SART3

导读前几节我们介绍了RTKs（第一、二期）、MAPK通路（第三期），今天我们介绍另一个在RTKs下游、与MAPK平行的另一个重要通路—PI3K通路。01PI3K的组成与激活方式磷脂酰肌醇3-激酶（Phosphatidylinositide 3-kinases，PI3K）是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，具有磷脂酰肌醇激酶活性的同时，也具有丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶活性。PI3K可分为3类，其中研究最广泛的为I类PI3K, 此类PI3K为异源二聚体，由一个调节亚基p85（由PIK3R1基因编码）和一个催化亚基p110（由PIK3CA基因编码）组成。催化亚基共有α、β、δ、γ四种类型，其中，α、β、δ类对应p85α, p85β或p55调节亚基；而γ类对应p101和p84/87调节亚基。调节亚基具有SH2结构域，能够识别RTKs的胞内激酶结构域（TK），并引发催化亚基p110的激活。图 1. PI3K的激活方式PI3K的激活方式一共有4种。如上图所示，当胰岛素家族生长因子激活相应的RTKs时，p85可以通过IRS1等接头蛋白（Adapter Protein）间接被接活（a）；此外，其他家族生长因子及RTKs结合时，p85也可以直接识别TK结构域（b）；上一期中我们提到的RAS蛋白在RAS-GTP的形式下，也可以直接活化PI3K 的催化亚基p110（c）。Raf和PI3K均可被RAS调节是MAPK通路与PI3K通路存在交叉的主要原因；此外，γ型PI3K催化亚基还可以被某些G蛋白偶联受体激活（d）。02P13K催化功能图 2. PI3K催化的反应PI3K激活后能够催化PIP2的3位羟基磷酸化生成PIP3，从而进一步促进下游通路；恰恰相反，细胞中另一种酶PTEN则能催化这个反应的逆过程，并对PI3K下游的通路产生抑制作用。PIP3生成后，可以充当第二信使，同时招募PDK1和AKT蛋白到质膜上，使PDK1磷酸化AKT蛋白的308号位的苏氨酸（T308），导致AKT部分活化。被活化的AKT将进一步激活下游调控通路。03PI3k-AKT 通路图 3. PI3K-AKT及下游蛋白AKT 是一类 AGC 家族的丝氨酸/苏氨酸激酶，主要包含3 个结构域：PH 结构域（对 PIP3 有亲和力，对与胞膜的结合至关重要）、催化结构域、调节结构域。AKT作为一种原癌基因，在多种细胞过程中发挥关键作用，如葡萄糖代谢，细胞凋亡，细胞增殖，转录和细胞迁移；PI3K/AKT 信号通路失调见于多种人类疾病，包括癌症、糖尿病、心血管疾病和神经疾病。 AKT下游作用的底物分类繁多，结合上图我们对主要的底物进行概述：1、TSC2TSC复合体（结节性硬化症复合体）包含三个亚基：TSC1，TSC2以及TBC1D7，能够负调控mTORC1复合体的活性，起到肿瘤抑制的作用。产生这种作用的主要原理是：TSC2包含的GTP酶活化蛋白（GTPase activating protein，简称GAP）结构域，将GTP形式的RHEB（RAS家族的一种小G蛋白）水解为GDP形式的RHEB，导致RHEB失活，不能激活mTORC1的激酶活性，从而抑制细胞生长。而AKT诱导TSC2蛋白(tuberin) 的939位Ser和 1462位Thr磷酸化后，活性抑制，导致mTOR通路反而被激活；2、BADBAD（Bcl2相关的细胞死亡激动剂）能够正向调节线粒体的凋亡，AKT磷酸化该蛋白后，BAD活性抑制；3、MDM2AKT能够通过磷酸化p53的泛素连接酶—MDM2而使其激活，从而抑制p53产生的细胞周期阻滞与凋亡。4、p21 和 p27    CDK抑制因子p21和p27是两个重要的细胞周期调节因子，在正常细胞 DNA受损伤时 , 被P53诱导产生，抑制DNA复制，增强DNA修复，起到抑癌作用。而AKT磷酸化抑制这些CDK抑制因子后能够抑制其活性。5、GSK3βGSK3β（糖原合成酶激酶3β）是一种在进化上非常保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，参与肝糖代谢，在Wnt 通路中扮演重要的角色。