p53 x KRAS G12C x PARP

胰腺癌（PC）是一种高度恶性的消化系统肿瘤，尤其是胰腺导管腺癌（PDAC），具有高侵袭性和预后极差，因此被称为“癌中之王”。 1 胰腺癌概述 1.1 流行病学胰腺癌对于多数患者而言是致命疾病，中位生存期约为4个月，5年生存率为13%。根据2022年全球癌症数据统计，胰腺癌发病率居全球恶性肿瘤第12位，癌症死亡人数居第6位（见图1）。根据2024年中国癌症数据统计，胰腺癌发病新发病例数为11.87/万例，死亡人数为10.63/万例。图1 2022年全球癌症统计来源：Freddie Bray, et al. CA Cancer J Clin. 2024胰腺癌恶性程度较高，进展迅速,但起病隐匿，早期症状不典型，临床就诊时大部分患者已属于中晚期。传统的手术切除和化疗虽仍为主要治疗手段，但术后复发率高、预后不佳等问题仍未得到有效解决。1.2 发病机制胰腺癌是最常见的胰腺实体肿瘤（占比>95%），起源于正常腺上皮经癌前病变发展为浸润癌。约95%肿瘤源于胰腺上皮内瘤变（PanIN）。其他癌前病变包括胰腺囊肿（如IPMN和黏液性囊腺瘤）。约半数胰腺癌伴发IPMN患者的浸润癌并非源自IPMN。普通人群胰腺囊肿发生率16%，IPMN最常见且恶变风险最高。低危特征IPMN 10年恶变累积发生率8%，高危特征者可达25%。胰腺癌存在多种分子改变，涉及癌基因激活、抑癌基因失活、DNA损伤修复基因变异等。91%为体细胞突变，9%存在胚系突变。常见体细胞突变包括KRAS（~88%）、TP53（61-74%）、CDKN2A（16-44%）和SMAD4（20-22%）。KRAS突变是胰腺癌发生的关键遗传事件，90%以上低级别PanIN即存在，在肿瘤演进中持续激活，促进增殖、存活、迁移和侵袭。KRAS蛋白通过影响肿瘤间质和微环境，在转移和化疗耐药中起重要作用。转录组分析发现多个独特亚型，其中基底样和经典型分类最具预后和化疗反应预测价值。基底样肿瘤富集上皮-间质转化（EMT）、细胞周期进展和TGF-β信号通路，预后更差。EMT参与癌细胞重编程，促进循环播散和免疫逃逸。胰腺癌以促纤维增生性间质为特征，含大量细胞外基质、脉管系统和癌相关成纤维细胞，致间质高压阻碍化疗药物递送。癌细胞沿血管、神经和胶原结构浸润，神经侵犯（62%）和淋巴血管侵犯（54%）率高，与不良预后相关。1.3 胰腺癌的起源和发病胰腺导管腺癌（PDAC）起源于胰腺的外分泌组织。研究表明，腺泡细胞和导管细胞在获得致癌突变和/或肿瘤抑制功能失活后，均可能成为PDAC的起源细胞。致癌基因KRAS的激活突变可见于两种最常见的PDAC前驱病变：胰腺上皮内瘤变（PanINs）和囊性病变——导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMNs）。除KRAS突变外，编码G蛋白α亚基Gαs的基因GNAS的激活突变以及肿瘤抑制基因RING型E3泛素连接酶（RNF43）的功能失活也与IPMNs的发生相关。随着这些前驱病变从低级别向高级别进展，可观察到肿瘤抑制基因CDKN2A的缺失或染色质重塑复合物SWI/SNF组分的丢失。进一步伴随前驱病变向PDAC的演进，肿瘤抑制基因SMAD4或TP53的缺失或失活突变相继出现。此外，基于RNA转录组特征，PDAC被划分为多个亚型。其中，“经典型（Classic）”和“基底样型（Basal-like）”为两大共识亚型，而“混合型（Hybrid）”则用于描述兼具两者特征的病例。图2 胰腺癌的起源和发病来源：Christopher J Halbrook, et al. Cell. 20231.4 组织学分型及解剖学分期胰腺癌WHO组织学分型（2019版）：起源于胰腺导管上皮的恶性肿瘤：导管腺癌、腺鳞癌和鳞癌、胶样癌、肝样腺癌、髓样癌、浸润性微乳头状癌、印戒细胞癌、未分化癌（间变型/肉瘤样型）、未分化癌伴破骨细胞样巨细胞、其他。起源于非胰腺导管上皮的恶性肿瘤：腺泡细胞癌、姨母细胞癌、实性-假乳头状肿瘤、胰腺神经内分泌肿瘤。胰腺癌的组织学亚型中，PDAC是最常见的外分泌肿瘤。超过90%的胰腺癌为PDAC。胰腺癌的解剖分期详见图3。图3 胰腺癌的解剖学分期来源：Thomas F Stoop, et al. Lancet. 2025胰腺导管腺癌（PDAC）起源于胰腺的外分泌组织。研究表明，腺泡细胞和导管细胞在获得致癌突变和/或肿瘤抑制功能失活后，均可能成为PDAC的起源细胞。致癌基因KRAS的激活突变可见于两种最常见的PDAC前驱病变：胰腺上皮内瘤变（PanINs）和囊性病变——导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMNs）。除KRAS突变外，编码G蛋白α亚基Gαs的基因GNAS的激活突变以及肿瘤抑制基因RING型E3泛素连接酶（RNF43）的功能失活也与IPMNs的发生相关。随着这些前驱病变从低级别向高级别进展，可观察到肿瘤抑制基因CDKN2A的缺失或染色质重塑复合物SWI/SNF组分的丢失。进一步伴随前驱病变向PDAC的演进，肿瘤抑制基因SMAD4或TP53的缺失或失活突变相继出现。此外，基于RNA转录组特征，PDAC被划分为多个亚型。