THR x AR

▎药明康德内容团队报道 海创药业近日宣布，其自主研发的HP515片用于治疗代谢性脂肪性肝炎（MASH）的临床试验申请正式获得美国FDA批准。HP515是一种口服高选择性THR-β（甲状腺激素受体β亚型）激动剂，此前该产品针对MASH适应症的临床试验申请已经于2024年8月获NMPA批准。 NASH（又称代谢功能障碍相关脂肪性肝炎，MASH）是代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）的晚期形式，是导致肝脏相关死亡的主要原因，患者进展为晚期肝病的风险（包括肝功能丧失和肝癌）也高于一般人群。然而，过去几十年间，针对NASH的药物研发进展一直不顺利，直到今年3月，这类患者才迎来首款获美国FDA批准的疗法，为一款THR-β选择性激动剂resmetirom。 根据海创药业新闻稿介绍，临床前研究结果显示，HP515是一种具有高选择性的THR-β激动剂。它能直接作用于THR-β激活下游基因转录，通过增强肝细胞脂质代谢活性、提高肝脏脂肪代谢、降低脂毒性达到对代谢性脂肪性肝炎的改善效果。药物在肝脏分布高，安全性好，并在消退MASH和改善肝纤维化方面具有显著效果。根据HP515临床前研究结果，可以预期HP515是治疗MASH的有效药物，具有重要的临床价值。 海创药业是一家专注于癌症和代谢性疾病的全球化创新药物企业。该公司现有产品管线中，AR抑制剂氘恩扎鲁胺（HC-1119）中国3期临床试验已达到主要研究终点，上市申请于2023年11月获NMPA受理。其余处于临床阶段的在研产品还包括URAT1抑制剂HP501、口服AR靶向蛋白降解嵌合体HP518，以及用于治疗血液系统恶性肿瘤的HP537片、用于治疗骨髓纤维化的HP560片等。 参考资料： [1] 海创药业HP515片用于治疗代谢性脂肪性肝炎（MASH）的临床试验申请获得美国FDA批准. Retrieved Sep 13, 2024, from https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/da6efd086c099b7fc949121166f0130c 本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。转发授权或其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

▎药明康德内容团队报道 根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网以及公开资料，本周（8月26日~9月1日），有11款1类创新药首次在中国获得临床试验默示许可（IND）。通过梳理，这些产品包含了小分子药物、放射性治疗药物、基因修饰干细胞药物、AAV基因治疗药物、siRNA药物、双抗等类型，它们拟用于治疗癌症、2型糖尿病、肾病、银屑病等。本文将根据公开资料介绍这些产品的相关信息。 图片来源：123RF 海创药业：HP515片 作用机制：THR-β激动剂 适应症：NASH/MASH 海创药业申报的1类新药HP515片获批临床试验默示许可，拟开发治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH，又称代谢功能障碍相关脂肪性肝炎，MASH）。根据海创药业新闻稿，这是该公司自主研发的一种口服高选择性甲状腺激素受体β亚型（THR-β）激动剂，它能直接作用于THR-β激活下游基因转录，通过增强肝细胞脂质代谢活性、提高肝脏脂肪代谢、降低脂毒性达到对非酒精性脂肪性肝炎的改善效果。 旺山旺水、中国科学院武汉病毒研究所、中国科学院上海药物研究所：VV261片 作用机制：核苷类抗SFTSV候选药物 适应症：发热伴血小板减少综合征 旺山旺水、中国科学院武汉病毒研究所、中国科学院上海药物研究所联合申报的1类新药VV261片获批临床，拟开发用于治疗发热伴血小板减少综合征。公开资料显示，VV261是一款核苷类抗新型布尼亚病毒（SFTSV）候选新药。