正常情况下GSK3β可以磷酸化β-catenin使其经蛋白酶体降解， AKT磷酸化GSK3β后，导致GSK3β失活，不能再磷酸化β-catenin，致使β-Catenin在胞浆内大量聚集，从而进入细胞核并激活与细胞分裂和生长调控相关的基因（如c-myc和Cyclin D1等）。6、IKK ( IκB kinase )IKK ( IκB kinase ) 被AKT磷酸化激活，IKK 进一步磷酸化抑制能够抑制NF-kβ途径的转录因子IκB（注意断句....），最终结果是：AKT正向调控了NF-kβ途径，从而对细胞生存、增殖、侵袭、血管生成和化疗耐药产生影响。 7、WEE1    CDK1抑制激酶—WEE1能够被磷酸化抑制，对有丝分裂产生影响。8、ASK1ASK1 （凋亡信号调节激酶1）是一种能够激活JNK信号通路（MAPK通路的一种，详情见第二期）的MAPKKK，与凋亡诱导，促凋亡和内皮网应激(ERS)有关，AKT磷酸化ASK1后，导致其活性抑制。9、FOXOFOXO是一种凋亡诱导转录因子，AKT磷酸化FOXO后导致其在细胞内重新定位并失去转录活性。综上所述，我们可以看出：AKT所产生的效应最终结果大多引起细胞增殖及避免凋亡。04PI3K-AKT-mTOR 通路及TORC复合物前面我们已经说过了，AKT能够通过抑制TSC2，间接导致RHEB激活mTOR增强。mTOR全称叫做哺乳动物雷帕霉素靶点（mammalian target of rapamycin， mTOR）。mTOR是一类丝/苏氨酸激酶，C端与磷脂酰肌醇激酶（PI3K）催化域同源，但是却不具备酯酶激酶的活性，而具有Ser/Thr蛋白激酶活性。mTOR 能够形成两种复合物：TORC1和TORC2。图 4. PI3K-AKT-mTOR通路除了能被AKT激活外，mTOR还能根据细胞环境的能量与营养情况被激活或抑制。如上图所示，当能量不足（AMP/ATP 比例增高）、缺氧时， TSC2、TSC1形成复合体增强，抑制mTOR复合物形成。当溶酶体氨基酸过量时，H+-vATP酶能够激活带有鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEFs)的蛋白复合物Ragulator，从而促进TORC1的形成。图 5. TORC1与TORC2前面已经提到，mTOR有两种复合物：mTORC1 和mTORC2。mTORC1 由 mTOR、mTOR 调节相关蛋白 Raptor、MLST8 和非核心组分 PRAS40、DEPTOR 组成。mTORC2 由 mTOR、mTOR 帕霉素不敏感伴侣 RICTOR、MLST8 和 mSIN1 组成。这两种复合物的主要区别就在于：结合蛋白是Raptor还是Rictor以及相关蛋白是PRAS40还是mSIN1。其中，前者的区别主要决定TORC1对雷帕霉素敏感，而TORC2对雷帕霉素不敏感；而后者的区别则在于：PRAS40是AKT的底物，而mSIN1是MAPK的底物。从功能上来说，TORC2功能较为简单，它能够磷酸化AKT从而对mTOR产生正反馈，促进mTOR进一步活化（与前面PDK1的部分活化呼应）。TORC1则不同，能够继续磷酸化下游多种底物，调控细胞生存、增殖、蛋白质合成、脂质生成、血管生成和自噬等生物过程。05TORC1 下游底物与效应图 6. TORC1下游底物及效应TORC1 与蛋白质合成真核起始因子4E（eIF4E） 是一种帽结合蛋白，可以特异性地识别mRNA的5'端的帽子结构，在真核翻译的起始过程中发挥重要作用。其阻遏蛋白4EBP1磷酸化缺失时，eIF4E 不能被释放出来用于招募核糖体用于激活翻译过程。mTOR通过磷酸化4EBP1，解除其对EIF4E的抑制作用，从而促进翻译和蛋白质的合成。TORC1还可以先磷酸化激活下游AGC家族核糖体S6激酶（S6K1），S6K1可以磷酸化激活核糖体S6蛋白（RPS6）、PDK1（AKT上游激动蛋白）、MDM2（p53抑制因子）、转录调节因子EEF2、接头蛋白IRS等，磷酸化抑制促凋亡蛋白BAD。最终的效应就是：避免细胞凋亡、促进蛋白质合成。TORC1 与脂质合成TORC1除了促进蛋白质合成外，还可以磷酸化激活STAT3 (信号转导与转录激活因子3)促进细胞增殖；激活SREBPs(固醇调节元件结合蛋白)和PPARα和γ(过氧化物酶体增殖物激活受体) 促进脂质合成。