EP3

人类和肠道微生物组之间存在的复杂关联已经成为一个热门的研究话题，科学家们也通过不断地研究揭开了为何健康饮食会带来更健康生活的新原因。膳食纤维就是这种联系的一个特别重要的方面，当我们摄入这些主要存在于植物性食物中的化合物时，机体的肠道菌群就会将其分解为称之为短链脂肪酸（SCFAs，short-chain fatty acids）的小分子，在过去几年里，有研究揭示了SCFAs的多种重要的抗炎性和免疫调节效应。SCFAs与机体免疫系统相互作用的方式之一就是通过介导肥大细胞的激活，这些白细胞会被装载称之为“颗粒”的小囊结构，其中充满了酶类和诸如组胺等信号分子。当肥大细胞检测到抗原（异物）存在时，其就会激活并经历脱颗粒，并将这些物质释放到附近组织诱发快速的免疫反应，通常情况下，肥大细胞在包括花粉症和严重食物过敏等过敏性疾病中扮演着重要的作用；尽管有大量研究证据表明，SCFAs具有抗过敏的特性，但其调节肥大细胞功能背后的确切机制，研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志The Journal of Immunology上题为“Butyrate, Valerate, and Niacin Ameliorate Anaphylaxis by Suppressing IgE-Dependent Mast Cell Activation: Roles of GPR109A, PGE2, and Epigenetic Regulation”的研究报告中，来自东京科学大学等机构的科学家们决定对小鼠和SCFAs进行广泛的实验研究来解决这一知识差距。最初研究人员发现，利用两种代表性的SCFAs：丁酸和戊酸来喂养小鼠或能明显抑制其机体中被动的皮肤过敏反应（一种在实验室条件下通过人工诱导的已被充分研究的过敏反应），利用肥大细胞培养物，研究人员发现，利用多种SCFAs来处理肥大细胞或能抑制机体IgE所介导的激活，而这就是过敏反应的关键通路。肠道菌群或能将膳食纤维加工成机体抗过敏“神器”图片来源：The Journal of Immunology (2024). DOI:10.4049/jimmunol.2300188通过随后涉及遗传修饰细胞和精确的RNA抑制剂等相关实验，研究人员设法进一步拼凑出这一谜题的合理解释，研究人员还发现，SCFAs主要会通过两种方式来介导对肥大细胞的激活：第一种就是通过对GPR109A受体的识别和相互作用，当与SCFA结合后就会发生化学级联反应，最终合成并分泌前列腺素。这些物质能与肥大细胞中的EP3相互作用，预防脱颗粒过程发生，也能限制组胺的释放并减少过敏反应；第二种则是通过表观遗传学方法或可逆地改变特定基因，研究人员证实，SCFAs能改变组蛋白去乙酰化酶的抑制活性，后者能调节表观遗传学修饰，这就会导致IgE受体表达水平的改变，最终就会抑制肥大细胞的脱颗粒过程。其它实验结果表明，非甾体类抗炎性药物能抑制SCFAs的抗过敏效应，而且能与GPR109A受体相互作用的维生素B3也能抑制肥大细胞的脱颗粒过程。因此，本文研究发现或能帮助科学家们引导机体如何在肠道菌群的帮助下帮助调节免疫系统的复杂性，而且过敏症患者也能从这些研究见解中获益。肥大细胞的激活是多种过敏性疾病发生的常见原因，其并不局限于过敏反应，此外，研究者认为，过敏性患者发病频率的增加或与其几十年的饮食改变有关，过敏很常见，有数据显示每两个日本人中就有一人患有某种过敏性疾病，而本文研究结果表明，膳食纤维或许就是治疗过敏性疾病的有效手段。考虑到仅在美国每年就有大约20万人因过过敏症前往急诊室治疗，因此本文研究不仅能通过预防这些危险性的状况来挽救患者的生命，还有助于减轻卫生保健系统的负担。Nishiyama教授对本文研究结果非常满意，他指出了健康饮食的重要性，利用科学证据来证明饮食状况如何影响机体健康是很重要的，本文研究揭示了部分复杂的调节机制，其涉及多种食物相关的组分，包括膳食纤维、SCFAs、多不饱和脂肪酸和维生素。值得注意的是，目前研究人员打算深入研究，通过重点关注特定的SCFAs来调查粘膜环境和机体免疫调节之间的关联，这或许有望帮助很快揭示多种食物对机体健康的益处。综上，本文研究结果表明，SCFAs或能在体内和体外抑制IgE所介导的肥大细胞的激活，其中涉及GPR109A、PGE2和表观遗传调节。参考文献：Kazuki Nagata，Daisuke Ando，Tsubasa Ashikari, et al. Butyrate, Valerate, and Niacin Ameliorate Anaphylaxis by Suppressing IgE-Dependent Mast Cell Activation: Roles of GPR109A, PGE2, and Epigenetic Regulation, The Journal of Immunology (2024). DOI:10.4049/jimmunol.2300188本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！

Short-chain fatty acids (SCFAs), which are produced by gut bacteria from dietary fiber, regulate our immune system, but the mechanism of their action remains unknown. In a recent study, researchers investigated how SCFAs interact with mast cells, a type of white blood cell that plays a central role in allergic reactions. Their findings and insights could lead to innovative and effective anti-allergy medications, supplements, and diets, paving the way for healthier lives. The intricate relationship that exists between humans and the gut microbiome has become a hot research topic, and scientists are constantly uncovering new reasons why a healthy diet can lead to a healthier life. Dietary fibers are a particularly important aspect of this connection. When we ingest these compounds, which are mainly found in plant-based foods, our gut bacteria break them down into small molecules, called short-chain fatty acids (SCFAs). Over the past few years, studies have revealed various important anti-inflammatory and immunomodulating effects of SCFAs. One of the ways SCFAs interact with our immune system is by mediating the activation of mast cells (MCs). These white blood cells are loaded with small sacs called "granules," which are full of enzymes and signaling molecules like histamine. When an MC detects an antigen (foreign body), it becomes active and undergoes degranulation, releasing these substances to nearby tissue and triggering a fast immune response. Usually, MCs