其中，“经典型（Classic）”和“基底样型（Basal-like）”为两大共识亚型，而“混合型（Hybrid）”则用于描述兼具两者特征的病例。 2 胰腺癌治疗的进展与挑战 手术是目前胰腺癌能获得治愈的唯一机会，而大多数胰腺癌患者在晚期被诊断时已经无法手术切除或存在转移性疾病。即使接受手术切除，近3/4 PDAC患者会在两年内复发，提示切除术后仍存在微转移灶。2.1 转移性胰腺癌化疗的关键3期研究结果对于转移性胰腺癌患者，化疗是标准治疗方案，首选方案为FOLFIRINOX（改良氟尿嘧啶+亚叶酸+伊立替康+奥沙利铂）和吉西他滨-白蛋白结合型紫杉醇。与单药吉西他滨相比，FOLFIRINOX和吉西他滨-白蛋白紫杉醇均显著改善生存：FOLFIRINOX组中位总生存期为11个月  -，1年生存率为48%；吉西他滨-白蛋白紫杉醇组中位总生存期为9个月，1年生存率为35%；而单药吉西他滨的中位总生存期仅约7个月，1年生存率为21-22%。因此，吉西他滨仅推荐用于体能状态较差的患者。尽管证据表明某些胰腺癌亚型对FOLFIRINOX反应更佳，而另一些对吉西他滨类方案更敏感，但尚无随机试验证实这些结论。国际NAPOLI-3试验显示，NALIRIFOX（伊立替康+5-氟尿嘧啶+亚叶酸+奥沙利铂）的疗效优于吉西他滨-白蛋白紫杉醇：NALIRIFOX组中位总生存期为11个月，1年生存率为46%；而吉西他滨-白蛋白紫杉醇组中位总生存期为9个月，1年生存率为40%。然而，目前缺乏直接比较FOLFIRINOX与吉西他滨-白蛋白紫杉醇或NALIRIFOX的随机试验。一项基于个体患者数据的网状Meta分析显示，三者间总生存期无显著差异。若姑息化疗6个月后疾病未进展，可暂停治疗或考虑维持治疗。对于携带BRCA突变的患者，推荐在铂类化疗后使用PARP抑制剂奥拉帕利维持治疗。该方案可延长无进展生存期，但未改善总生存期。若一线FOLFIRINOX治疗期间疾病进展，可考虑二线吉西他滨类化疗。两项随机试验显示二线化疗可带来生存获益：CONKO-003试验表明，对吉西他滨一线治疗进展的晚期患者，奥沙利铂+5-氟尿嘧啶+亚叶酸方案优于单用5-氟尿嘧啶+亚叶酸（中位总生存期6个月 vs. 3个月）；NAPOLI-1试验显示，脂质体伊立替康+5-氟尿嘧啶+亚叶酸方案优于单用5-氟尿嘧啶+亚叶酸（中位总生存期6个月 vs. 4个月）。然而，PRODIGE UNICANCER随机试验显示，一线FOLFIRINOX进展后，二线吉西他滨-紫杉醇与单药吉西他滨的中位总生存期均为6个月，无显著差异。图4 转移性胰腺癌化疗的关键随机对照3期试验来源：Thomas F Stoop, et al. Lancet. 20252.2 转移性胰腺癌靶向治疗的关键3期研究结果靶向治疗在胰腺癌领域仍面临重大挑战（见图5）。多款靶向药物关键临床研究结果不佳，未能改善患者OS。而在靶向治疗领域中，随着越来越多的证据表明不同肿瘤亚型对化疗敏感性存在差异（如基底样亚型与经典型亚型、SMAD4A、BRCA1、BRCA2、GATA6等基因特征），临床试验需进一步明确常规基因和转录组肿瘤分型的附加价值，以确定特定化疗方案的敏感性。图5 转移性胰腺癌靶向治疗的关键随机对照3期试验来源：Thomas F Stoop, et al. Lancet. 2025 3 胰腺癌临床研发概览 化疗和手术是PDAC的主要治疗手段。对于晚期/转移性胰腺癌，CSCO指南（2024年版）建议，无论是一线治疗还是二线及以上治疗，均以化疗为主。对于体能较差的MSI-H/dMMR患者，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂为一线治疗的II级推荐以及二线及以上治疗的III级推荐。NCCN（2025年版）建议，对于体能状态良好（PS 0-1）和FGFR基因改变的局晚期或转移性胰腺癌患者，Erdafitinib被新增为有用的治疗方案。3.1 胰腺癌已获批上市药物目前全球范围内共12款药物获批上市治疗胰腺癌，其中中国有3款，包括：百泰生物的尼妥珠单抗、礼来制药的吉西他滨以及百时美施贵宝制药的丝裂霉素。表1 胰腺癌已获批上市药物百泰生物的尼妥珠单抗和Merus的泽妥珠单抗（Zenocutuzumab）是近两年获批治疗胰腺癌的新药。尼妥珠单抗EGFR为大家熟知的肿瘤靶点，目前已有多款三代EGFR TKIs上市，且第四代EGFR TKIs也在开发中。尼妥珠单抗是全球首个以EGFR为靶点的人源化单克隆抗体，靶向结合肿瘤细胞表面EGFR，抑制EGFR的级联效应及下游信号通路的激活，阻滞细胞周期、促进细胞凋亡，同时尼妥珠单抗为IgG1单克隆抗体,能够诱导体液和细胞免疫，介导ADCC/CDC效应、导致EGFR内吞和降解，进而杀灭肿瘤细胞。尼妥珠单抗最早于2008年在中国获批用于治疗鼻咽癌，后续相继获批胰腺癌和头颈部鳞状细胞癌。表2 尼妥珠单抗已获批适应症尼妥珠单抗于2023年6月在国内获批与吉西他滨联合治疗KRAS野生型局部晚期或转移性胰腺癌（一线治疗），主要基于关键临床NOTABLE（NCT02395016）的研究结果。