光图像以检测形态变化明显的病变；③ 构建首个能同时实现NIFCE多姿态控制和长期供电的协同系统，从而解决了NIFCE发射近红外光（NIRL）导致的过度能耗问题；④ 体内实验中，NIFCE与肿瘤主动聚集的探针协同作用，特异性“点亮”肿瘤组织且不伤害正常组织，从而实现特定检测和穿透；⑤ 本研究表明NIFCE是胶囊内窥镜领域的重大进步，并在高效实现各种胃肠疾病早期靶向诊断方面展现出巨大潜力。 【原文信息】 An ingestible near-infrared fluorescence capsule endoscopy for specific gastrointestinal diagnoses 2024-03-24 , doi: 10.1016/j.bios.2024.116209 新型碳珠吸附剂Yaq-001：改善肠道治肝病 Gut——[24.5] ① 本研究探讨了一种不可吸收的、肠道限制的工程碳珠吸附剂Yaq-001在肝硬化和急性加重慢性肝衰竭（ACLF）模型中的治疗潜力，并评估了它在临床试验中的安全性和耐受性；② Yaq-001能快速吸附内毒素，并显著降低ACLF中的肝损伤、纤维化进展、门脉高压、肾功能障碍和死亡率；③ Yaq-001对内毒素血症、高氨血症、肝细胞死亡、全身性炎症和器官转录组学的严重程度有显著影响，并能调节肝脏、肾脏、脑和结肠的炎症、细胞死亡和衰老；④ Yaq-001降低了类器官的肠道通透性，并对微生物组成和代谢产生积极影响；⑤ Yaq-001作为一种设备在临床试验中达到了其安全性和耐受性的主要终点。 【原文信息】 Clinical, experimental and pathophysiological effects of Yaq-001: a non-absorbab le, gut-restricted adsorbent in models and patients with cirrhosis 2024-04-15 , doi: 10.1136/gutjnl-2023-330699 Nature子刊：抗生素治疗削弱肺部细菌防御能力 Nature Communications——[16.6] ① 研究揭示了临床广谱抗生素治疗可能通过破坏肠道微生物多样性和抑制短链脂肪酸（SCFA）产生菌群，削弱肺部对多药耐药肺炎克雷伯菌的防御能力；② 人类微生物群移植实验揭示抗生素诱导的微生物群改变通过SCFA受体FFAR2和FFAR3影响肺部的抗菌免疫；③ FFAR2/FFAR3敲除不影响肺炎克雷伯菌感染期间肺细胞因子的产生和免疫细胞浸润，而影响炎性单核细胞和肺中性粒细胞的基因表达；④ FFAR2/FFAR3通过炎性单核细胞抵御肺炎克雷伯菌感染；⑤ 抗生素诱导的微生物群改变损害FFAR2/FFAR3控制的炎性单核细胞抗菌活性。 【原文信息】 Clinically used broad-spectrum antibiotics compromise inflammatory monocyte-dependent antibacterial defense in the lung 2024-03-30 , doi: 10.1038/s41467-024-47149-z 胃酸药物和抗生素联用，或增加肠道中的耐药菌定植 Gut Microbes——[12.2] ① 本研究发现，质子泵抑制剂（PPIs）与抗生素的联合使用显著增加了肠道微生物组中耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（CRE）定植的风险；② 对282名重症监护病房患者进行的匹配病例对照研究，发现PPIs和抗生素的同时使用是CRE定植的显著风险因素；③ 在对98名患者（47名CRE携带者和51名非CRE携带者）的肠道微生物组进行全基因组测序分析后，发现在CRE和非CRE组中肠道微生物都会因PPIs的使用而有所不同；④ 在CRE携带者中，携带碳青霉烯耐药基因（CRGs）的可移动基因元件（MGEs）之间的转移在PPI治疗组中高于未接受PPI治疗组；⑤ 研究表明，PPIs和抗生素的联合使用通过促进肠道微生物组中细菌间耐药基因的转移，增加了CRE定植的风险；⑥ 因此，改善PPIs和抗生素的使用策略，可能有助于降低CRE定植风险，从而改善患者预后。 