TORC1 与血管生成TORC1能够通过激活HIF1α促进血管生成，而HIF1α也可以间接地激活TSC2，从而对TORC产生负调控作用。TORC1与自噬TORC1通过磷酸化抑制下游底物ULK1等自噬相关蛋白，抑制自噬过程。综上所述，TORC1通过磷酸化激活/抑制一系列底物，直接/间接提高了蛋白质和脂质的合成、促进细胞增殖，引起细胞和组织的生长。06PI3K-AKT-mTOR 与肿瘤从上文我们可知，PI3K 通路可以通过多种途径避免细胞凋亡，促进其存活及增殖。PI3K/AKT信号通路在肿瘤发生中广泛的激活，尤其是PIK3CA，PIK3R1，PTEN，AKT等基因存在高频突变（其中PIK3CA基因在大约36%的乳腺癌中存在突变），与肿瘤发生、发展以及耐药密切相关。目前该通路的主要涉及的突变有：1、PIK3CA突变PIK3CA是肿瘤中编码 PI3K 蛋白 P110 亚基的基因，具有较高的突变比例。在前列腺癌、乳腺癌等多种癌症中，超过 10%以上的病例存在PIK3CA 突变。其中，激活型突变占80%以上。激活点突变可以让 PI3K 蛋白不依赖上游信号，而持续保持激活状态。PIK3CA 突变被认为是 EGFR-TKI 治疗产生耐药的潜在原因之一。2、PTEN突变前文我们提到， 抑癌基因PTEN能够产生与PI3K相反的效应，因此其突变也导致癌症发展。在子宫内膜癌、脑癌、皮肤癌和前列腺癌中， 10%以上的病例存在 PTEN 基因突变。3、AKT突变AKT基因家族包括：AKT1，AKT2，AKT3。AKT 在肿瘤中最常见的突变形式，是激活点突变和基因拷贝数异常增加。在乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌和膀胱癌中，有相当高比例的病例。图 7. 针对PI3K-AKT-mTOR通路设计的药物如上图所示，目前针对PI3K、AKT以及mTORC靶点的药物研发均有一些进展。参考文献：[1] Robert, Jacques. Textbook of Cell Signalling in Cancer [M]. Springer International Publishing, 2015.[2]  Wagener C , Stocking C , O. Müller. Cancer Signaling - From Molecular Biology to Targeted Therapy[M]. 2017.[3] Amanda H . Cancer cell signalling[M]. Wiley Blackwell, 2014.部分素材来源于网络，侵删。预告第五期：细胞因子通路；第六期：TGFβ通路；原创不易，欢迎发现“分享”和“点赞”

点击上方蓝字 关注我们 编者按：INAVO120研究数据自2024年10月在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表以来，引发了广泛关注。基于该研究数据，美国食品药品监督管理局（FDA）已经获批Inavolisib（伊那利塞）联合哌柏西利+氟维司群用于治疗在辅助内分泌治疗期间或完成后复发后的内分泌治疗耐药、PIK3CA突变的HR+/HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。2025年1月16日，NEJM再度刊发INAVO120研究读者来信与作者回信，就该研究患者入组情况进行深入探讨。读者来信指出研究中黑人和西班牙裔患者比例过低的问题，而作者回信则对此作出回应，并承诺将在后续研究中关注并解决多样性问题。本文将对INAVO120研究及其后续讨论进行全面回顾与解读，以期为读者提供更为全面的研究视角与临床启示。 研究简介 研究背景 伊那利塞是磷脂酰肌醇3-激酶复合物（由PIK3CA编码）中p110催化亚基α亚型的强效和选择性抑制剂，该复合物也可促进突变的p110α的降解。Inavolisib联合哌柏西利+氟维司群在临床前模型中显示出协同活性，在早期试验中显示出有前景的抗肿瘤活性。 