SFTSV是一种RNA病毒，能够感染人类引发发热伴血小板减少综合征，主要临床症状是发热、呕吐、腹泻和多器官衰竭等。VV261的活性形式为核苷三磷酸，它作用于病毒聚合酶高保守的活性中心，因此不易出现病毒耐药问题。临床前研究结果显示该产品具有强效的体内外抗SFTSV活性。 通瑞生物：177Lu-TR0471注射液 作用机制：放射性治疗药物 适应症：前列腺癌 通瑞生物申报的177Lu-TR0471注射液获批临床，拟用于治疗已接受雄激素受体抑制剂但未接受过紫杉类化疗的前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的成年患者。根据通瑞生物官网，该公司于2021年孵化创立，致力于放射性药物领域，聚焦肿瘤等重大疾病。 康方生物：AK135注射液 作用机制：靶向IL-1RAP的生物药 适应症：化疗诱导的周围神经病变 康方生物1类新药AK135获批临床，拟开发治疗化疗诱导的周围神经病变（CIPN）。CIPN是癌症化疗药物的潜在神经毒性引起的严重副作用，一般会影响60%以上的癌症患者。根据康方生物公开资料，AK135为靶向IL-1RAP的生物药。研究表明，IL-1RAP通过白细胞介素1、33和36 （IL-1, IL-33, IL-36）信号通路高度参与炎症过程，并且在多种血液学和实体癌的肿瘤细胞中被发现过表达。 吉源生物：人GLP-1和FGF21双因子高表达脂肪干细胞注射液 作用机制：基因修饰间充质干细胞新药 适应症：2型糖尿病 吉源生物申报的人GLP-1和FGF21双因子高表达脂肪干细胞注射液获批临床，拟开发治疗2型糖尿病。根据吉源生物新闻稿，这是该公司首个基因修饰间充质干细胞新药，该产品源自患者腹部脂肪，利用干细胞技术平台和基因修饰技术平台，将GLP-1和FGF21两个代谢病治疗药物装载在到干细胞药物中，临床拟用于治疗难治型2型糖尿病。 贝思奥生物：BN-1001眼用注射液 作用机制：AAV基因治疗药物 适应症：wAMD 贝思奥生物申报的BN-1001眼用注射液获批临床，拟开发用于治疗新生血管性（湿性）年龄相关性黄斑变性（wAMD)。根据贝思奥生物新闻稿，这是一款AAV基因治疗药物，其在较低剂量就能持续稳定表达抗VEGF分子，从而有望降低患者症状的发生率。贝思奥生物成立于2020年，致力于研发基于重组病毒的基因治疗药物，从而用于治疗眼科疾病、神经系统疾病、恶性肿瘤、罕见病等。 联环药业、中国药科大学：吸入用LH-1901 适应症：COPD 联环药业和中国药科大学联合申报的吸入用LH-1901获批临床，拟开发治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）。公开资料显示，中国药科大学曾于2019年与联环药业签订抗COPD新药噻吩格溴铵转让合同。推测即为本次获批临床的这款吸入用LH-1901。噻吩格溴铵是针对M3受体拮抗剂类药物的临床缺陷而设计的新型支气管扩张剂，有望开发成为一款系统暴露量小、药效强且作用时间长的抗COPD新药。 普祺医药：PG-033片 作用机制：化药 适应症：神经性皮炎伴随的中、重度瘙痒 普祺医药申报的PG-033片获批临床，拟开发用于治疗神经性皮炎伴随的中、重度瘙痒。目前普祺医药尚未披露该产品的具体靶点，从受理号可知，这是一款化药新药。公开资料显示，普祺医药成立于2016年，聚焦免疫炎症性疾病药物研发，围绕免疫调节和炎症靶点建立了以外用药为特色的产品管线。 炫景生物：RG002C0106注射液 作用机制：靶向补体因子C3的siRNA药物 适应症：补体参与介导的原发性或继发性肾小球疾病 炫景生物申报的RG002C0106注射液获批临床，拟用于治疗补体参与介导的原发性或继发性肾小球疾病。根据炫景生物新闻稿，这是其自主研发用于治疗补体相关疾病的小干扰核酸（siRNA）创新药，针对补体因子C3靶点开发，也是炫景生物首个进入临床试验阶段的管线。炫景生物成立于2022年，专注于创新小核酸药物的研发和产业化。 