图6 尼妥珠单抗在胰腺癌中临床研发路径来源：Insight数据库NOTABLE研究是一项前瞻、随机对照、双盲、多中心注册III期临床研究，试验组采用尼妥珠单抗联合吉西他滨治疗，尼妥珠单抗每次400mg，每周1次，直至疾病进展或无法耐受，吉西他滨1000mg/m2，第1、8、15天，每4周一疗程，直至疾病进展或无法耐受；对照组接受安慰剂和吉西他滨治疗。NOTABLE研究按1：1比例入组92例KRAS阴性晚期/转移胰腺癌患者。研究结果（图7）表明，尼妥珠单抗联合吉西他滨组的mOS显著延长，试验组vs对照组为10.9 vs. 8.5个月（HR=0.66，P=0.024）。尼妥珠单抗联合吉西他滨组1年生存率提高63%，试验组vs对照组为43.6% vs 26.8%（p=0.024）。尼妥珠单抗联合吉西他滨组的mPFS显著延长，试验组vs对照组为4.2 vs 3.6个月（HR=0.60，P=0.013）。相比于另一款获批治疗胰腺癌的EGFR靶向药物厄洛替尼（厄洛替尼于2018年在美国已撤回该适应症），尼妥珠单抗的疗效显然更佳。图7 NOTABLE研究疗效终点结果来源：Shukui Qin, MD, et al. J Clin Oncol. 2023在CSCO指南（2024版）中（图8），尼妥珠单抗联合GEM被推荐用于KRAS野生型转移性胰腺癌一线治疗（体能状态较好者为II级推荐；体能状态较差者I级推荐）。图8 2024年CSCO指南转移性胰腺癌一线治疗来源：2024年CSCO指南泽妥珠单抗HER3（人表皮生长因子受体3）是EGFR/HER家族的重要成员，尽管其内在酪氨酸激酶活性极弱，但在肿瘤发生、耐药机制及免疫逃逸中扮演关键角色。HER3缺乏有效的激酶活性，需通过与EGFR、HER2等家族成员形成异源二聚体激活下游信号通路（如PI3K/AKT、MAPK），促进肿瘤细胞增殖、存活和转移。其配体神经调节蛋白（NRG）结合后，HER3的磷酸化位点成为PI3K的强效招募平台，驱动肿瘤耐药性。Zenocutuzumab是目前全球监管机构仅批准一款HER3靶向药。泽妥珠单抗（Zenocutuzumab）是Merus开发的一款靶向HER2/HER3的双抗，于2024年12月获FDA单臂附条件批准上市，用于二线及三线治疗携带NRG1基因融合晚期、不可切除或转移性非小细胞肺癌；或用于二线及三线治疗携带NRG1基因融合晚期、不可切除或转移性胰腺腺癌。这是FDA首次批准针对患有NRG1基因融合的NSCLC或胰腺癌患者的系统性治疗。Zenocutuzumab同时靶向HER2和HER3，阻断NRG1与HER3结合及二聚体形成，抑制PI3K/AKT通路并介导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。见图9。NRG1融合是什么？NRG1基因编码的神经调节蛋白1是ERBB受体激酶的配体，通过HER/ErbB家族受体酪氨酸激酶转导其信号。NRG1基因融合会引起ERBB3/HER3过度活化，促进肿瘤发展和癌细胞存活。NRG1融合在胆囊癌、胰腺癌、卵巢癌和肺癌中较为常见。其中，在胰腺癌中约为0.5%，在非小细胞肺癌中约为0.3%。图9 NRG1融合信号传导和泽妥珠单抗作用机制来源：Jan Gerlach, et al. AACR. 2021泽妥珠单抗的获批主要基于一项1/2期的关键研究（eNRGy试验，NCT02912949）的研究结果。eNRGy研究是全球、开放标签、多中心、1/2期试验，入组携带NRG1融合的局部晚期、不可切除或转移性实体瘤患者。入组患者每两周静脉注射750 mg泽妥珠单抗，直至疾病进展。研究的主要终点为研究者评估的ORR。根据2025年发表在新英格兰杂志中的数据分析（图10-11），eNRGy试验目前共纳入204例患者，包括12种肿瘤类型。在数据截止日期前至少24周纳入的158例有可测量病变的患者中，ORR为30%（95%CI：23%，37%），mDOR为11.1个月（95%CI：7.4，12.9）。多种肿瘤类型均观察到缓解。在存在可测量病灶的93例患有非小细胞肺癌患者中，研究者评估的ORR为29%（95% CI：20%，39%），mDOR为12.7个月（95%CI：7.4，20.4）。在36例可评估的胰腺癌（PDAC，KRAS野生型）患者中，研究者评估的ORR为42%（95%CI：25%，59%），mDOR为7.4个月（95%CI：4.0，11.2）。图10 Zenocutuzumab在NRG1阳性癌症中的疗效来源：Alison M Schram, et al. N Engl J Med. 2025图11 Zenocutuzumab在NRG1阳性癌症中的ORR和mDOR结果来源：Alison M Schram, et al. N Engl J Med. 20253.2 胰腺癌药物临床研发现状根据Insight数据库统计（图12），目前全球范围内，共12款药物获批上市治疗胰腺癌，有1款申请上市中（非积极状态），48款处于临床3期，8款处于临床2/3期，273款处于临床2期，294款处于临床1/2期，504款处于临床1期。处于2/3期及3期临床的药物以化药为主，其次为单抗和疫苗；靶向VEGFR2、PD-1、KIT和PDGFR的药物较多。图12 胰腺癌中处于2/3期及3期临床的药物类型及靶点信息来源：Insight数据库从药物类型上看，处于早期临床的药物还是以化药为主，其次为单抗、ADC、疫苗、CAR-T以及双抗，可以看出近年来胰腺癌的药物研发方向开始转向生物药。