研究方法 在3期、双盲、随机的INAVO120研究中，纳入了辅助内分泌治疗完成后12个月内或12个月内复发的PIK3CA突变、HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者，比较了伊那利塞（口服剂量为每日1次，每次9 mg）+哌柏西利+氟维司群一线治疗（伊那利塞组）和安慰剂+哌柏西利+氟维司群一线治疗（安慰剂组）的疗效和安全性。主要终点是研究者判定的无进展生存期（PFS）。 研究结果 共161例患者被分配至伊那利塞组，164例被分配至安慰剂组。中位随访时间分别为21.3个月和21.5个月。两个试验组的基线特征平衡（表1）。患者中位年龄为54.0岁，60.0%的患者已绝经。总体而言，患者疾病负担较重：51.4%的患者至少有3个器官转移，80.0%有内脏转移，51.7%有肝转移。大多数患者既往接受过新辅助或辅助化疗（82.8%），且既往未接受过CDK4/6抑制剂治疗（98.8%），47.7%的患者既往仅接受过新辅助或他莫昔芬辅助治疗。各组的相关危险因素分布均衡。黑人或非裔美国患者的代表性不足。 表1. INAVO120研究中患者的基线人口统计学和临床特征 疗效 伊那利塞组和安慰剂组的中位PFS分别为15.0个月（95% CI：11.3～20.5）和7.3个月（95% CI：5.6～9.3）[疾病进展或死亡的风险比（HR），0.43；95% CI：0.32～0.59；P＜0.001]。（图1.A）。 △图1. INAVO120研究患者的PFS结果 在生存分析中，伊那利塞组6个月的PFS率为82.9%，12个月为55.9%，18个月为46.2%；而安慰剂组分别为55.9%、32.6%和21.1%。PFS分析显示，各关键亚组（包括根据有无内脏转移和有无肝转移定义的亚组）的治疗效果总体一致，尽管某些亚组的患者数量较少（图1B）。在65岁以上的患者以及既往接受过芳香化酶抑制剂和他莫昔芬治疗的患者中，伊那利塞+氟维司群+哌柏西利相比安慰剂+哌柏西利+氟维司群似乎改善效果有限，但这些亚组的患者数量也较少。作为敏感性分析，研究者还通过盲态独立中央审查评估了PFS，结果与研究者评估的PFS结果一致（疾病进展或死亡的分层风险比，0.50；95% CI：0.36～0.68；P＜0.001）。 总生存（OS）分析显示，伊那利塞组6个月、12个月和18个月的OS率分别为97.3%、85.9%和73.7%，而安慰剂组对应的OS分别为89.9%、74.9%和67.5%。死亡分层风险比（伊那利塞 vs 安慰剂）为0.64（95%CI：0.43～0.97；P=0.03，未跨过预设的显著性界值P＜0.0098）（图2）。 △图2. INAVO120研究中患者的OS 伊那利塞组58.4%的患者和安慰剂组25.0%的患者达到了客观缓解（差异为33.4%；95% CI：23.3～43.5）。中位缓解持续时间（DOR）分别为18.4个月和9.6个月（HR 0.57；95% CI：0.33 ～0.99）（图3）。 △INAVO120研究中客观缓解时间和中位缓解持续时间 安全性 在安全性分析人群中，伊那利塞组98.8%的患者和安慰剂组100%的患者发生了至少1起不良事件（AE）。两组中至少有20%患者发生的任何级别选定不良事件包括中性粒细胞减少（inavolisib组88.9%的患者发生，安慰剂组90.7%的患者发生）、口腔炎或黏膜炎（分别为51.2%和26.5%）、高血糖（分别为58.6%和8.6%）、腹泻（分别为48.1%和16.0%）以及皮疹（分别为25.3%和17.3%）（表2）。伊那利塞组和安慰剂组的3/4级中性粒细胞减少发生率分别为80.2%和78.4%。3/4级高血糖分别为5.6%和0%；3/4级口腔或黏膜炎5.6%和0%；3/4级腹泻分别为3.7%和0%。未观察到3/4级皮疹。伊那利塞组6.8%的患者和安慰剂组0.6%的患者因不良事件停用任何试验药物。 表2. INAVO120研究中的不良事件 讨论 研究达到了主要终点，表明在辅助内分泌治疗完成后12个月内或12个月内复发的PIK3CA突变的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中，与安慰剂+哌柏西利+氟维司群相比，伊那利塞+哌柏西利+氟维司群显著延长了PFS。