GPR40

正文共： 4890字 5图预计阅读时间： 13分钟冷冻电镜技术（Cryo-EM）的应用，犹如微观世界的科技巅峰，为科学家提供了前所未有的机会可以细致入微地观察蛋白质微观传感器，这不仅让我们更深入地理解人体细胞之间的通讯机制，还为激素和药物反应的研究提供了巨大的推动力。尤其值得注意的是，对于全球数百万人影响深远的疾病，如糖尿病、肥胖症和高血压病，这项技术为药物发现带来了革命性的变革。G 蛋白偶联受体（GPCRs）是一个庞大而多样的跨膜蛋白家族，已知的GPCR受体超过800多个，在多个生理过程中（包括内分泌代谢途径）发挥着至关重要的作用。作为细胞表面最大的受体家族，GPCR代表了细胞与环境之间的重要接口，能够将来自外部的各种信号（如光子、味觉、嗅觉、神经递质和激素）转化为细胞内部的响应。随着结构生物学的不断进步，尤其是X射线晶体学的先驱，再加上近年来冷冻电子显微镜技术的迅猛发展，我们对于GPCR跨膜信号传导的认识日益深刻。值得一提的是，在过去的十年里，冷冻电子显微镜技术的迅猛进步彻底改变了结构生物学的面貌，为我们提供了对蛋白质结构和功能，特别是GPCR的深入洞察。自2017年首次通过低温电子显微镜解析的GPCR结构亮相以来，冷冻电镜在GPCR研究领域的应用迅速扩展。近日，中国科学院上海药物研究所的徐华强/段佳团队在《Nature Reviews Endocrinology》杂志上发表了一篇题为“Cryo-electron microscopy for GPCR research and drug discovery in endocrinology and metabolism”的综述。该综述深刻探讨了冷冻电镜（Cryo-EM）在理解和开发以GPCRs为靶点药物的革命性影响。文章着重介绍了GPCR配体识别、受体激活、G蛋白偶联、arrestin蛋白募集以及GPCR激酶调控的一般结构特征和原理。其中，特别强调了偏向性配体对于GPCRs信号的精确调控，为治疗内分泌和代谢疾病的药物研发提供了个性化治疗策略的可能性。此外，综述指出在不同位点受到不同别构配体调节的GPCRs为药物开发和治疗策略提供了新的启示。这一研究对于推动内分泌和代谢疾病药物领域的发展具有重要的指导作用。 一 冷冻电镜加速GPCRs信号传导机制的研究GPCR的激活通过一系列牵涉到多种细胞内信号传导分子的步骤来启动细胞内信号级联反应。在参与GPCR信号传导的关键组分中，G蛋白起着关键作用，它们充当分子开关，负责将信号从受体传递到下游效应器。根据Gα亚基的序列同源性，G蛋白可分为四个亚家族：Gs/olf，Gi/o，Gq/11和G12/13，每个亚型都能激活特定的下游效应器。G蛋白以其特有的序列同源性细致地调控信号传导。除了G蛋白，GPCR信号通路还受到阻遏蛋白（arrestin）和激酶（GRKs）的调控。Arrestin作为适配体与磷酸化的GPCR相互作用，引发受体的脱敏、内化和启动替代信号级联。研究表明，GPCR含有与疾病相关的单核苷酸多态性（SNP），这些变异可能影响受体的激活、脱敏或内化过程，从而导致代谢性疾病的严重发展。GRK对激活的GPCR进行磷酸化，促进arrestin的招募，进而调节GPCR信号。G蛋白、arrestin和GRK之间的这种相互作用有助于微调和调节GPCR介导的信号事件。G蛋白和arrestin的偶联是调控GPCR不同生物反应的关键机制，也是GPCR靶向药物发挥疗效的重要途径（见图1）。这些组分之间的动态相互作用确保了对GPCR信号的精确时空调控，使其能够协调多种生理过程。在GPCR研究的新兴领域中，一个重要方向是鉴定和开发偏向性配体，它们能够选择性地激活或抑制由GPCR介导的特定下游信号通路。相较于非偏向性配体，偏向性配体通过专门作用于所需的信号通路，在GPCR药物发现中具有明显的优势。