从靶点方面看，以CLDN-18.2、MSLN以及PD-1为主，此外，靶向KRAS突变的药物也是研发热门。见图13。图13 胰腺癌中处于1期、1/2期及2期临床的药物类型及靶点信息来源：Insight数据库 4 胰腺癌治疗困难重重针对晚期或转移性胰腺癌，目前临床上仍缺乏有效治疗手段。免疫治疗近年来在多个癌种中疗效颇佳，然而胰腺癌因固有的免疫逃逸特性及高度抑制的肿瘤微环境（TME），导致既往免疫治疗效果欠佳。尤其是胰腺导管腺癌，因其免疫功能障碍和对免疫疗法的抗拒而广泛被认为是一个治疗难题。胰腺癌的基因组驱动因素在早前已被证实。超过90% PDAC患者存在KRAS突变。KRAS一直被认为是难成药靶点，近年来针对 KRASG12C和KRASG12D的等位特异性抑制剂及泛Ras抑制剂的研发为 KRAS 突变肿瘤带来希望。KRASG12C共价抑制剂已获批用于非小细胞肺癌，但在PDAC中反应率仅21%且疗效短暂，耐药机制涉及细胞自主和非自主途径。 KRAS抑制剂在胰腺癌中的研发仍将面临类似挑战。联合用药可能是极具前景的治疗策略。除KRAS外，TP53、SMAD4和CDKN2A的功能缺失突变也主导PDAC基因组。其他主要驱动基因赋予肿瘤独特表型：CDKN2A缺失常伴随9p21染色体干扰素簇缺失，导致免疫“冷”肿瘤和对免疫治疗耐药；SMAD4缺失与不良预后和转移相关；TP53突变通过基因组不稳定性、代谢重编程和转移倾向促进肿瘤进展。除小分子抑制剂外，治疗性疫苗、蛋白降解剂、外泌体siRNA和工程化T细胞受体疗法等新策略正在探索中。在BRCA1/2种系突变患者中，PARP抑制剂奥拉帕利显著延长无进展生存，但未改善总生存。近期研究提示BRCA1/2和PALB2双等位缺失患者也可受益，相关试验正在扩展至辅助治疗和联合免疫治疗中。改善胰腺癌治疗的五大优先领域基因组改变：针对突变RAS的多种直接靶向策略正在进入临床实践，通过基因测序可识别其他可干预的遗传驱动因素，用于有效治疗特定亚群患者。   代谢调控：胰腺癌细胞代谢重编程为选择性靶向肿瘤细胞提供了机会。通过阻断肿瘤应对营养失调的清除、再循环及代谢交叉对话机制，可切断癌细胞能量供应并克服治疗耐药。  肿瘤微环境重塑：靶向间质成纤维细胞或直接调控细胞外基质可改善药物渗透，但需保留抑制癌细胞迁移的天然屏障。平衡微环境“促癌”与“抑癌”作用是关键。   免疫治疗突破：解除肿瘤内细胞互作的免疫抑制、重编程髓系细胞功能可恢复抗肿瘤免疫。需联合增强抗原呈递、促进细胞毒性T细胞浸润及防止T细胞耗竭等策略。   创新临床试验设计：临床研究应优先验证高潜力疗法，通过分子标志物动态评估患者反应，并对无效病例快速切换治疗方案。多维度干预策略的整合是成功关键。图14 胰腺癌的治疗策略来源：Christopher J Halbrook, et al. Cell. 2023小结手术是目前胰腺癌能获得治愈的唯一机会，而大多数胰腺癌患者在晚期被诊断时已经无法手术切除或存在转移性疾病。针对晚期或转移性胰腺癌，目前临床上仍缺乏有效治疗手段。虽然胰腺癌治疗仍困难重重。但近年来涌现了针对胰腺癌分子亚型及耐药的新疗法，如DNA损伤修复、合成致死策略、肿瘤疫苗、KRAS抑制剂、ATM抑制剂，以及靶向Claudin 18.2、MET、NTR1等。胰腺癌的治疗正在经历由传统化疗进入个体化和精准化治疗的转变，针对不同亚群体的靶向治疗药物在持续开发。临床上胰腺癌的缺药局面加速了新药好药的上市步伐。如泽妥珠单抗另辟蹊径，成为NRG1基因融合阳性肿瘤的FIC并获得FDA加速批准，其开发路径具有一定的参考价值。

-01- 导读 胰腺癌（Pancreatic Cancer, PC）被称作“癌症之王”，其发病率与死亡率几乎持平，是医学领域最为棘手的恶性肿瘤之一。据最新统计，胰腺癌占欧美新发癌症的3%，80%的患者确诊时已处于局部晚期或转移阶段，5年生存率不足10%。在中国，随着饮食结构改变和老龄化加剧，胰腺癌发病率逐年攀升，但其早期诊断率不足20%，治疗手段长期停滞，患者生存获益极为有限。  为什么胰腺癌如此致命？首先胰腺位于腹膜后，早期症状隐匿，常被误诊为胃炎或糖尿病；其次胰腺癌分子特性复杂，KRAS、TP53等高频突变驱动肿瘤侵袭和耐药；另外还有免疫微环境抑制，致密间质屏障与免疫细胞浸润不足，使传统治疗举步维艰。 -02- 胰腺癌的分子特征 PC的分子特征表现出高度复杂的特性，PC中的高频基因突变包括KRAS（93%）、TP53（72%）、CDKN2A（30%）、SMAD4（32%）、RNF43（7%）、ARID1A（6%）、TGF-βR2（5%）、GNAS（8%）、RREB1（5%）和PBRM1（4%），此外，通过联合分析也发现了其他具有较低发生频率的突变。GATA6、ERBB2、KRAS、AKT和MYC的扩增以及CDKN2A、SMAD4、ARID1A和PTEN的缺失是最常见的体细胞畸变。 在8%的患者中观察到已知易感基因的种系突变，如BRCA1/2、PALB2、TP53、CDKN2A、ATM、PRSS1、STK11、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和EPCAM，在KRAS野生型肿瘤中显著富集。