在所有预设的关键临床亚组和敏感性分析中，均观察到了伊那利塞的获益，并且次要终点分析也支持这一获益。OS分析也显示，伊那利塞方案的数值趋势较好，随访正在进行中。伊那利塞治疗组安全性与方案中各药物的安全性一致，并且因不良事件而停用伊那利塞方案中任何药物的患者百分比低。 该研究纳入了对内分泌治疗耐药且有可测量疾病的患者，这些导致患者疾病负担较重，包括至少3个器官转移（51.4%）、内脏疾病（80.0%）和肝转移（51.7%）。此外，本研究的一个独特之处在于，90%以上患者的肿瘤PIK3CA突变状态是通过ctDNA的检测确定。在入组人群中，安慰剂组PFS显著短于伊那利塞组，这反映了一些不良预后因素，并突显了伊那利塞+哌柏西利+氟维司群带来的改善。 该研究中观察到的显著临床获益可归因于同时阻断了驱动PIK3CA突变、HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的三条关键信号通路（PI3K、雌激素受体和CDK4/6通路），从而延迟和防止了主要由这些通路之间的交互作用指导的治疗耐药的出现。此外，如第一次肿瘤评估时和整个随访期间PFS的KM曲线分离所示，伊那利塞方案的临床获益发生在治疗开始后早期，并且持久。生存分析表明，截至6个月时，安慰剂组和inavolisib组的死亡率分别为10.1%和2.7%，这强调了将伊那利塞+哌柏西利+氟维司群作为一线治疗用于这一患者人群的重要性。 研究表明，伊那利塞联合CDK4/6抑制剂+内分泌治疗具有可接受的安全性水平和副作用。伊那利塞组发生高血糖的患者比例高于安慰剂组，BMI≥30.0的患者高血糖发生率略高于BMI＜30.0的患者。这两项发现均可归因于高血糖是与PI3K通路抑制剂相关的靶毒性作用。与PI3K抑制剂相关的其他不良事件（即腹泻、口腔炎和皮疹）的发生率在伊那利塞组中也较高，但通过支持性治疗和剂量调整，高血糖、腹泻、口腔炎和皮疹得到了控制。该研究未报告3/4级皮疹、3/4级肺炎或结肠炎，在伊那利塞组和安慰剂组中，中性粒细胞减少（包括3/4级事件）的发生率相似，每组均有一小部分患者发生发热性中性粒细胞减少。 该研究有以下局限性。首先，研究设计仅评估了目前被批准用于治疗HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌的三种CDK4/6抑制剂（哌柏西利）中的一种应用。然而，在研究过程中，医学界的偏好和国际指南对使用一种或多种特定CDK4/6抑制剂的建议发生了变化。其次，考虑到患者招募主要发生在辅助CDK4/6抑制剂上市之前，因此既往接受过辅助CDK4/6抑制剂治疗的患者很少。既往使用CDK4/6抑制剂作为辅助治疗是否会损害CDK4/6抑制剂作为晚期乳腺癌治疗组成部分的疗效仍有待观察。第三，需要持续治疗的1/2型糖尿病患者被排除。因此，未来评估该人群获益-风险特征的研究将很有必要。第四，患者之间的多样性有限，尤其是黑人或非洲裔美国患者的百分比。大多数患者是在Covid-19大流行期间纳入的，这影响了总体纳入工作，并可能导致多样性有限。 研究结论 在PIK3CA突变、HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中，与安慰剂+哌柏西利+氟维司群相比，伊那利塞+哌柏西利+氟维司群显著延长了PFS，因不良事件停止治疗的患者百分比较低（但伊那利塞组的一些毒性作用发生率略高于安慰剂组）。伊那利塞+哌柏西利+氟维司群可能是这些患者的新治疗方案。 读者来信及作者回复 VK Gadi 博士 （通信作者） 致编辑：Turner等人（2024年10月31日）[1]报道称，在HR+/HER2-携带PIK3CA突变的局部晚期或转移性乳腺癌患者中，将伊那利塞添加到哌柏西利+氟维司群的标准治疗组合中作为一线治疗，可延长患者的PFS，这一发现支持了美国食品药品监督管理局（FDA）最近对该药物的批准。我们希望强调该研究的一个重要问题：黑人或非裔美国女性的比例很低（0.6%），并且未报告西班牙裔女性参与该试验。黑人女性的年龄校正乳腺癌死亡率比非西班牙裔白人女性高约40%[2]。晚期乳腺癌PIK3CA-mTOR通路的真实世界数据表明，黑人女性发生血糖并发症的可能性是白种人女性的两倍[3]。