这种精确、有针对性的调控方式使偏向性激动剂能更有效地发挥药理作用，为调节GPCR功能提供了一种更为精密的途径。图1 GPCR受体下游不同信号传导机制在过去的7年里，我们见证了GPCR结构生物学领域的显著进展，主要得益于冷冻电镜技术的引入，这是一项强大的技术，能够可视化近原子结构的细节。冷冻电镜技术的出现彻底改变了对GPCR的研究，因为它能够以高分辨率确定这些膜蛋白在不同功能状态下的结构，包括与拮抗剂结合的失活状态、无配体的静息状态（apo结构）以及与激动剂和别构配体结合的部分或完全激活状态，为我们理解它们的功能和进行药物发现提供了巨大的潜力。冷冻电镜在GPCR结构生物学方面的杰出成就之一是解析了不同类型GPCR的大量结构。自冷冻电镜问世以来，通过这一技术解析的GPCR结构数量呈指数级增长，已超过650个，超过了X射线晶体学解析结构数量的30%以上，自2017年以来通过冷冻电镜解析的GPCR结构以每0.63年翻一倍（见图2）。根据这一进展速度的趋势，我们预计在未来5-6年内，人类整个GPCR超家族中超过90%的GPCR结构将被解析出来。除了单个GPCR结构外，冷冻电镜还实现了GPCR与信号转导复合物结构的可视化。目前已确定了GPCR与不同细胞内信号转导因子（包括所有亚型的G蛋白和arrestin）的复合物结构，揭示了GPCR介导的信号转导的结构基础。此外，冷冻电镜还帮助揭示了GPCR与GRKs的作用机制，以及细胞内激动剂如何特异性地调节GPCR下游G蛋白或arrestin通路的偏向性激活，为偏向性信号传导提供了结构基础。冷冻电镜在解析GPCR结构的速度令人震惊，彻底改变了GPCR的药物发现。这意味着我们正以前所未有的速度揭示出许多关于人体关键信号传递的蓝图，为医学开辟了新的前沿。这预示着一个新时代的到来，在这个时代，长期以来困扰人类的疾病将能够比以往更有效地被治疗。站在这个新前沿的边缘，冷冻电镜在增进我们对人体的理解和开发突破性治疗方法方面的潜力从未如此显著。图 2 冷冻电镜实现对GPCR结构解析的革命性突破，加速对全蛋白质组GPCR结构解析，预计在未来5-6年内，人类整个GPCR超家族中超过90%的GPCR结构将被解析出来二 偏向性别构调控药物是GPCR药物开发的重点深入探究GPCR的结构就如同拥有锁的详细图纸，使得我们能更轻松地设计出与之完美契合的“钥匙”（这里指的是药物）。这种精准医疗方法有望从根本上改变对一系列疾病的治疗方式，为更有效、目标更准确的疗法带来新的希望，同时降低了副作用的风险。作为细胞表面受体，GPCR在靠近细胞膜外侧包含一个由7次跨膜螺旋构成的正构配体结合位点。由于GPCR配体的多样性（从生物胺等小分子配体到脂质、多肽和蛋白），GPCR配体结合口袋呈现出不同的形状和大小，每一种配体都具有适应相应配体的独特拓扑结构。其中共同的特征是跨膜口袋内的一个关键“切换开关”残基（例如，在大多数A类GPCR中是W6.48），该残基的构象对于受体激活至关重要。激动剂的结合会引发W6.48构象的变化，从而诱导跨膜螺旋6（TM6）从非激活状态向外移动，使受体激活。GPCR对G蛋白亚型和arrestin的选择性主要取决于TM6的关键结构特征和受体的磷酸化状态。例如，Gs偶联的受体在激活时其TM6会向外移动14-20 Å，而Gi偶联受体的TM6向外移动7-10 Å。相较于Gi偶联受体，Gs偶联受体的TM5较长而TM6较短，以适应Gs和Gi蛋白表面拓扑结构的不同。除了TM6之外，其他结构元素也有助于G蛋白亚型的偶联选择性。例如，Gq偶联受体（如GAL2R）含有一个独特的胞内环2（ICL2），以增强受体与Gq的相互作用。相较之下，G12/13偶联受体（如GPR35）在TM1和TM2胞质末端附近含有一个独特的甲硫氨酸口袋，能够容纳G12/13的C端甲硫氨酸残基。GPCR招募arrestin的前提是必须被磷酸化并处于活化状态，其TM6向外移动7-10 Å，与Gi偶联受体的活化状态相似。