play a central role in allergic diseases, including pollinosis and severe food allergies. While there is considerable evidence that SCFAs have anti-allergic properties, the precise mechanisms by which they regulate the function of MCs remain unclear. In a recent study, a research team led by Professor Chiharu Nishiyama from Tokyo University of Science, Japan, decided to address this knowledge gap through extensive experiments on mouse MCs and SCFAs. Their findings were published in The Journal of Immunologyon January 10, 2024. The researchers initially found that feeding mice with butyric acid and valeric acid, two representative SCFAs, significantly suppressed passive cutaneous anaphylaxis (a type of well-studied allergic reaction induced artificially in laboratory settings). Using MC cultures, the team then showed that treating MCs with various SCFAs suppressed Immunoglobulin E (IgE)-mediated activation, a crucial pathway in allergic reactions. Through subsequent experiments involving genetically modified cells and precise RNA inhibitors, they managed to further piece together the puzzle. The researchers found that SCFAs mediated MC activation in mainly two ways. The first was through the recognition and interaction with the GPR109A receptor. Upon binding with SCFA, a chemical cascade ensues, culminating with the synthesis and secretion of prostaglandins. These substances interact with EP3 receptors in MCs and prevent degranulation, limiting the release of histamine and minimizing allergic response. The second was through epigenetics (or reversibly altering specific genes). The researchers confirmed that SCFAs affected histone deacetylase inhibitory activity, which regulates epigenetic modifications. This led to changes in the expression levels of the IgE-receptor, which ultimately inhibited degranulation in MCs. Additional experiments revealed that non-steroidal anti-inflammatory drugs suppressed the anti-allergic effects of SCFAs, and that vitamin B-3, which interacts with the GPR109A receptor, also inhibited MC degranulation. Together, the findings of this study can help scientists navigate the intricacies of how our bodies regulate our immune system with the help of gut bacteria. However, people with allergies stand to gain from these insights, as Prof. Nishiyama points out: "The activation of mast cell is a common cause of various allergic diseases and not limited to anaphylaxis. In addition, I think that the increasing frequency of allergic patients is associated with changes in diet in these decades. Allergies are so common that one in two Japanese people is said to have some kind of allergic disease, and the results of our study showcase dietary fibers as an effective way of treating them." Considering that about 200,000 visits to the emergency room per year are due to anaphylaxis in the United States alone, this work could not only save lives from by preventing this dangerous condition, but also help ameliorate the burden on healthcare systems. Satisfied with the results, Prof. Nishiyama concludes by noting the importance of eating well. "It is important to demonstrate with scientific evidence how dietary conditions affect health," she says. "This research has revealed part of the complex regulatory mechanisms involving various food-related components, including dietary fiber, SCFAs, polyunsaturated fatty acids, and vitamins." Notably, Prof. Nishiyama and her colleagues now intend to investigate the relationship between the mucosal environment and immunoregulation by focusing on specific SCFAs, which may lead to the uncovering of the health benefits of various foods soon.

