CH24H

PREFACE 前言 股市，向来是一场惊险无比的资本游戏，一夜暴富的美梦和血本无归的幻灭，在确定性和不确定性中不断上演。 而对于专业性极强的创新药股票，每次暴涨或是暴跌，都是投资人对于公司管线估值的最新判断。 2024年初以来，因为临床研发失败而导致股价暴跌的biotech公司不在少数，甚至在同一天内有三家biotech公司同时遭重：5月6日，GlycoMimetics、Lyra Therapeutics、EyePoint Pharmaceuticals三家公司宣布旗下核心产品临床失利，股价应声暴跌，分别下跌了月83%，87%，43%。 这样的“股价”惨案，仍在不断上演。 01 两项临床3期研究失败 Ovid暴跌76% 癫痫是一种常见的发作性神经系统疾病，被世界卫生组织列为神经系统五大难治性疾病之一，也是神经系统疾病中仅次于脑血管疾病的第二大疾病。 根据WHO数据显示，全球大约有5000万癫痫患者，其中发病率最高的患者群体是儿童。而Lennox-Gastaut综合征（LGS）、Dravet综合征（DS）是两种发病于儿童早期，罕见、严重、难治的癫痫综合征，会造成癫痫相关的严重认知和发育障碍，存在巨大的未满足的临床需求。 2018年，FDA首次批准了GW Pharmaceuticals公司旗下的Epidiolex治疗年龄在2岁及以上的LGS和DS患者，面对一片蓝海，Epidiolex在2020年的销售额已经达到5亿美元。 面对蓝海和不菲的市场蛋糕，全球药企在LGS和DS治疗领域不断的投入资源。 2021年，武田以8.56亿美元的总价以及额外的销售额提成收购了Ovid Therapeutics，从而获得了后者在研管线——胆固醇24羟化酶（CH24H）抑制剂soticlestat的全球开发和商业化权益，彼时这款药物已经在改善DS和LGS患者的癫痫发作上展现出了不菲的潜力。 Soticlestat在成为epidiolex的有力竞争者的同时，也非常契合武田全球长期增长战略规划，因而武田也是在全球范围内大力推进soticlestat的临床研究。 但新药研发，总是九死一生，尤其是对于CNS疾病来说，更是难上加难，临床后期试验无法延续此前治疗效果的案例比比皆是。 当地时间6月17日，武田公布了soticlestat治疗DS和LGS患者的两项临床3期试验SKYLINE研究和SKYWAY研究初步结果。 SKYLINE研究结果显示，soticlestat组治疗DS患者并未达到主要终点；SKYWAY研究结果显示，soticlestat组治疗LGS患者未能达到减少运动跌倒发作的主要终点 两项3期临床失败，已经基本上宣告了soticlestat的失败，也同时宣告着对Ovid Therapeutics公司身价起主要支撑作用的后续巨额里程碑付款与销售额提成化为了乌有。 因而美股投资人也是“毫不留情”，Ovid Therapeutics股价当天大跌76%，市值仅剩5600万美元。 Soticlestat的失败为CH24H靶点蒙上了阴影，也给Ovid公司带来了致命的打击。但面对DS和LGS患者发作负担和治疗耐药等多个方面仍未满足的临床需求，仍需各方投入资源探索新药物。 02 “难啃”的癫痫 流水的biotech 血脑屏障的阻碍，致病机理不明确，缺乏有效的疾病模型等等原因，让CNS新药的开发困难重重。 癫痫作为CNS疾病之一，亦是如此。据不完全统计，在抗癫痫新药的开发上，今年以来已有至少三家公司折戟临床，并且股市给出的结果都是：暴跌。 除上文提到的Ovid Therapeutics外，另外两家公司为Marius Pharmaceuticals和Addex Therapeutics。 Marius Pharmaceuticals 当地时间2024年4月15日，Marius宣布旗下ganaxolone治疗难治性癫痫持续状态（refractory status epilepticus，RSE）的临床3期试验RAISE研究的中期分析没有达到预设的终止标准，Marius股价当天大跌近83%。 但在公布中期分析结果的同时，Marius还给投资者们留了一些希望，即独立数据监测委员会建议继续开展试验，等待顶线结果再决定是否继续开发ganaxolone。 Ganaxolone是一款GABAA受体正变构调节注射剂，口服混悬制剂ZTALMY于2022年3月18日获FDA批准用于2岁及以上细胞周期蛋白依赖性激酶样5（CDKL5）缺乏导致的癫痫患者。 根据Marius最新季报显示，ZTALMY在2024年第一季度的销售额在740-760万美元之间，截至第一季度末，Marius在手的现金及现金等价物约为1.133亿美元，今年支撑公司运营至2024年年末。 随着核心管线研发失利，现金流喊急，Marius也不得不寻求裁员自保，5月8日，Marius宣布裁员20%，以求延长现金流。 Addex Therapeutics 当地时间2024年4月29日，Addex宣布旗下ADX71149治疗左乙拉西坦（levetiracetam）或布立西坦（brivaracetam）反应不良的局灶性癫痫发作患者的临床2期研究没有达到主要终点。 ADX71149是一款选择性代谢型谷氨酸2型（mGlu2）受体正变构调节剂，此前杨森制药公司以1.09亿欧元的总金额以及两位数的销售额分成引进了该药物。 受此消息影响，Addex美股股票当天大跌53%，截至目前最新的市值仅为854万美元。 在一个季度内，三家开发抗癫痫新药的biotech在核心管线临床开发失利后，股价暴跌，将CNS新药研发之难体现的淋漓尽致，但不可否认的是CNS疾病患病人群众多，市场需求巨大，也将继续催生更多新靶点、新机制药物的出现。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