【原文信息】 Proton pump inhibitors increase the risk of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae colonization by facilitating the transfer of antibiotic resistance genes among bacteria in the gut microbiome 2024-04-18 , doi: 10.1080/19490976.2024.2341635 乳糜泻患者胃食管反流病风险升高（荟萃分析） EClinicalMedicine——[15.1] ① 本研究揭示了乳糜泻（CD）是食管胃反流病（GORD）的一个强风险因素，而无麸质饮食（GFD）可以显著改善GORD；② CD患者摄入含麸质饮食时患GORD的可能性是对照组的3倍，与摄入GFD的患者相比，风险增加超过10倍；③ CD与食管炎显著相关，其患病风险是对照组的近5倍；④ GFD在预防CD患者GORD症状复发方面比非CD的GORD患者使用质子泵抑制剂治疗8周更有效；⑤ 相比成人CD患者，儿童CD患者更有可能发展成GORD。 【原文信息】 Coeliac disease is a strong risk factor for Gastro-oesophageal reflux disease while a gluten free diet is protective: a systematic review and meta-analysis 2024-04-16 , doi: 10.1016/j.eclinm.2024.102577 Nature子刊：南非城市化的饮食改变对微生物组及疾病的影响 Nature Communications——[16.6] ① 本项横断面研究分析了南非农村和城市科萨人的饮食、肠道微生物组，城市化的科萨人与传统饮食的农村居民相比，能量、脂肪和动物蛋白的摄入更高，这与肠道菌群多样性降低和微生物代谢途径的转变有关；② 城市居民的粪便中去氧胆酸水平较高，这与较高的结直肠癌风险相关，但与农村居民相比，短链脂肪酸浓度相似；③ 粪便病毒组成与不同的肠道细菌群落有关，显示出城乡之间的显著差异，此外，食物和皮肤微生物群的组成在城市化梯度上亦存在差异；④ 本研究表明，南非城市化的饮食转变导致肠道微生物组和代谢组的重大变化，未来需进一步研究以确定是否恢复传统饮食的特定成分能够阻止非传染性疾病的快速增长。 【原文信息】 Diet changes due to urbanization in South Africa are linked to microbiome and metabolome signatures of Westernization and colorectal cancer 2024-04-20 , doi: 10.1038/s41467-024-46265-0 诺华Lutathera获FDA批准一线治疗GEP-NETs ① 4月23日，诺华公司宣布，旗下药物Lutathera获得FDA批准，用于一线治疗12岁及以上儿童胃肠胰腺神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）；② Lutathera成为首个专门针对儿童GEP-NETs患者的获批疗法；③ 研究表明，Lutathera在12-17岁患者中的安全性与成人相当，药物暴露水平一致；④ GEP-NETs是一种罕见癌症，通常在疾病晚期被诊断出，且常常无法切除。 【原文信息】 Novartis radioligand therapy Lutathera® FDA approved as first medicine specifically for pediatric patients with gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors 2024-04-23 , Novartis ADM枯草芽孢杆菌DE111获卫健委批准上市 ① 4月23日，ADM宣布，其枯草芽孢杆菌DE111益生菌获得国家卫生健康委员会批准上市；② DE111益生菌通过了严格的质量和安全审评，可在中国市场销售；③ ADM成为首家也是唯一一家向中国市场提供枯草芽孢杆菌食品配料的供应商；④ DE111益生菌有助于消化健康和免疫功能，适用于多种食品和饮料。 【原文信息】 ADM肠道健康益生菌新品获卫健委批准上市 2024-04-23 , FoodTalks 福森药业「复合磷酸氢钾注射液」上市许可申请获受理 ① 4月23日，福森药业发布公告称，其子公司研发的复合磷酸氢钾注射液上市许可申请获得国家药监局受理；② 该药品用于完全胃肠外营养疗法中作为磷的补充剂，以及治疗某些疾病所致的低磷血症；③ 复合磷酸氢钾注射液是一种静脉输液治疗成人和儿童低磷血症的磷补充剂，也用于成人和儿童的肠外营养；④ 该产品是医保乙类国家基药品种，具备安全性高、吸收起效快、磷钾双补等特点，上市后将为成人和儿童低磷血症和肠外营养患者提供更多的治疗选择。 