12月30日的《热心肠日报》，我们解读了 10 篇文献，关注：食欲调控，进食行为，昼夜节律，胃饥饿素，高脂饮食，暴饮暴食，医疗器械，进食障碍。 Nature：为什么吃着吃着就饱了？ Nature——[64.8] ① 当营养物质被注入胃中时，PRLH神经元通过内脏反馈表现出持续的激活，而在食物咀嚼过程中，这些持续的反应显著减少；② 相反，PRLH神经元转变为一种阶段性活动模式，这种模式与摄入时间锁定，并与食物的味道有关；③ 光遗传学揭示PRLH神经元控制秒时间尺度进食刺激的持续时间，即通过嗅觉信号反馈来抑制进食速度；④ GCG神经元被肠道的机械反馈激活，跟踪食物的消耗量，并出现持续数十分钟的饱腹感。 【主编评语】 一顿饭中停止进食是由尾部脑干中的专用神经回路控制的，但这些神经环路如何将进食过程中产生的感觉信号转化为行为的动态控制还需要更多研究。孤束尾核（cNTS）是大脑中第一个感知和整合许多膳食相关信号的部位，但cNTS在行为过程中如何处理摄取反馈尚不清楚。Nature近期发表的文章，通过研究进食过程对PRLH（泌乳素释放激素）和GCG神经元（两种促进非厌恶性饱腹感的主要cNTS细胞类型）的影响，发现口腔和肠道提供连续的负反馈信号，分别与尾侧脑干的不同回路相连，而尾侧脑干又控制着短时间和长时间内的进食行为。（@章台柳） 【原文信息】 Sequential appetite suppression by oral and visceral feedback to the brainstem 2023-11-22, doi: 10.1038/s41586-023-06758-2 Cell：想吃咸还是想吃淡？调控盐摄取的神经通路被发现 Cell——[64.5] ① 钠离子耗竭小鼠可摄入高浓度盐水，而口渴或自由饮水小鼠则不能，通过激活pre-LC脑区神经元可促进其饮用低/高浓度盐水；② 在不影响纯水或低浓度盐水摄入下，光激活SFO-Ptger3神经元可增加小鼠对厌恶性高浓度盐溶液摄入；③ 损毁SFO-Ptger3神经元不影响钠离子耗竭激活pre-LC脑区神经元，表明前脑和后脑神经环路独立调控盐欲和盐耐受；④ 外周注射PGE2可激活SFO-Ptger3神经元，促进小鼠摄入高盐溶液，敲除Ptger3可阻断PGE2诱发的高盐耐受性。 【主编评语】 在钠饱和条件下，动物对低浓度钠表现出适度偏好性，对高浓度钠表现出强烈的厌恶。然而，钠耗竭的动物会大量摄入令人厌恶的高浓度盐，这种内在状态相关的钠摄入转变的神经环路机制未知。近日，加州理工学院研究人员在Cell发表最新研究，发现前脑和后脑不同的神经群以内部特定状态的方式调节盐摄入正向价值和负向价值：pre-LC脑区兴奋性神经元驱动盐欲，而SFO-Ptger3神经元驱动厌恶性盐耐受，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 Parallel neural pathways control sodium consumption and taste valence 2023-11-20, doi: 10.1016/j.cell.2023.10.020 Nature子刊：AgRP神经元编码昼夜节律喂养时间 Nature Neuroscience——[25] ① 小鼠神经元动力学测量和定时光遗传学激活相结合，发现AgRP神经元每日活动与现有的稳态调节模型并不完全一致；② AgRP神经元活动不是充当“剥夺计数器”，而是通过完整的视交叉上核和光同步过程遵循昼夜节律休息活动周期；③ 通过限制时间的食物获取或定期AgRP神经元刺激施加新的喂养模式，可重新同步AgRP神经元日常活动节律，并通过需要DMH PDYN神经元的过程驱动类似预期的行为。 【主编评语】 食物摄入按照可预测的日常模式并同步代谢节律，表达AgRP神经元可获取生理能量状态并引发进食，但目前关于这些神经元在日常时间尺度上的调节知之甚少。