The oral version of OV329—a GABA-aminotransferase inhibitor for the chronic treatment of epilepsies—will remain one of Ovid Therapeutics' top priorities. Ovid Therapeutics already revealed last month that it was trimming back its headcount as the company navigates an unexpected setback for the Takeda-partnered epilepsy med soticlestat. Now, the biotech has confirmed that it’s halting work on its preclinical programs, including an intravenous (IV) formulation of its seizure drug in order to save cash.The company already made clear in a regulatory filing at the time that laying off 17 people—equivalent to 43% of Ovid’s workforce—in July was spurred by a need to “prioritize its programs and extend its cash runway.”In its second-quarter earnings report this morning, the biotech spelt out what pipeline changes it had in mind. The company is halting its preclinical work—although the only high-profile casualty will be the IV formulation of OV329.While Ovid also referred to “other preclinical programs” as facing the axe, it didn’t go into further details.Instead, the oral version of OV329—a GABA-aminotransferase inhibitor for the chronic treatment of epilepsies—will remain one of the company’s top priorities. A phase 1 multiple ascending dose study is expected to wrap up this year. The other key priority for Ovid is OV888/GV101, a Graviton Bioscience-partnered ROCK2 inhibitor capsule that is being lined up for a phase 2 study in cerebral cavernous malformations. With $77 million to hand in cash and equivalents, the company expects to pave a cash runway into 2026.Ovid CEO Jeremy Levin put the pipeline changes in the context of the failure of soticlestat to reduce seizure frequency in patients with refractory Lennox-Gastaut syndrome, a severe form of epilepsy, in a phase 3 trial in June. Ovid sold its rights to the cholesterol 24 hydroxylase inhibitor to Takeda for $196 million back in 2021 but is still in line for commercial milestones and low double-digit royalties up to 20% on global net sales.“Following Takeda's unexpected phase 3 results for soticlestat, we moved rapidly to focus our resources to preserve capital,” Levin said in today’s release. “This approach included restructuring the organization and initiating ongoing program prioritization efforts to support the achievement of meaningful clinical and regulatory milestones within our financial plan.”Takeda was also taken aback by soticlestat’s failure. The Japanese pharma notched a $140 million impairment charge as a result of the phase 3 miss. Still, Takeda said recently that it still holds some hope that the “totality of the data” could one day earn an FDA nod anyway. 