【原文信息】 自愿公告「复合磷酸氢钾注射液」上市许可申请获得受理 2024-04-23 , 东方财富网 通化东宝药业「注射用THDBH120」减重适应证临床获批 ① 4月25日，通化东宝药业发布公告称，旗下子公司东宝紫星开发的注射用THDBH120其减重适应证临床试验，获得国家药监局批准；② 注射用THDBH120是一种GLP-1/GIP双靶点受体激动剂，用于治疗超重或肥胖患者；③ 该药物的研发投入已达人民币约5922万元，糖尿病适应证已进入临床1a期临床研究阶段；④ 由礼来公司研发的全球首款同类药物Tirzepatide已获得FDA批准上市。 【原文信息】 通化东宝药业股份有限公司关于GLP-1/GIP双靶点受体激动剂（注射用THDBH120）减重适应症申报临床获得批准的公告 2024-04-25 , 通化东宝药业股份有限公司 帝斯曼-芬美意与拉曼合作推出合生制剂产品 ① 4月24日，帝斯曼-芬美意与拉曼两家公司宣布达成战略合作，双方将推出针对婴幼儿阶段的合生制剂产品；② 在新产品中，帝斯曼-芬美意负责提供母乳低聚糖，拉曼公司负责提供益生菌；③ 新的合生制剂产品有助于模拟母乳喂养婴儿的肠道微生物群建立，促进婴幼儿免疫系统和肠道微生物群发展；④ 研究表明，母乳低聚糖能够选择性促进特定益生菌菌株的生长，帮助机体对抗有害菌，并增强肠壁屏障、免疫和大脑等方面功能。 【原文信息】 dsm-firmenich and Lallemand Health Solutions unite to launch synergistic synbiotic solutions for early life nutrition 2024-04-24 , DSM 感谢本期日报的审核者：mildbreeze，九卿臣，注册营养师陈彬林，RZN，圆圈儿，章台柳，Richard 点击阅读过去10天的日报： 0425 | 今日Nature双发：肠肝轴免疫调控+迷你结肠模型 0424 | 健康枢纽：多文聚焦肠道如何影响全身健康 0423 | 今日Cell：姜长涛/乔杰/庞艳莉/郑明华/贾彦兴等获胆汁酸重大突破 0422 | 专家声音：Cell子刊两文聚焦菌群与癌症治疗 0421 | 以食为药：10文聚焦疾病中的饮食干预 0420 | Science揭秘：肠道中的噬菌体-病菌"军备竞赛" 0419 | 程功/朱毅斌/王静林等Science突破：巧用共生菌，阻断蚊媒病毒传播 0418 | 聚焦特殊人群：母婴肠道菌群与健康 0417 | 高分Nature子刊：汇集全球玩家力量，助力肠道微生物研究 0416 | 多文聚焦：保卫肠道，免疫细胞和菌群谁都不能少

常见代谢性疾病，如肥胖、代谢综合征、高脂血症、高血压、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、糖尿病等，影响全球超过20%的人口，给社会带来巨大的医疗负担。每年超过1197万人死于这些疾病及其并发症，其中肥胖和高脂血症占死亡率的高位，肥胖和2型糖尿病（T2D）的死亡率仍在持续上升。目前虽然已有高效药物用于降低甘油三酯和胆固醇，胰岛素增敏剂的使用也有效减少、推迟T2D患者对胰岛素的需求，但亟需寻找更有效治疗手段以应对这些发病率高、死亡率日渐增长的代谢性疾病。近期，复旦大学基础医学院病原生物学系、教育部/卫健委医学分子病毒学重点实验室吴健教授团队阐述了G蛋白偶联受体（GPCR）调控代谢性疾病发生和进展的机制，揭示了关键GPCR如GPR55、GPR91、GPR119、GPR109a、GPR142、GPR40、GPR41、GPR43和GPR120在代谢综合征、NAFLD和糖尿病等常见代谢性疾病中的重要作用，为药物干预提供了理论基础。基于这些GPCR的药理学效应、临床前或临床试验结果，该团队还全面描绘了这些GPCR激动剂或拮抗剂药物研发现状，着重分析了小分子化合物的治疗效益和可能的安全性问题。因此，该长篇综述是继先前发表的“治疗非酒精性脂肪性肝炎药物临床试验更新”一文（《中国药理学报Acta Pharmacol Sin》 2022; 43: 1180–1190）的续篇，于2024年2月7日同刊在线发表 （DOI：10.1038/s41401-023-01215-2）。英文版Acta Pharmacol Sin 在JCR分区中定为医学一区，药理学一区。GPCRs是一类重要的跨膜蛋白受体，对维持各种生理活动起着关键作用。它们接收局部或循环系统中的信号配体，参与调控包括代谢、神经传递和免疫反应在内的多种生理反应。