近日，发表在Nature Neuroscience上的这篇文章， 发现AgRP神经元编码昼夜节律喂养时间，可将过去进食经历的时间信息与当前代谢需求相结合以预测昼夜节律进食时间。（@圆圈儿） 【原文信息】 AgRP Neurons encode circadian feeding time 2023-11-13, doi: 10.1038/s41593-023-01482-6 Cell子刊：海马体中的胃饥饿素信号如何影响进食行为？ Neuron——[16.2] ① 研究腹侧海马在小鼠不同饥饿状态的进食行为中的作用；② 腹侧海马神经元在食物研究过程中活跃；③ 当动物研究食物时，投射到伏隔核的独特神经元亚群（vS-NAc 神经元）活动增加，并抑制进食的开始；④ 外周ghrelin水平增加，并通过突触后抑制的ghrelin受体依赖性增加，降低进食预期阶段的vS-NAc活性并促进进食的开始；⑤ 发现一个对ghrelin敏感的海马回路，可根据内部状态决定进食。 【主编评语】 饥饿是一种内部状态，不仅可激发进食，还可作为对预期进食相关行为进行高阶控制的线索，腹侧海马体对于区分不同环境下的最佳行为至关重要，但饥饿等内部环境如何影响海马体回路尚不清楚。近日，发表在Neuron上的这篇文章，发现通过海马体中的胃饥饿素信号对进食行为进行内部状态依赖性控制。（@圆圈儿） 【原文信息】 InteRNAl-state-dependent control of feeding behavior via hippocampal ghrelin signaling 2023-11-16, doi: 10.1016/j.neuron.2023.10.016 浙大Science子刊：高脂饮食让抑制食欲的脑细胞“罢工”？ Science Advances——[13.6] ① 激活小鼠腹侧导水管灰质（vlPAG）GABA能神经元可拯救高脂饮食诱导的肥胖症，与小突触后膜电流（mIPSCs）恢复增强、能量消耗增加及腹股沟白色脂肪组织棕化有关；② 体内钙成像证实，vlPAG GABA能神经元对DIO小鼠有抑制作用，会降低内在兴奋性；③ 利用单核RNA测序监测小鼠中央导水管GABA能神经元基因表达规律，CACNA2D1在肥胖鼠中表达水平显著降低；④ 在DIO小鼠vlPAG GABA能神经元中过表达CACNA2D1可恢复增强的mIPSCs和钙响应，逆转肥胖症。 【主编评语】 先前有研究表明通过改变饮食结构以及生活习惯可以进行体重控制，但这类人群体重往往在5年内发生反弹。这可能与高热量食物不仅影响体重与代谢，也对中枢神经系统造成了难以逆转的改变。近日，浙江大学脑科学与脑医学学院汪浩及团队在Science Advances发表最新研究，发现中央导水管灰质区的“抑食”神经元会参与调控机体能量平衡，帮助维持体重稳态。但长期高卡食物的摄入会让这群“抑食”神经元罢工，使得动物在遇到高脂食物时欲罢不能，恶性循环的摄入过多食物，进一步探究发现CACNA2D1可能是治疗顽固性肥胖的潜在靶点，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 Neural adaption in midbrain GABAergic cells contributes to high-fat diet–induced obesity 2023-11-01, doi: 10.1126/sciadv.adh2884 Science子刊：未定带区多巴胺能神经元可调控饥饿状态下摄食动机行为 Science Advances——[13.6] ① 通过病毒损毁小鼠VTA脑区多巴胺能神经元，不影响其自由摄食状态下每天进食总量，而损毁ZI脑区多巴胺能神经元会显著抑制自由摄食状态下进食行为，引起体重下降；② 通过慢性激活ZI脑区多巴胺能神经元可促进小鼠通过压杆实验获得食物奖赏；③ 光激活ZI-PVT环路可促进小鼠的摄食行为，激活ZI-PAG环路几乎不影响摄食行为；④ 在24小时未进食状态下，小鼠未定带多巴神经元在靠近食物时兴奋性瞬时增强，在摄入食物过程期间神经元活性被显著抑制。 