GPCR信号从G蛋白介导的通路向arrestin通路的转换取决于GRKs的功能，GRKs是一个由七个成员组成的小型激酶家族。图 3 GPCR受体存在多样的别构位点除了受正构配体的调控外，GPCR还受到别构配体的调控。对别构配体如何影响GPCR信号的研究可能是冷冻电镜未来最有价值的方向之一。例如，目前为治疗2型糖尿病（T2DM）而开发的大多数GPR40靶向药物都是基于靠近受体ICL2的别构结合位点。通过观察别构配体结合的GPCR结构，可以发现GPCR存在多个别构结合位点（图3）。这些别构位点的发现对靶向GPCR的别构调控药物开发具有重要的指导意义。三 内分泌代谢疾病相关的GPCR靶点成为药物研究热点GPCR已成为代谢性疾病的有望治疗靶点，包括肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎。GPCR参与调节关键的代谢过程，如葡萄糖合成、摄取、胰岛素分泌和细胞分化生长。其中，GLP1R、GPR40和GPR120被发现在人类胰岛中发挥关键作用，是治疗肥胖症和2型糖尿病的重要靶点。其他GPCR，如GCGR和β-ARs，参与糖代谢、脂质合成和糖异生的调节。在肥胖病中，GPCR也影响脂肪分解、产热、葡萄糖管理、脂肪因子和细胞因子释放等过程。GPCR一直被认为是各种内分泌系统疾病药物研究的关键靶点。肽类激素与B类GPCR的结合效力和选择性在很大程度上取决于受体的ECD， B类GPCR 的结构解析为设计高选择性或多靶向肽配体提供了详细的模板，包括GLP1R、GIPR和GCGR的双重或三重激动剂。总之，冷冻电镜的出现深刻地推进了我们对GPCR结构和功能的理解，特别是在内分泌代谢性疾病领域。冷冻电镜的应用使我们能够更深入地了解GPCR偏向性别构调控药物开发的结构基础。这种精准医疗方法有可能彻底改变对一系列疾病的治疗方式，同时副作用更小。然而，前进的道路充满挑战和机遇。未来的研究应该深入研究GPCR相互作用的动态方面，特别是在实时和生理条件下，仍然是一个重要的障碍。解决这些挑战需要将先进的结构技术与功能研究方法及计算机建模相结合。徐华强，中国科学院上海药物研究所研究员，课题组长，博士生导师，中科院上海药物研究所药物靶标结构与功能中心主任。主要从事激素受体结构与功能研究和药物研发。目前已发表SCI论文280余篇，其中在CELL, NATURE, SCIENCE主刊论文 38篇，引用次数超过36,000次，连续多年被评为“全球高被引学者”，并获得专利十余项。研究成果曾被《Science》杂志评为“2009年十大突破之一”、入选“2014年度中国科学十大进展”、入选两院院士评选“2015年中国十大科技进展新闻”、入选“2019年度中国医学重大进展（药学部）”和入选中国科学院上海分院2022年度科技创新“十大进展”（基础研究类） 。2016年荣获国际蛋白质学会Hans Neurath奖和“药明康德生命化学研究奖”杰出成就奖。2019、2021、2022和2023年荣获中国科学院优秀导师奖。2020年荣获上海市“白玉兰纪念奖”。2021年荣获第十三届“谈家桢生命科学成就奖”。2022年荣获第二十二届“吴阶平-保罗‒杨森医学药学奖（吴杨奖）”。2022年荣获第九届“侨界贡献奖”一等奖。2022年荣获上海市“白玉兰荣誉奖”。段佳，中国科学院上海药物研究所研究员，课题组长，博士生导师。主要从事与代谢相关GPCR的结构及功能研究。目前已以第一作者兼通讯作者在Nature（3篇）、Nature Communications、Cell Reports等国际知名期刊发表论文9篇。曾获得吴瑞奖学金，入选中国科学院上海分院抢占制高点青年攀登计划、中国科协第八届青年人才托举工程项目、上海科技青年35人引领计划、上海市青年科技英才扬帆计划等。