这些肿瘤经常存在RAS-MAPK途径的突变，导致其过度激活。 此外，这些样本中的蛋白质表达谱显示mTOR途径具有高活性。对DNA甲基化的分析，结合mRNA表达数据，显示了几个基因的超甲基化，特别是肿瘤抑制基因或调节因子miRNA的编码基因，其导致随后的表观遗传沉默。 基于PC分子生物学和靶向治疗的特征，近25%的PC患者可能是精准医疗的候选对象。许多基因组改变可以通过特定的药物来治疗。 -03- 胰腺癌治疗现状 胰腺癌主要治疗手段包括手术切除、化疗、放疗等，但治疗效果均不理想。胰腺癌手术切除率低（约20%），根治性切除被认为是胰腺癌治愈的唯一希望，但基于胰腺特殊的解剖关系和胰腺癌特有的生物学行为，手术后5年生存率仅为20%，80%患者在术后2年复发转移，且手术切除创伤大、风险高。 近30年来为数众多的化疗药物成功用于临床，但化疗总体有效率仅为30%左右，且提升很慢，化疗的不良反应也不容忽视。胰腺癌对放疗中度敏感，但由于胰腺解剖位置特殊，周围被胃和小肠等对放疗高度敏感的脏器覆盖，使放射治疗的剂量难以提升到治疗剂量，且不良反应大、风险高。 近年来，靶向及免疫治疗等精准药物疗法的出现，为晚期或转移性的胰腺癌带来了新的治疗方向。目前，美国FDA已经批准4款靶向药物、1款免疫药物用于胰腺癌。 Erlotinib(厄洛替尼)：研究显示，与对照组相比，Erlotinib+吉西他滨组的胰腺癌1年生存率显著增长（24% vs 19%）；无进展生存期显著改善；疾病缓解率显著提高（59% vs 49%）。 Olaparib (Lynparza)：研究结果显示，与对照组相比，Lynparza使gBRCAm转移性胰腺癌患者的无进展生存期延长了近一倍（中位PFS：7.4个月 vs 3.8个月）、疾病进展或死亡风险显著降低了47%。 Larotrectinib (Vitrakvi)：研究显示，对于年龄为4个月至76岁的患者，针对包括胰腺癌在内的17种不同癌症治疗的总体缓解率为75%。 Entrectinib (Rozlytrek)：研究显示，治疗NTRK融合阳性实体瘤（包括胰腺癌）的缓解率达到57%。 Keytruda：2017年5月，Keytruda获美国FDA批准，成为第一个基于微卫星不稳定性高（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）生物标志物的抗癌药物，用于治疗MSI-H或dMMR实体瘤（包括胰腺癌）患者，无论肿瘤类型如何。2020年，美国FDA再次扩大适应症，批准Keytruda应用于高肿瘤突变负荷的癌症患者（包括胰腺癌）。 -04- 研发前沿：靶向药物与个体化治疗曙光 近年来，针对胰腺癌的创新疗法不断增多，这为胰腺癌治疗提供了新的选择。 1. 靶向治疗：精准打击肿瘤弱点 PARP抑制剂：奥拉帕利是首个获批用于BRCA突变胰腺癌维持治疗的靶向药，III期POLO试验显示其将无进展生存期延长近一倍。 此外，有多种PARP抑制剂，如Veliparib，Rucaparib，Talazoparib，正在进行的单药或与不同药物联合使用治疗晚期PC患者的研究。 KRAS抑制剂：由于KRAS突变在PC中的普遍性，靶向KRAS或其下游通路可能在PC中至关重要。针对KRAS G12C突变的sotorasib已进入II期临床，初步数据展现应答潜力； Claudin18.2靶向药：在CLDN18.2阳性胃癌中验证疗效的抗体药物（如zolbetuximab）正尝试拓展至胰腺癌。  2. 免疫治疗：突破“冷肿瘤”困境 免疫检查点抑制剂：目前，PC免疫治疗的唯一潜在目标人群是微卫星高不稳定性（MSI-H）肿瘤患者亚群，其中pembrolizumab显示了令人满意的ORR。然而，该亚组仅代表一小部分（小于1%）PC患者。 靶向肿瘤微环境：2024 年 ESMO 大会中公布了抗CD39抗体TTX-030一线治疗转移性胰腺癌患者的1期临床试验结果。TTX-030能够阻止免疫抑制性胞外腺苷的生成，研究显示，TTX-030一线治疗转移性胰腺癌中位总生存期（OS）达到19.1个月。  CAR-T疗法：针对MUC1、CEA等抗原的CAR-T细胞在早期试验中显示局部响应，但实体瘤微环境抑制仍是瓶颈；  双特异性抗体（BiTE）：Tarlatamab获批用于小细胞肺癌后，同类药物正探索胰腺癌中的联用策略。      3. 新型药物研发：ADC与细胞疗法并进 ADC药物：靶向uPAR的抗体偶联药物在胰腺癌的临床前研究中展现出有希望的结果； CAR-NK疗法：工程化NK细胞靶向PD-L1或HER2，初步临床前数据显示肿瘤杀伤潜力。 -05- 未来方向：多组学驱动的个性化医疗 胰腺癌的异质性要求治疗策略从“一刀切”转向“量体裁衣”，未来突破将聚焦于： 液体活检技术：通过ctDNA检测动态监控基因变化，指导用药调整； 多组学整合：结合基因组、转录组、蛋白质组数据，绘制个体化治疗图谱； 联合治疗策略：“靶向+免疫”“化疗+代谢调节”等组合可协同克服耐药； 人工智能预测模型：利用AI分析临床与分子数据，优化治疗方案选择。 -06- 结语 胰腺癌的治愈之路虽道阻且长，但分子分型技术的革新与靶向药物的涌现让患者看到希望。随着多学科协作深化、生物技术革新和全球临床试验网络的扩展，胰腺癌的个体化治疗正从“小众探索”走向“主流实践”。相信在我们的共同努力下，“癌王”终将被攻克！ 参考文献： 1.Hacking Pancreatic Cancer:Present and Future of Personalized Medicine. Pharmaceuticals (Basel). 2021Jul; 14(7): 677. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！ 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