此外，在联合治疗的背景下，具有与生殖细胞系Duffy等位基因丢失相关的西非遗传血统的黑人女性也可能因哌柏西利而出现恶化的中性粒细胞减少，这可能导致进一步的伤害[4]。此外，研究的地理重点通常排除了大量黑人人口的地区，例如非洲大陆内的地区，这加剧了这一问题。解决这些差距对于确保公平的卫生保健结果至关重要。 Nicholas C. Turner 博士 作者回复：我们赞同Ibraheem等人的观察结果，即INAVO120研究中黑人或非裔美国人患者比例不足。我们还在文章的讨论部分强调，种族多样性是本研究的一个局限性。我们想澄清的是，在我们的研究中被纳入研究的6.2%的参与者为西班牙裔或拉丁裔。INAVO120试验中有限的多样性是可能影响黑人或非洲裔美国人患者、西班牙裔或拉丁裔患者参与试验的因素。这些因素包括严格的糖化血红蛋白水平纳入标准和Covid-19大流行的影响[5]，研究观察到黑人和西班牙裔人群的糖化血红蛋白水平高于白人人群[6]。 我们一致认为，纳入代表性不足的群体对于全面评估基于伊那利塞的治疗方案（伊那利塞+哌柏西利+氟维司群）的获益-风险特征至关重要。我们计划继续加强肿瘤学界与制药行业之间的紧密合作，以解决这一重要问题，其中包括做出上市后承诺，分析不同种族群体在接受基于伊那利塞治疗方案时可能存在的差异。 ▌参考文献： [1]. Turner NC, Im S-A, Saura C, et al. Inavolisib-based therapy -mutated advanced breast cancer. N Engl J Med 2024;391:1584-96. [2]. DeSantis CE, Ma J, Gaudet MM, et al. Breast cancer statistics, 2019. CA Cancer J Clin 2019;69:438-51. [3]. Sathe C, Accordino MK, DeStephano D, Shah M, Wright JD,Hershman DL. Disparities in PI3K/mTOR inhibitor use, toxicities,and outcomes among patients with metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2024;206:519-26.4. [4]. Lynce F, Blackburn MJ, Zhuo R, et al. Hematologic safety of palbociclib in combination with endocrine therapy in patients with benign ethnic neutropenia and advanced breast cancer. Cancer 2021;127:3622-30. [5]. Fasano GA, Bayard S, Bea VJ. Breast cancer disparitiesand the COVlD-19 pandemic. Curr Breast Cancer Rep 2022;14:192-8. [6]. Cavagnolli G, Pimentel AL, Freitas PAC, Gross JL, CamargoJL. Effect of ethnicity on HbA1c levels in individuals withoutdiabetes: systematic review and meta-analysis. PLoS One 2017;12(2):e0171315. （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