【主编评语】 先前研究表明敲除多巴胺后可引起严重的饥饿状态，但激活腹侧被盖区（VTA）或其下游伏隔核脑区仅仅增加小鼠进食次数，并不增加食物总消耗量。除了VTA以外，下丘脑和未定带区（ZI）也表达多巴胺能神经元。近日，佛罗里达州立大学章小兵及团队在Science Advances发表最新研究，通过动物实验，发现未定带区域一群特异性多巴胺神经元会参与饥饿状态下觅食行为动力的编码。该机制揭示了大脑如何调节摄食行为来控制进食的频率，以帮助维持机体的能量平衡，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 Zona incerta dopamine neurons encode motivational vigor in food seeking 2023-11-17, doi: 10.1126/sciadv.adi5326 Nature子刊：压力一大就暴食，一类神经元要负责 Nature Communications——[16.6] ① 捕食者气味（PSS）刺激暴露24小时后，小鼠的高脂饲料（HFD）食物摄入量有所增加；② 下丘脑外侧（LH）脑啡肽原（Penk）神经元由抑制性和兴奋性细胞亚群组成，直接从大脑区域接收信息，调节情绪有关反应；③ PSS小鼠的LH Penk神经元对HFD消耗表现出敏感性；④ PSS诱导的适应不良行为依赖于LH内源性脑啡肽；⑤ PSS小鼠血清皮质醇含量上升，外源皮质醇增加LH Penk神经元对HFD的反应；⑥ 抑制LH中糖皮质激素受体可逆转PSS引起的适应不良行为。 【主编评语】 压力大时，人们的饮食习惯很容易发生巨大的改变，有些借酒消愁，有些食欲下降，而另外一些则可能正相反、喜欢大量进食，特别是高糖高脂食物。这种压力下的饥饿及暴饮暴食，显然是心理需求而非身体饥饿的实际需求；其发生的具体机制尚不清楚。Nature Communications最新研究文章表明下丘脑外侧脑啡肽原神经元是影响的神经元适应的组成部分，是负面威胁情绪下诱发暴饮暴食的关键。（@RZN） 【原文信息】 Lateral hypothalamic proenkephalin neurons drive threat-induced overeating associated with a negative emotional state 2023-10-28, doi: 10.1038/s41467-023-42623-6 Science子刊：新型电子胶囊控制食欲或可减肥 Science Advances——[13.6] ① 设计出一种可吞咽振动生物电子刺激器（VIBES）胶囊，当其到达胃部时，胃液会溶解覆盖胶囊的凝胶状膜；② VIBES可在胃里振动，激活胃部拉伸感受器，刺激迷走神经向大脑发送信号；③ 胶囊振动期间，即使动物已经禁食也会刺激饱腹感激素释放（胃饥饿素和胰高血糖素等下降），且不会增加血糖水平；④ 当机器胶囊被激活约20分钟后，再给动物提供食物，其平均食物摄入量比未激活机器胶囊时减少40%，在使用机器胶囊治疗期间，动物体重增加也更慢。 【主编评语】 当吃一顿大餐，胃部会向大脑发送信号，产生饱腹感进而停止进食。近日，麻省理工学院、哈佛医学院和哈佛大学研究人员在Science Advances发表最新研究，开发出一种可以在胃内振动的可摄入胶囊，这些振动会激活相同的拉伸感受器，这些感受器会在胃膨胀时感知到，从而产生一种虚幻的饱腹感。此外，在进食前20分钟服用胶囊，还使动物的食物摄入量减少约40%，值得关注。