积极进展 据统计，在检索时间范围内，共有12个药物的临床试验数据取得积极进展，处于NDA、Ⅲ期临床、Ⅱ期临床、Ⅰ期临床研究阶段的药物分别有1、5、5和1个（表1）。这些药物涉及的适应症包括糖尿病肾病、艾滋病预防、膀胱癌、帕金森病（PD）、重性抑郁障碍（MDD）、胰腺炎、头颈癌、肌萎缩侧索硬化症（ALS）等，以下对部分药物进行简介。 表1：近一个月（2024年6月16日～2024年7月15日）临床试验数据积极的药物 01 Amvuttra Amvuttra是一种在研、皮下给药的RNAi治疗药物，开发用于治疗ATTR淀粉样变性，包括遗传性ATTR和野生型ATTR淀粉样变性，通过靶向和沉默特定的mRNA，阻断野生型和变体转甲状腺素蛋白的产生。这款疗法通过Alnylam公司的增强稳定化学（ESC）-GalNAc偶联递送平台设计，增加了其治疗效力和代谢稳定性，允许以每季度的频率进行皮下注射，并具有减少至每半年注射一次的潜力。Amvuttra获得欧盟与美国在治疗转甲状腺素蛋白介导淀粉样变性的孤儿药资格，并在2022年6月获得美国FDA批准治疗遗传性ATTR淀粉样变性成人患者的多发性神经病变。2024年6月24日，Alnylam公司报告了Vutrisiran HELIOS-B Ⅲ期研究的积极结果，在总体治疗和单药治疗人群中的主要终点和所有次要终点均达到统计学意义：在总体人群和单一疗法人群中，全因死亡率和复发性心血管事件的复合死亡率分别降低了28%和33%；在预先指定的次要终点中，总体人群和单一疗法人群的全因死亡率分别降低了36%和35%；在6分钟步行试验（6MWT）、堪萨斯城心肌病问卷-总体总结评分（KCCQ-OSS）和纽约心脏协会（NYHA）分级（衡量疾病进展的关键指标）方面显示出临床显著疗效；在所有关键亚组中观察到一致的疗效；显示出令人鼓舞的安全性。 02 Buntanetap 2024年7月，Annovis Bio公司公布其在研小分子Buntanetap（又名Posiphen，研发代号ANVS401）在治疗PD的Ⅲ期研究新数据，显示Buntanetap在改善早期PD患者运动和非运动活动以及改善认知功能方面安全有效。Buntanetap通过抑制多种神经毒性蛋白，包括β淀粉样蛋白β、tau蛋白、α-突触核蛋白和TDP43蛋白，来缓解神经退行性变。所有入组患者分析显示，安慰剂组《简易智力状态检查量表（MMSE）》平均得分出现下降，Buntanetap 10mg和20mg剂量组MMSE平均得分维持在基线水平。亚组分析显示，轻度痴呆患者（MMSE得分20-26），安慰剂组MMSE平均得分出现下降，Buntanetap 10mg剂量组MMSE平均得分维持在基线水平，Buntanetap 20mg剂量组MMSE平均得分得到改善。被诊断PD超过3年的患者，安慰剂组《MDS统一帕金森病评定量表（MDS-UPDRS）》评分第Ⅱ部分与Buntanetap 10mg和20mg剂量组相比出现恶化。Buntanetap 20mg剂量组MDS-UPDRS第Ⅱ部分、第Ⅲ部分、第Ⅱ部分+第Ⅲ部分和总分得到改善。 03 Imfinzi Imfinzi是一种人源化单克隆抗体，它与PD-L1蛋白结合并阻断PD-L1与PD-1及CD80蛋白的相互作用，从而对抗肿瘤的免疫逃逸策略，并解除对免疫反应的抑制，增强免疫系统杀伤癌细胞的能力。肌层浸润性膀胱癌（MIBC）指的是肿瘤侵入膀胱肌壁但未发生远处转移的膀胱癌，约占总体患者的四分之一。近期，阿斯利康（AstraZeneca）公司公布了Imfinzi Ⅲ期临床试验NIAGARA的积极结果。分析显示，与单独新辅助化疗相比，其重磅免疫疗法Imfinzi与化疗联用可在统计学与临床上显著延长MIBC患者的总生存期（OS）。根据新闻稿，这是可在手术前并在手术后使用可延长膀胱癌患者生存期的首个免疫治疗方案。在MIBC的治疗中，目前约有11.7万名患者接受标准治疗。标准治疗包括新辅助化疗和根治性膀胱切除手术（Cystectomy）。然而，即使在切除膀胱后，患者仍然面临高复发率和较差的预后。 