一、中国的制药企业选出来未来发展最好的十家企业，包括不限于创新、营收、利润、研发投入、赛道布局、现有产品力，并说明为什么？ 1. 恒瑞医药 优势：国内创新药龙头，研发投入常年居首（2022年超60亿元），管线覆盖肿瘤、自身免疫、代谢疾病等，多款PD-1、PARP抑制剂上市，国际化布局加速。 潜力：尽管短期受集采影响，但创新药占比提升（2023年创新药收入占比超50%），长期技术积累深厚。 2. 百济神州 优势：全球化标杆，泽布替尼（BTK抑制剂）海外收入超国内，研发投入占比全球前列（2022年超110亿元），肿瘤管线覆盖血液瘤、实体瘤。 潜力：与诺华等巨头合作，TIGIT、BCL-2等潜力靶点推进中，国际化销售网络成核心壁垒。 3. 信达生物 优势：PD-1（达伯舒）联合疗法布局广泛，与礼来合作深化，管线覆盖肿瘤、代谢、眼科（如IBI-302）。 潜力：研发效率高，双抗（PD-1/CTLA-4）及CAR-T进展迅速，2023年海外授权交易额创新高。 4. 药明康德/药明生物（CXO龙头） 优势：全球药物研发外包核心平台，技术覆盖CRO/CDMO全链条，客户包括全球Top20药企。 潜力：ADC、基因治疗等新兴领域产能领先，药明生物市占率全球第三，长期受益于创新药外包需求增长。 5. 石药集团 优势：传统药企转型典范，纳米药物（如白蛋白紫杉醇）、mRNA疫苗布局超前，神经药物恩必普年销超70亿元。 潜力：研发投入占比超15%，ADC及双抗管线密集进入临床，国际化申报加速。 6. 康方生物 优势：双抗领域领军者，开坦尼（PD-1/CTLA-4）年销售破10亿元，海外授权金额达50亿美元。 潜力：研发效率高（自主研发双抗平台），核心产品适应症扩展迅速，国际化潜力大。 7. 荣昌生物 优势：ADC药物标杆，维迪西妥单抗（HER2 ADC）国内首个出海（授权Seagen），泰它西普（自身免疫）潜力显著。 潜力：ADC技术平台获国际认可，2023年海外授权交易频现，研发管线聚焦前沿靶点。 8. 复星医药 优势：多元化布局，CAR-T产品奕凯达国内领先，复必泰疫苗贡献现金流，青蒿琥酯全球抗疟主流。 潜力：创新药占比提升，与BioNTech合作持续深化，全球化销售网络支撑长期增长。 9. 君实生物 优势：PD-1拓益适应症广泛，新冠中和抗体埃特司韦单抗海外授权，核心产品国际化（FDA申报中）。 潜力：肿瘤免疫联合疗法、抗感染药物布局前瞻，研发投入占比超营收100%，高风险高回报。 10. 中国生物制药（正大天晴） 优势：肝病、肿瘤领域传统强企，安罗替尼年销超40亿元，收购F-star强化双抗管线。 潜力：研发投入占比超18%，转型创新药成效初显，疫苗（科兴中维）贡献现金流。 关键赛道与趋势 肿瘤免疫（PD-1/双抗/ADC）、代谢疾病（GLP-1类）、中枢神经（阿尔茨海默症）、基因治疗（CAR-T/mRNA）为未来核心赛道。 国际化能力（临床、销售、授权合作）和差异化管线是脱颖而出的关键。 二、中国的制药企业选出来未来发展最好的十家创新药企业，包括不限于创新、营收、利润、研发投入、赛道布局、现有产品力，并说明为什么？ 基于同样的分析逻辑（创新力、研发投入、赛道布局、产品管线、国际化能力及商业化潜力），以下是中国创新药领域未来最具发展潜力的10家创新药企，聚焦于技术突破性、管线独特性及全球化潜力： 1. 百济神州 核心优势：中国创新药全球化标杆，BTK抑制剂泽布替尼全球销售额超10亿美元（2023），成为首个在美击败伊布替尼的国产药。 潜力：TIGIT（欧司珀利单抗）、BCL-2（BGB-11417）等下一代靶点临床进展领先，与诺华、安进等深度合作，全球多中心临床能力构筑壁垒。 风险：高研发投入（年超百亿）导致短期盈利压力。 2. 康方生物 核心优势：双抗之王，自主研发的PD-1/CTLA-4双抗开坦尼（AK104）年销售额破20亿元（2023），适应症覆盖宫颈癌、肝癌等。 潜力：PD-1/VEGF双抗（AK112）对标K药联用方案，海外授权总金额超50亿美元，自建销售团队加速商业化。 风险：双抗赛道竞争加剧（罗氏、再生元等）。 3. 荣昌生物 核心优势：ADC国际领跑者，HER2 ADC维迪西妥单抗授权Seagen（总金额26亿美元），泰它西普（BLyS/APRIL双靶点）全球首创自身免疫疗法。 潜力：ADC平台技术（高DAR值、低毒性）获国际认可，Claudin18.2 ADC（RC118）等管线布局全球蓝海。 风险：HER2 ADC赛道内卷（DS-8201统治力强）。 