课题组常年招聘博士后、科研助理及联合培养博士生，欢迎感兴趣的老师和同学联系。原文链接：https://www.nature.com/articles/s41574-024-00957-1封面图来源：Nature Reviews Endocrinology版权声明/免责声明本文为原创文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn礼来D药推迟上市，FDA的B面下一代GLP-1类药物早期临床数据读出，直接推动诺和诺德成为6000亿美元市值药企！美中数据跨境新政对医药行业的影响及应对【完整会议日程】 大咖云集，干货满满，一场盛会如约而至！超15亿美元！吉利德权益锁定三特异性抗体肿瘤药当年利拉鲁肽没做到的，让司美格鲁肽实现了？这种疾病的治疗方案可能出现大变化！点击这里，欣赏更多精彩内容！

常见代谢性疾病，如肥胖、代谢综合征、高脂血症、高血压、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、糖尿病等，影响全球超过20%的人口，给社会带来巨大的医疗负担。每年超过1197万人死于这些疾病及其并发症，其中肥胖和高脂血症占死亡率的高位，肥胖和2型糖尿病（T2D）的死亡率仍在持续上升。目前虽然已有高效药物用于降低甘油三酯和胆固醇，胰岛素增敏剂的使用也有效减少、推迟T2D患者对胰岛素的需求，但亟需寻找更有效治疗手段以应对这些发病率高、死亡率日渐增长的代谢性疾病。近期，复旦大学基础医学院病原生物学系、教育部/卫健委医学分子病毒学重点实验室吴健教授团队阐述了G蛋白偶联受体（GPCR）调控代谢性疾病发生和进展的机制，揭示了关键GPCR如GPR55、GPR91、GPR119、GPR109a、GPR142、GPR40、GPR41、GPR43和GPR120在代谢综合征、NAFLD和糖尿病等常见代谢性疾病中的重要作用，为药物干预提供了理论基础。基于这些GPCR的药理学效应、临床前或临床试验结果，该团队还全面描绘了这些GPCR激动剂或拮抗剂药物研发现状，着重分析了小分子化合物的治疗效益和可能的安全性问题。因此，该长篇综述是继先前发表的“治疗非酒精性脂肪性肝炎药物临床试验更新”一文（《中国药理学报Acta Pharmacol Sin》 2022; 43: 1180–1190）的续篇，于2024年2月7日同刊在线发表 （DOI：10.1038/s41401-023-01215-2）。英文版Acta Pharmacol Sin 在JCR分区中定为医学一区，药理学一区。GPCRs是一类重要的跨膜蛋白受体，对维持各种生理活动起着关键作用。它们接收局部或循环系统中的信号配体，参与调控包括代谢、神经传递和免疫反应在内的多种生理反应。已确定大部分GPCRs的天然配体，其中大多数是代谢产物、脂肪酸、肽类或神经递质，包括胺类、氨基酸、离子、脂质、肽类、蛋白质等。尚未确定特定配体的GPCR被称为孤儿受体。GPCR数据库（GPCRdb）记录了800多个人类GPCR的基因，已经捕获和阐明了793个GPCR结构、781个受体-配体复合物结构以及381个活跃状态下的受体结构。目前，GPCR结构生物学已揭示了229个高分辨136个GPCR-配体复合物的结构，这些结构涉及48种GPCR。大部分GPCRs在结构上相似（图1），由一个细胞外N-末端、七个跨膜结构域（TM）和一个细胞内C-末端组成。三个亲水性细胞外环（ECL）连接着七个跨膜结构域，一个高度保守的二硫键连接TM3的顶部和ECL2的中部，这个二硫键形成了配体结合域的底部。此外，还有第二个二硫键连接受体的N-末端和TM7的顶部，并形成一个伪环，即ECL4。TM3、TM5和TM6在配体结合和G蛋白偶联过程中起重要作用。三个细胞内环（ICL）与TMs一起可能引起结构变化，从而暴露用于偶联和触发下游事件的功能性G蛋白亚单位。