（@九卿臣） 【原文信息】 A vibrating ingestible bioelectronic stimulator modulates gastric stretch receptors for illusory satiety 2023-12-22, doi: 10.1126/sciadv.adj3003 国内团队：闷热环境下为啥没食欲？肠道菌群来解答 EBioMedicine——[11.1] ① 暴露于高温高湿环境（DH）的小鼠体重增加较慢，食物摄入量较低；② 较对照小鼠，DH小鼠肠道菌群多样性改变，菌群属水平上拟普雷沃菌属、另枝杆菌属和毛螺菌科NK4A136群属富集；③ DH小鼠的粪菌导致小鼠体重增长缓慢、食物摄入量降低和肠道菌群变化；④ 采用随机森林法验证即使离开高温高湿环境后，只要肠道菌群结构保持不变，仍然可以观察到食欲抑制现象；⑤ 孟德尔随机化分析揭示毛螺菌科NK4A136群属与食欲和食欲相关激素具有显著相关性。 【主编评语】 食物对于维持人类和动物的重要活动至关重要。食欲控制障碍会导致各种代谢紊乱。肠道菌群组成的改变会影响食欲和能量代谢。虽然在高温高湿环境中观察到肠道菌群的变化，但高温高湿环境下肠道菌群与食欲之间的关系仍不清楚。广州中医药大学骆欢欢、陈颂及团队在EBioMedicine发表最近研究工作，揭示高温高湿环境下形成的肠道菌群具有抑制食欲以及相关激素水平的功能，这一研究为基于肠道菌群开发调节人类的食欲和代谢健康的新策略提供思路。（@RZN） 【原文信息】 Gut microbiota associated with appetite suppression in high-temperature and high-humidity environments 2023-12-15, doi: 10.1016/j.ebiom.2023.104918 肠道菌群是进食障碍的罪魁祸首吗？（观点） Trends in Molecular Medicine——[13.6] ① 肠道微生物群可参与体重调节，并通过肠-脑轴影响大脑功能；② 此外，肠道微生物群可能会影响饮食失调（EDs）的发展，因为EDs患者存在与体重相关的担忧和症状；③ 如果未来的研究能够建立肠道微生物群与EDs的因果关系，肠道微生物群可能会成为治疗EDs的靶标；④ 值得提醒的是，考虑到研究力度、研究对象和所研究的ED表型，我们应该谨慎解释微生物的研究结果，合理解读肠道微生物与ED的关系。 【主编评语】 进食障碍（eating disorders, EDs）主要指以反常的摄食行为和心理紊乱为特征，伴有显著体质量改变和/或生理功能紊乱的一组综合征。ED可分为神经性厌食（AN）、神经性贪食（BN）和暴食症（BED）3大类。近期发表于Trends in Molecular Medicine的一篇专题论文讨论了肠道菌群与进食障碍的关联和研究进展。（@注册营养师陈彬林） 【原文信息】 Eating disorders: are gut microbiota to blame? 2023-11-30, doi: 10.1016/j.molmed.2023.11.007 感谢本期日报的创作者：章台柳，九卿臣，圆圈儿，RZN，注册营养师陈彬林 点击阅读过去10天的日报： 12-29 | 22页《自然·综述》讲透自闭症与胃肠道的关系 12-28 | 65分综述详解：母亲菌群如何影响孩子免疫发育？ 12-27 | Cell子刊揭秘：肠道衰老，源头在哪？ 12-26 | 《自然·综述》年度回顾：炎症性肠病疗法的新进展 12-25 | 口腔健康莫忽视！12页综述解析牙周炎与癌症的复杂关系 12-24 | 发酵食品如何促进胃肠健康？65分综述一文读懂 12-23 | 肠脑轴前沿：10文一览肠道与脑健康的紧密关系 12-22 | 《自然·综述》领衔，10文聚焦微生态干预 12-21 | 今日Nature：线粒体如何影响肠道脂代谢？ 12-20 | Nature重磅：从微生物暗物质中挖掘40万个新基因家族