4. 信达生物 核心优势：PD-1联合疗法之王，达伯舒（信迪利单抗）医保放量，与礼来合作开发GLP-1R/GCGR双靶点药物（IBI-362）。 潜力：双抗（PD-1/CTLA-4）、CAR-T（BCMA靶点）管线密集推进，海外授权交易额连续三年破10亿美元。 风险：PD-1赛道价格战挤压利润。 5. 君实生物 核心优势：PD-1出海先锋，特瑞普利单抗（拓益）FDA获批鼻咽癌适应症（首个国产PD-1），新冠中和抗体海外授权超20亿美元。 潜力：抗感染管线（新冠口服药VV116）、肿瘤免疫联合疗法（TIGIT+PD-1）布局差异化。 风险：PD-1美国市场竞争激烈（Keytruda统治力）。 6. 和黄医药 核心优势：小分子创新药国际化标杆，赛沃替尼（MET抑制剂）全球首款获批，呋喹替尼（结直肠癌）FDA获批打破国产药“零突破”。 潜力：KRAS G12C抑制剂（HMPL-453）、IDH1/2抑制剂等靶点布局精准，海外商业化由武田、阿斯利康等巨头背书。 风险：小分子赛道面临大分子药物挤压。 7. 科伦博泰 核心优势：ADC新星崛起，与默沙东达成超百亿美元合作（7款ADC授权），核心产品SKB264（TROP2 ADC）临床数据媲美DS-1062。 潜力：ADC技术平台（毒素-连接子专利）获国际认可，管线覆盖HER3、Claudin18.2等热门靶点。 风险：产能和国际化经验待验证。 8. 亚盛医药 核心优势：细胞凋亡领域全球领跑者，核心产品奥雷巴替尼（BCR-ABL抑制剂）中国获批，全球唯一进入III期临床的MDM2-p53抑制剂（APG-115）。 潜力：专注“不可成药”靶点，与辉瑞、阿斯利康合作开发联合疗法，专利壁垒极高。 风险：适应症聚焦血液瘤，市场空间受限。 9. 诺诚健华 核心优势：血液瘤与自免疾病双轮驱动，奥布替尼（BTK抑制剂）中国获批，TYK2抑制剂（ICP-332）全球进度领先。 潜力：创始人施一公团队技术背书，与Biogen合作开发多发性硬化症药物，自免赛道天花板高。 风险：BTK赛道竞争激烈（百济、强生）。 10. 加科思 核心优势：KRAS靶点破局者，核心产品JAB-21822（KRAS G12C抑制剂）临床数据优于同类，与艾伯维合作开发SHP2抑制剂。 潜力：专注“难成药”靶点（KRAS、SHP2），全球权益自主掌控，潜在First-in-Class机会。 风险：KRAS赛道后来者追赶（安进、Mirati）。 关键趋势与赛道 ADC药物：荣昌生物、科伦博泰、恒瑞（SHR-A1811）竞逐HER2、TROP2、Claudin18.2等靶点。 双抗/多抗：康方生物、信达生物、百利天恒（BL-B01D1，EGFR/HER3双抗ADC）领跑。 全球化能力：百济、君实、和黄等凭借FDA获批或授权合作，打破“内卷”天花板。 前沿技术：基因编辑（博雅辑因）、核酸药物（瑞博生物）等下一代平台崛起。 3、中国的制药企业选出来未来发展最好的十家仿制药企业，包括不限于创新、营收、利润、研发投入、赛道布局、现有产品力，并说明为什么？ 基于仿制药企业的核心竞争力（成本控制、产能规模、集采中标率、原料药-制剂一体化、国际化能力、高端转型潜力），结合政策环境（带量采购、一致性评价、鼓励首仿/难仿药），以下是中国仿制药领域未来最具潜力的十家企业： 1. 华海药业 核心优势：中国制剂出海标杆，通过美国FDA认证的ANDA超80个（2023），缬沙坦、伏立康唑等原料药全球市占率领先。 潜力：原料药-制剂一体化降本增效，生物类似药（阿达木单抗）和复杂制剂（缓释片）布局加速。 风险：美国市场专利诉讼及价格竞争压力。 2. 齐鲁制药 核心优势：国内仿制药规模之王，年营收超400亿元（2023），集采中标率常年居首（吉非替尼、奥希替尼等）。 潜力：生物类似药（贝伐珠单抗、曲妥珠单抗）快速放量，向肿瘤创新药（QL1706双抗）转型。 风险：创新药研发投入分散，利润依赖传统仿制药。 3. 石药集团 核心优势：高端仿制药领跑者，白蛋白紫杉醇、多柔比星脂质体等高壁垒品种市占率超50%，原料药产能亚洲领先。 潜力：mRNA疫苗、ADC药物等创新管线反哺仿制药现金流，国际化申报（欧美ANDA）加速。 风险：纳米制剂技术被竞争对手追赶。 4. 中国生物制药（正大天晴） 核心优势：肝病领域绝对龙头，恩替卡韦、替诺福韦集采后仍保持成本优势，安罗替尼（创新药）现金流支撑转型。 潜力：呼吸吸入制剂（布地奈德）、生物类似药（阿达木单抗）等高毛利品种放量。 风险：肝病仿制药市场萎缩。 5. 科伦药业 核心优势：大输液+抗生素全产业链，输液市占率超40%，川宁生物（抗生素中间体）成本优势显著。 潜力：仿制药向复杂注射剂（脂肪乳、造影剂）升级，与默沙东合作ADC药物反哺现金流。 风险：输液市场增速放缓。 6. 复星医药 核心优势：国际化整合能力，青蒿琥酯系列全球抗疟主流，汉曲优（曲妥珠单抗生物类似药）在欧洲获批。 潜力：生物类似药（利妥昔单抗、阿达木单抗）国内放量，CAR-T（奕凯达）现金流支撑仿制药管线。 风险：国际化并购整合风险。 7. 人福医药 核心优势：麻醉镇静领域霸主，瑞芬太尼、舒芬太尼市占率超60%，高壁垒品种受集采冲击小。 潜力：国际化（美国ANDA获批6个品种），原料药（武汉普克）成本优势显著。 