不同类型的配体结合到静止GPCRs的配体结合域，配体与受体的偶联激活GPCRs，随之GPCRs的空间构象发生改变，导致GTP取代了Gαβγ/GDP复合物上结合在Gα亚基上的GDP，复合物解离为具有活性的Gα和Gβγ亚基，并通过下游信号分子即第二信使分子：如环磷酸腺苷（cAMP）、钙离子、肌醇三磷酸（IP3）或二酰基甘油（DAG）等发挥调节作用。GPCRs的作用是多方面的，可分为两类：（1）生理作用：通过促进葡萄糖依赖型胰岛素分泌，改善血脂异常、胰岛素抵抗和糖尿病状态；（2）病理作用：从增强炎症反应和肝细胞脂质堆积，到血管内膜脂质沉积，进而导致伴有严重代谢紊乱NAFLD和动脉粥样硬化。图1：GPCRs的信号通路及对代谢性疾病的影响GPCR与G蛋白亚单位结合，触发各种第二信使的生成，调节涵盖生理功能和病理状况的各个方面，这些病理状况包括代谢综合征、肥胖、糖尿病、NAFLD等。由于其表面可及性和特定的信号传导机制，GPCRs被认为是许多种疾病的药物干预靶点，目前批准的药物中近30%是它们的激动剂或拮抗剂。因此，针对GPCRs的特异性激动剂或拮抗剂的开发对代谢调节至关重要，可能有助于对代谢性疾病进行药理学的干预。该文概述了GPCR发挥的重要生理功能，包括脂肪和葡萄糖代谢以及胰岛素释放等生理过程。最新发现指出GPCR与其配体相互作用参与了代谢性疾病的病理过程，并且可能成为这些疾病的潜在治疗靶点。本文系统地总结了参与代谢紊乱相关的关键GPCRs及其激动剂/拮抗剂小分子化合物的成药可能性，为这类药物的研发提供了理论基础和临床试验数据（表1）。表中所列GPCRs特异性激动剂或拮抗剂小分子化合物能否成为治疗代谢性疾病的新药取决于受体表征、晶体结构、化合物设计、药理学筛选、临床评估等。这类药物的研发往往耗时费力，只有少数候选化合物最终进入IIb和III期临床试验阶段。部分GPCR19、GPCR109a、GPCR142、GPCR40和GPCR120激动剂/拮抗剂已经进入临床试验阶段；然而，GPR91、GPR55、GPR41和GPR43的激动剂/拮抗剂仍处于临床前阶段。表1：GPCR激动剂和拮抗剂治疗代谢性疾病的研发概况总之，目前已确定特定GPCR生理功能和组织分布，及其参与营养和能量代谢分子机制，已开发出一系列GPCR激动剂和拮抗剂小分子化合物，例如MBX-2982、MK0354、LY3325656、Tak-875等，部分化合物已经进入早期或晚期临床试验，为治疗代谢性疾病如代谢综合征、血脂异常、非酒精性脂肪肝病、糖尿病及其并发症找到后备新药。然而，代谢性疾病作为一类慢性进行性疾病，通常涉及多个器官或系统，且GPCR具有广泛的组织分布和复杂的生理功能，在没有消除病因的情况下，仅依靠特定GPCR的激动剂或拮抗剂难以实现疾病的根治。因此，在研发针对上述GPCR高特异性和高准确性激动剂或拮抗剂小分子化合物的同时，减少疾病的风险因素并维持健康生活方式是预防代谢性疾病最有效且经济的方法。本文第一作者为复旦大学上海医学院8年制临床医学专业金诚同学，通讯作者为复旦大学基础医学院病原生物学系吴健教授与复旦大学附属中山医院消化科刘黎黎医师。吴健教授为复旦大学中山医院消化科双聘教授，现受自然科学基金面上项目资助，曾承担科技部重大研发专项。近30年首款！渤健ALS新药或将将在欧洲获批，如果不是沾了基因疗法的光......14.6亿美元！诺和诺德又有新交易想要加速审批上市的药物退市分几步？高管被捕、试验失败、自愿撤市、专家咨询委员会反对……点击这里，欣赏更多精彩内容！