NIAGARA是一项随机、开放标签、多中心、全球Ⅲ期临床试验，评估Imfinzi在根治性膀胱切除术前后治疗MIBC患者的治疗效果。在该试验中，1063名患者被随机分配在膀胱切除手术前接受Imfinzi联合化疗或单独化疗，术后则接受Imfinzi或不再进行进一步治疗。分析显示，Imfinzi联合化疗相比单独新辅助化疗，在MIBC患者中的无事件生存期（EFS）和OS这两个主要终点上均表现出统计学显著且具临床意义的改善。Imfinzi总体耐受性良好，在新辅助和辅助治疗中均未观察到新的安全问题。Imfinzi和新辅助化疗联合的安全性特征与已知的各药物特征一致。 消极进展 据统计，在检索时间范围内，共有7个药物的临床试验数据进展不佳（表1），其研究阶段分别为Ⅲ期临床和暂停。这些药物的适应症涉及癫痫、非小细胞肺癌（NSCLC）、三阴性乳腺癌（TNBC）、软组织肉瘤、肺动脉高压（PAH）和肺高血压（PH）。以下对其中部分药物的研究进展不佳原因进行简要介绍。 表1：近一个月（2024年6月16日～2024年7月15日）临床试验数据不佳的药物 01 / Soticlestat 2024年6月17日，武田和Ovid Therapeutics共同公布了Soticlestat（TAK-935）治疗癫痫的两项Ⅲ期SKYLINE和SKYWAY研究的初步数据。Soticlestat是一款潜在“First-in-class”的CH24H抑制剂，CH24H是一种主要在大脑中表达的酶，可将胆固醇分解为24-S羟基胆固醇（24HC），从而降低谷氨酸能过度兴奋性。SKYLINE研究旨在评估Soticlestat+标准治疗相较于安慰剂+标准治疗在Dravet综合征患者中的疗效。与安慰剂相比，Soticlestat错过了惊厥性癫痫发作频率的主要终点（p=0.06）。在6个关键次要终点中，Soticlestat均显示出有临床意义和名义上显著（Nominally significant）的结果（所有p值均≤0.008）。在另一项针对难治性Lennox-Gastaut综合征患者的SKYWAY研究中，与安慰剂相比，该药物未能降低MMD癫痫发作频率。在SKYLINE和SKYWAY两项研究中，Soticlestat的耐受性普遍良好，其安全性与之前的研究结果一致。Dravet综合征（DS）和Lennox-Gastaut综合征（LGS）属于发育性和癫痫性脑病（DEE），这是罕见的癫痫综合征，通常在婴儿期或儿童早期变得明显，并对许多抗癫痫药物高度耐药。Ⅱ期ELEKTRA研究中，与安慰剂相比，Soticlestat使DS和LGS联合研究人群的癫痫发作次数在整个治疗期间较基线显著减少（p=0.002）。在DS队列中，与安慰剂组相比，Soticlestat组的癫痫发作频率也较基线显著降低（p=0.0007）。武田将与监管机构讨论这些研究产生的全部数据，以确定下一步措施。 02 / Truqap 近日，阿斯利康宣布，其AKT抑制剂Truqap（Capivasertib）在全人群或携带特定标志物改变的亚组患者的Ⅲ期临床试验中，联合紫杉醇一线治疗局部晚期或转移性TNBC均未达到OS的双重主要终点。Capivasertib是一款AKT1/2/3高效选择性抑制剂。2023年11月，Capivasertib获FDA批准上市，用于治疗激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）局部晚期或转移性乳腺癌患者，这些患者在接受内分泌基础方案治疗过程中或之后疾病复发或进展。此次这项研究为一项CAPItello-290 Ⅲ期临床试验，旨在评估Truqap化疗组合在特定TNBC患者中的潜在一线治疗效果。研究共涉及923例患者，并且特别评估了两个主要终点：（1）整体患者的OS；（2）携带PIK3CA、AKT1或PTEN生物标志物变异的肿瘤患者亚组的OS改善情况。此次阿斯利康在其公告中并未提供具体数据，只透露Capivasertib化疗组合在总研究人群或携带PIK3CA、AKT1或PTEN基因特定突变的患者亚组中，均未能显著提高OS。