风险：管制类药品政策监管趋严。 8. 华东医药 核心优势：医美+慢病双轮驱动，阿卡波糖、吡格列酮集采后通过工艺优化维持利润，少女针（伊妍仕）贡献高毛利。 潜力：GLP-1类糖尿病药物仿制（利拉鲁肽）快速推进，工业微生物（ADC毒素）布局前瞻。 风险：医美业务受消费降级影响。 9. 翰森制药（豪森药业） 核心优势：首仿药之王，甲磺酸氟马替尼（慢性髓系白血病）、聚乙二醇洛塞那肽（糖尿病）等首仿品种毛利高。 潜力：生物类似药（贝伐珠单抗）、创新药（阿美替尼）协同发展，原料药自供比例提升。 风险：创新药研发投入挤压仿制药利润。 10. 普利制药 核心优势：注射剂国际化专家，通过美国FDA/欧盟CEP认证的注射剂超20个（如依替巴肽、伏立康唑），产能弹性大。 潜力：布局mRNA疫苗佐剂（关键脂质材料），向高端复杂注射剂（多肽、脂质体）转型。 风险：注射剂海外市场竞争加剧。 关键赛道与趋势 高端仿制药：复杂注射剂（脂质体、微球）、吸入制剂、多肽类药物等高壁垒领域。 原料药-制剂一体化：成本控制核心（如华海、科伦、普利），尤其欧美认证原料药企业。 生物类似药：阿达木单抗、曲妥珠单抗等大品种国产替代（复星、齐鲁、正大天晴）。 国际化突围：通过欧美认证的制剂出口（华海、普利）及新兴市场拓展（非洲、东南亚）。 总结 未来仿制药企的竞争力取决于： 成本极致控制（原料药自供、规模化生产）； 差异化布局（首仿、难仿药、复杂制剂）； 国际化能力（欧美认证+新兴市场渠道）； 反哺创新（利用仿制药现金流支持转型）。 4、表现最差的十家企业是？1. S医药 核心问题：过度依赖医美业务（XXX肉毒素），传统仿制药（XXX）因集采丢标收入骤降，2023年净利润同比下滑超70%，创新转型缓慢。 风险点：医美市场竞争加剧，仿制药管线缺乏壁垒，研发投入不足（占比<5%）。 2. H股份 核心问题：产品结构老化（葡萄糖酸锌口服液等OTC品种），抗生素业务受集采冲击，2023年扣非净利润连续三年为负，研发投入占比仅3%。 风险点：转型生物药/创新药失败，渠道依赖基层市场，消费医疗需求疲软。 3.H 制药 核心问题：集采断供事件重创信誉，主力品种注射用头孢唑林钠丢标后产能闲置，生物药（重组人血白蛋白）商业化不及预期。 风险点：负债率高（>65%），现金流紧张，国企改革进度缓慢。 4. S药业 核心问题：核心产品复合辅酶（Xx）被多地医保清退，2023年营收同比下滑40%，创新管线（长效GLP-1）进度落后。 风险点：依赖单一品种，研发投入分散（肿瘤、代谢、医美多头押注）。 5. S 核心问题：创新药连续失败，xxx（鼠神经生长因子）受医保限制收入腰斩，BDB-001（新冠药物）临床终止，2023年亏损扩大至5亿元。 风险点：现金流枯竭（账面资金不足2亿元），无重磅管线支撑。 6. w医药 核心问题：子公司北京科兴股权纠纷致财务黑洞，核心产品XX（鼠神经生长因子）收入萎缩，2023年营收不足1亿元，负债率超80%。 风险点：实控人风险高，无新药管线，退市风险预警。 7. Y药业 核心问题：并购后遗症爆发，主力产品磷酸肌酸钠被重点监控，安脑丸等中药品种增长乏力，2023年净利润亏损8亿元，资产负债率超90%。 风险点：资产减值风险高，现金流断裂，无转型资金。 8. Y太药业 核心问题：财务造假历史拖累信誉，主力品种罗红霉素胶囊集采丢标，上海新高峰子公司失控致商誉暴雷，2023年营收下滑60%。 风险点：持续经营能力存疑，研发投入停滞，退市边缘挣扎。 9. F药业（已退市） 核心问题：财务造假、债务违约典型，核心产品复方甘草片市占率流失，现金流断裂致停产，2023年退市整理期结束。 警示意义：过度扩张、内控失效的反面教材。 10. L药业 核心问题：产品线低端化，主力品种纳米炭混悬注射液（淋巴示踪剂）受手术量下降冲击，艾司奥美拉唑等仿制药集采丢标，2023年亏损扩大至3亿元。 风险点：研发投入不足（<4%），转型细胞治疗等前沿领域无实质进展。 共同风险特征 过度依赖单一品种：XXXXXXXXXXXXXX 集采应对失败：XXXXXXXXXXXXX 创新转型停滞：研发投入占比普遍低于5%，管线集中在低壁垒仿制药或跟风靶点。 现金流危机：XXXXXXXXXXXX总结 以上企业多因战略失误（盲目并购、押注单一产品）、政策应对不足（集采丢标、医保限制）、创新投入缺失陷入困境。需注意，部分企业可能通过资产重组、引入战投等自救，但短期扭转难度极大。投资者应规避财务瑕疵明显、现金流枯竭、无核心壁垒的企业。 内容：DeepSeek 生成原文。  喜欢我们文章的朋友点个“在看”和“赞”吧，不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~ 免责声明 “汇聚南药”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请在留言栏及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 信息来源：原创 杰出代表 风云药谈 往期推荐 本平台不对转载文章的观点负责，文章所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示暗示的保证。