引言代谢综合征（MetS）与认知功能障碍和认知损害的风险增加密切相关，遗传和环境饮食因素的复杂相互作用可能涉及其中。自由脂肪酸受体4（Ffar4）可能连接MetS发展的遗传和饮食方面。然而，Ffar4在与MetS相关的认知功能障碍中的作用尚不清楚。2024年2月2日，江南大学朱升龙和陈永泉共同通讯在Science Advances 在线发表题为“Microglial Ffar4 deficiency promotes cognitive impairment in the context of metabolic syndrome”的研究论文，该研究发现Ffar4在MetS小鼠和MetS患者的认知功能障碍中下调。Ffar4的常规和小胶质细胞条件敲除加剧了高脂饮食（HFD）诱导的认知功能障碍和焦虑，而小胶质细胞Ffar4过表达改善了HFD诱导的认知功能障碍和焦虑。从机制上讲，作者发现小胶质细胞Ffar4通过I型干扰素信号调节了小胶质细胞的活化。小胶质细胞消耗和NF-κB抑制部分逆转了小胶质细胞特异性Ffar4敲除MetS小鼠中的认知功能障碍和焦虑。综上所述，这些发现揭示了Ffar4在负性调节NF-κB-IFN-β信号传导中的一个以前未被重视的作用，并为延缓MetS相关认知衰退提供了一个有吸引力的治疗靶点。代谢综合征（MetS）已成为全球健康关注的焦点，其绝对和相对患病率逐年上升。MetS包括糖尿病、脂肪肝、肥胖等代谢紊乱，导致慢性炎症状态和脂质代谢紊乱，引起高三酰甘油血症，进而广泛损害器官和组织，包括中枢神经系统（CNS）。流行病学和临床研究强烈提示，MetS显著增加了患痴呆症和认知功能下降的风险。遗传和环境因素共同促成了与MetS相关的认知功能障碍，这与生活方式和饮食摄入的变化密切相关。因此，生活方式改变和饮食调整可能代表了一种有效的治疗方法。然而，长期的人体控制研究具有挑战性，而与MetS相关的认知功能障碍的确切病理生理机制仍然不明确。因此，考虑到营养感知在代谢调节中的重要性，通过营养感知的角度研究认知障碍与MetS之间的生物学联系是一条潜在有价值的研究途径。模式图（Credit: Science Advances）G蛋白偶联受体是最具药物靶点的受体，已得到广泛研究。在自由脂肪酸受体（FFARs）方面，它们的激活在多种生物学过程中起重要作用，并被认为参与调节葡萄糖或脂质代谢。目前已确定的FFAR家族成员包括Ffar1（GPR40）、Ffar2（GPR43）、Ffar3（GPR41）和Ffar4（GPR120），它们可能在桥接与MetS相关的认知功能的遗传和环境因素之间起作用。Ffar2和Ffar3主要被短链脂肪酸识别和激活，而Ffar1和Ffar4被中长链脂肪酸（LCFAs）激活。Ffar4广泛表达于各种组织中，主要作为LCFAs的受体。一些研究表明，来自不同组织的Ffar4可能具有生物学上的区别。详细描述Ffar4在不同组织中的生理功能至关重要，并提供了解释ω3多不饱和脂肪酸（PUFA）试验矛盾结果的可能机制。大脑富含Ffar4配体（ω3 PUFAs），其水平与患痴呆症及相关结局的风险相关。绝大多数Ffar4研究集中在外周系统，对中枢神经系统的潜在贡献关注不足。因此，Ffar4在MetS相关认知功能障碍中的作用，如果有的话，仍有待确定。该研究发现Ffar4在MetS小鼠和患认知障碍的MetS患者中下调。特定删除小胶质细胞中的Ffar4加重了MetS相关的认知障碍和焦虑，而在小胶质细胞中特异性过表达Ffar4改善了MetS相关的认知障碍和焦虑。从机制上讲，该研究发现小胶质细胞Ffar4通过I型干扰素（IFN）信号传导负性调节小胶质细胞的活化。原文链接https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adj7813责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Science最新发布：全世界最前沿的125个科学问题热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文Nature | 癌症与神经系统的致命舞蹈