已确定大部分GPCRs的天然配体，其中大多数是代谢产物、脂肪酸、肽类或神经递质，包括胺类、氨基酸、离子、脂质、肽类、蛋白质等。尚未确定特定配体的GPCR被称为孤儿受体。GPCR数据库（GPCRdb）记录了800多个人类GPCR的基因，已经捕获和阐明了793个GPCR结构、781个受体-配体复合物结构以及381个活跃状态下的受体结构。目前，GPCR结构生物学已揭示了229个高分辨136个GPCR-配体复合物的结构，这些结构涉及48种GPCR。大部分GPCRs在结构上相似（图1），由一个细胞外N-末端、七个跨膜结构域（TM）和一个细胞内C-末端组成。三个亲水性细胞外环（ECL）连接着七个跨膜结构域，一个高度保守的二硫键连接TM3的顶部和ECL2的中部，这个二硫键形成了配体结合域的底部。此外，还有第二个二硫键连接受体的N-末端和TM7的顶部，并形成一个伪环，即ECL4。TM3、TM5和TM6在配体结合和G蛋白偶联过程中起重要作用。三个细胞内环（ICL）与TMs一起可能引起结构变化，从而暴露用于偶联和触发下游事件的功能性G蛋白亚单位。不同类型的配体结合到静止GPCRs的配体结合域，配体与受体的偶联激活GPCRs，随之GPCRs的空间构象发生改变，导致GTP取代了Gαβγ/GDP复合物上结合在Gα亚基上的GDP，复合物解离为具有活性的Gα和Gβγ亚基，并通过下游信号分子即第二信使分子：如环磷酸腺苷（cAMP）、钙离子、肌醇三磷酸（IP3）或二酰基甘油（DAG）等发挥调节作用。GPCRs的作用是多方面的，可分为两类：（1）生理作用：通过促进葡萄糖依赖型胰岛素分泌，改善血脂异常、胰岛素抵抗和糖尿病状态；（2）病理作用：从增强炎症反应和肝细胞脂质堆积，到血管内膜脂质沉积，进而导致伴有严重代谢紊乱NAFLD和动脉粥样硬化。图1：GPCRs的信号通路及对代谢性疾病的影响GPCR与G蛋白亚单位结合，触发各种第二信使的生成，调节涵盖生理功能和病理状况的各个方面，这些病理状况包括代谢综合征、肥胖、糖尿病、NAFLD等。由于其表面可及性和特定的信号传导机制，GPCRs被认为是许多种疾病的药物干预靶点，目前批准的药物中近30%是它们的激动剂或拮抗剂。因此，针对GPCRs的特异性激动剂或拮抗剂的开发对代谢调节至关重要，可能有助于对代谢性疾病进行药理学的干预。该文概述了GPCR发挥的重要生理功能，包括脂肪和葡萄糖代谢以及胰岛素释放等生理过程。最新发现指出GPCR与其配体相互作用参与了代谢性疾病的病理过程，并且可能成为这些疾病的潜在治疗靶点。本文系统地总结了参与代谢紊乱相关的关键GPCRs及其激动剂/拮抗剂小分子化合物的成药可能性，为这类药物的研发提供了理论基础和临床试验数据（表1）。表中所列GPCRs特异性激动剂或拮抗剂小分子化合物能否成为治疗代谢性疾病的新药取决于受体表征、晶体结构、化合物设计、药理学筛选、临床评估等。这类药物的研发往往耗时费力，只有少数候选化合物最终进入IIb和III期临床试验阶段。部分GPCR19、GPCR109a、GPCR142、GPCR40和GPCR120激动剂/拮抗剂已经进入临床试验阶段；然而，GPR91、GPR55、GPR41和GPR43的激动剂/拮抗剂仍处于临床前阶段。表1：GPCR激动剂和拮抗剂治疗代谢性疾病的研发概况总之，目前已确定特定GPCR生理功能和组织分布，及其参与营养和能量代谢分子机制，已开发出一系列GPCR激动剂和拮抗剂小分子化合物，例如MBX-2982、MK0354、LY3325656、Tak-875等，部分化合物已经进入早期或晚期临床试验，为治疗代谢性疾病如代谢综合征、血脂异常、非酒精性脂肪肝病、糖尿病及其并发症找到后备新药。然而，代谢性疾病作为一类慢性进行性疾病，通常涉及多个器官或系统，且GPCR具有广泛的组织分布和复杂的生理功能，在没有消除病因的情况下，仅依靠特定GPCR的激动剂或拮抗剂难以实现疾病的根治。因此，在研发针对上述GPCR高特异性和高准确性激动剂或拮抗剂小分子化合物的同时，减少疾病的风险因素并维持健康生活方式是预防代谢性疾病最有效且经济的方法。本文第一作者为复旦大学上海医学院8年制临床医学专业金诚同学，通讯作者为复旦大学基础医学院病原生物学系吴健教授与复旦大学附属中山医院消化科刘黎黎医师。吴健教授为复旦大学中山医院消化科双聘教授，现受自然科学基金面上项目资助，曾承担科技部重大研发专项。近30年首款！渤健ALS新药或将将在欧洲获批，如果不是沾了基因疗法的光......14.6亿美元！诺和诺德又有新交易想要加速审批上市的药物退市分几步？高管被捕、试验失败、自愿撤市、专家咨询委员会反对……点击这里，欣赏更多精彩内容！