Inavolisib获批用于乳腺癌治疗 近日，Nat. Rev. Drug. Disc.上发文报道，FDA已批准基因泰克的 inavolisib（Itovebi）与 CDK4/6 抑制剂 palbociclib 和雌激素受体拮抗剂 fulvestrant 联合用于内分泌耐药、PIK3CA 突变、激素受体阳性、HER2 阴性乳腺癌（doi: https://doi.org/10.1038/d41573-024-00176-3）。Inavolisib 与诺华的首个PI3K抑制剂 alpelisib相比，增加了一种单体降解机制，可能扩展其适用性。 “基于 Itovebi 的治疗方案使无进展生存期翻倍，并保持了可管理的安全性和耐受性，确立了 PIK3CA 突变乳腺癌治疗的新标准，”来自纪念斯隆凯特琳癌症中心的肿瘤学家 Komal Jhaveri 说，她是获得该药物批准的试验的主要研究者。 药物开发者长期以来一直致力于抑制 PI3K，这是一种驱动细胞生长、增殖和存活的蛋白质。在基因泰克，研究人员意识到一些阻断该蛋白激酶功能的小分子也会使该蛋白不稳定，导致其泛素化和随后的降解。 inavolisib 能够降解突变的 PI3Kα，同时保护野生型蛋白，可能导致更适合联合使用的安全性特征。其降解 PI3Kα的能力也被认为依赖于 HER2 及相关受体，可能使该药物在 HER2 阳性癌症中有效。 FDA 基于 II/III 期 INAVO120 试验批准了 inavolisib，该试验涉及 325 名患有内分泌耐药、PIK3CA 突变、激素受体阳性、HER2 阴性局部晚期或转移性乳腺癌的患者。主要终点是中位无进展生存期，inavolisib 加 palbociclib 加 fulvestrant 为 15.0 个月，而安慰剂加 palbociclib 加 fulvestrant 为 7.3 个月。治疗组的总体反应率为 58%，对照组为 25%。治疗组的中位反应持续时间为 18.4 个月，对照组为 9.6 个月。总体生存数据尚未成熟。 常见副作用包括中性粒细胞减少、血红蛋白减少、空腹血糖升高、血小板减少、淋巴细胞减少、口腔炎、腹泻、钙减少、疲劳、钾减少、肌酐升高、ALT 升高、恶心、钠减少、镁减少、皮疹、食欲减退、感染和头痛。 降解活性带来的潜在优势 2022年，Genentech团队在JMC上报道了Inavolisib的发现（J. Med. Chem. 2022, 65, 24, 16589–16621）。 文章中提到了 Inavolisib 的降解活性带来的优势，主要体现在以下几个方面： 突变体选择性降解: GDC-0077 能够选择性降解突变体 p110α 蛋白，而不影响野生型 p110α 或 p85α 的水平。这种选择性降解被认为是其疗效的关键，因为突变体 PI3Kα 是癌症发展的主要驱动因素。 抑制通路再激活: 突变体 p110α 的降解使得肿瘤细胞即使在 RTK 上调的情况下也无法重新激活 PI3K 通路，从而更有效地抑制肿瘤生长。传统的 PI3K 抑制剂往往会面临通路再激活的问题，导致耐药性的产生。 提高疗效和耐受性: 文章假设，相比于不具有降解活性的 PI3K 抑制剂，GDC-0077 对突变体 p110α 的选择性降解及其较长的半衰期可能带来更强的疗效和更好的耐受性，从而提高治疗指数。在小鼠模型中，GDC-0077 的疗效优于其他不具有降解活性的抑制剂（如alpelisib），这与该假设相符。 支持联合用药: 文章提到，GDC-0077 良好的特性使其可以与化疗、激素疗法和靶向药物联合使用，从而更好地治疗 PIK3CA 突变的癌症患者。 总而言之，GDC-0077 兼具 PI3Kα 抑制和突变体降解的双重功能，使其在疗效、选择性和耐受性方面比单纯的 PI3K 抑制剂更具优势，有望成为治疗 PIK3CA 突变癌症的更有效药物。 Inavolisib的后续研究及市场展望 inavolisib 的 III 期头对头对比试验正在进行中。一项对照试验正在测试 inavolisib 加 fulvestrant 与 alpelisib 加 fulvestrant 在激素受体阳性、HER2 阴性、PIK3CA 突变乳腺癌中的疗效，经过 CDK4/6 抑制剂和内分泌联合治疗。另一项试验正在测试 inavolisib 与双重 HER2 阻断相比，双重 HER2 阻断和可选的医生选择的内分泌治疗作为 HER2 阳性疾病的维持治疗。 Genentech预测该药物的峰值销售潜力约为 24 亿至 36 亿美元。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