尽管如此，阿斯利康表示将继续在整个Truqap临床开发项目中进行深入研究。 03 / Tiragolumab 2024年7月4日，罗氏宣布Ⅱ/Ⅲ期SKYSCRAPER-06研究未达到主要终点，该研究旨在评估Tiragolumab+Tecentriq（Atezolizumab）+化疗vs Pembrolizumab+化疗一线治疗局部晚期不可切除或转移性非鳞状NSCLC患者。该研究的主要终点无进展生存期（PFS）的风险比（HR）为1.27，OS的HR为1.33。在意向治疗人群（包括Ⅱ期和Ⅲ期队列）中，Tiragolumab联合组的疗效在PFS和OS方面均低于对照组。总体安全性与之前观察到的Tiragolumab联合Tecentriq和化疗的安全性保持一致，没有发现新的或意想不到的结果。基于这些结果，罗氏将取消患者和研究人员的盲法，并打算停止这项研究。此外，根据研究结果，罗氏将对正在进行的Tiragolumab项目所需的任何相关变更进行评估。此前，Tiragolumab已在临床试验中多次折戟。 04 / Cosela 近日，G1 Therapeutics宣布其针对肺癌的药物Cosela（Trilaciclib）在一项关键的Ⅲ期临床试验PRESERVE 2中未能达到预期效果，这项试验旨在评估该药物作为一线治疗转移性TNBC的疗效，但其主要的评估指标OS未能实现预定目标。鉴于这一结果，G1 Therapeutics决定终止PRESERVE 2试验，并停止对Trilaciclib在一线TNBC适应症上的进一步投资，同时对公司结构进行了调整。Trilaciclib是一种CDK4/6抑制剂，主要用于减轻化疗引起的骨髓抑制。在PRESERVE 2研究中，Trilaciclib与吉西他滨和卡铂的联合治疗并未在意向治疗（ITT）人群中（共187名患者）展现出统计学上的显著疗效，HR为0.91，p值为0.884。尽管Trilaciclib联合治疗组的中位OS为17.4个月，略低于对照组的17.8个月，但这一差异并未达到统计学意义。此外，研究还观察到不同地区和接受不同后续治疗的患者之间存在疗效差异，这些数据将被进一步分析。在安全性方面，Trilaciclib的安全性与之前的研究结果一致，未发现新的安全问题。该药物显示出骨髓保护的潜力，特别是在减少严重中性粒细胞减少症的发生率方面，治疗组中仅有8%的患者出现这一症状，而对照组的发生率则高达29%。Trilaciclib在2021年2月获得了FDA的批准，用于治疗小细胞肺癌（ES-SCLC）成人患者的骨髓抑制。 作为G1 Therapeutics的旗舰产品，Trilaciclib在小细胞肺癌治疗领域的成功促使公司将其在TNBC治疗领域的研究作为战略重点。然而，一线TNBC治疗的失败迫使G1 Therapeutics重新评估其在乳腺癌领域的战略，并决定将重点放回到ES-SCLC业务的扩展上，以期在2025年实现公司的盈利目标。值得注意的是，先声药业于2020年8月引进了Trilaciclib，并在2022年7月获得了NMPA的批准，用于治疗接受含铂类药物联合依托泊苷方案的ES-SCLC患者，以预防化疗引起的骨髓抑制。尽管在一线TNBC治疗上的尝试未能成功，但这并未影响G1 Therapeutics对Trilaciclib的商业前景的预期。公司预计，到2024年，Trilaciclib的净销售额将在6000万至7000万美元之间。 【参考资料】 1. Informa数据库, 检索日期: 2024年7月20日. 2. Insight数据库, 检索日期: 2024年7月20日. 3. 药渡数据库，检索日期: 2024年7月20日. 4. 药明康德、BioArt、学术经纬、医药魔方、奇点网等网络公开资源. 封面图来源：123rf 版权声明/免责声明 本文为授权转载文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 简评2024年北京与上海支持创新药发展新政策的同与异 当ADC叩响 “痴呆症” 的大门 成立九年的Biotech，悄然倒闭！ 点击这里，发现价值信息！