礼来：LY3540378注射液 作用机制：RXFP1激动剂 适应症：慢性肾脏疾病（CKD） 礼来（Eli Lilly and Company）申报的LY3540378注射液获批临床，拟开发用于治疗慢性肾脏疾病（CKD）患者。公开资料显示，LY3540378（volenrelaxin）是礼来在研的长效松弛素家族肽受体1（RXFP1）的有效激动剂，目前在国际范围内处于2期临床研究阶段。松弛素（Relaxin）及其受体RXFP1均在肾脏中表达，已被证明在肾脏血管扩张、钠排泄和抗纤维化中发挥作用。在1期临床研究中，该产品被证明可持续改善肾脏灌注，支持慢性肾脏疾病和慢性心力衰竭的进一步临床开发。此外该产品具有延长的半衰期，适合每周一次皮下注射。 康缘药业：KYS202004A注射液 作用机制：靶向TNF-α和IL-17A的双抗 适应症：银屑病 根据文献报道，KYS202004A是一种靶向TNF-α和IL-17A的新型双特异性融合蛋白，旨在拮抗TNF-α和IL-17A，在自身免疫性和炎症性疾病的病理生理中起关键作用。在银屑病临床前研究中，该产品显示与其他已获批产品联合使用一样有效，在研究人员认为这有望为患者提供一种更有效的双靶向治疗方法。 参考资料： [1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved Sep 1，2024, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c [2]各公司官网及公开资料 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

在国内的药企中，海思科是特别的存在，特别坚韧，也特别耐得住寂寞。如果纵观其整个发展历程，还会发现海思科在谋篇布局上费尽了心机。在仿制药时代，选择了肠外营养领域并做到了龙头位置；进入创新药时代后，又瞄准了麻醉药这一高壁垒作为先锋，继而投入PROTAC这类超前沿领域，不仅胆大而且心细。 如今海思科创新药已进入全新阶段，十余年煞费心血之后终于迎来破茧成蝶。 全面进军麻醉领域 可以说，环泊酚救了此前摇摇欲坠的海思科。 集采和医保的“暴击”差点击垮了海思科，主力产品脂肪乳氨基酸（17）葡萄糖（11%）注射液、氟哌噻吨美利曲辛和肿瘤止吐药多拉司琼都遭遇了大幅降价。 环泊酚的及时获批成功挽救了仿制药板块不断下滑的业绩。2020年12月，环泊酚横空出世，截至目前获批适应症有“非气管插管的手术/操作中的镇静和麻醉、全身麻醉诱导和维持、重症监护期间的镇静”，且以上全部适应症均进入了国家医保目录。 上市后的首个年度，即2021年，环泊酚就斩获了6014.78万元，之后的放量更是呈指数级增长。至2023年，环泊酚收入已达到8.5亿元，成为现象级的“爆款”产品。 环泊酚样本医院销售额趋势 来源：广发证券研报 环泊酚是经典麻醉药丙泊酚的me-better，两者同属γ-氨基丁酸A型（GABAA）受体激动剂，通过增强GABA介导的氯离子内流而产生镇静或麻醉作用，适用于各类检查术的镇静或麻醉、外科手术的全身麻醉及ICU镇静等。 在分子结构上，环泊酚在丙泊酚的基础上引入环丙基，增加了立体效应，因此其与GABAA受体的亲和力比丙泊酚高出4-5倍，所需用量也相对减少。 正是因为环泊酚在乳剂中拥有相对更低的浓度，所以其注射痛发生率低也要远低于丙泊酚。环泊酚药效活性约为丙泊酚的5倍，快速平稳起效，苏醒迅速且完全，注射痛发生率极低，对呼吸的影响优于丙泊酚，对心率和血压的影响不劣于丙泊酚，脂质输入量小于丙泊酚。 在角色定位上，环泊酚是作为丙泊酚的替代品而诞生的。 静脉麻醉的主要用药丙泊酚自从1989上市以来，30年独占市场，从未被突破。据米内网此前的统计，2019年，丙泊酚在中国城市公立医院、县级公立医院终端销售额超过55亿元（包含丙泊酚中长链脂肪乳19.43亿元）。 市场对环泊酚的表现也颇为乐观，即使仅能替代丙泊酚一半的市场份额，也将为海思科带来相较目前翻倍的营收。 更何况环泊酚“出海”在即。目前，海思科在美国开展的环泊酚用于麻醉诱导的两个III期临床已经完成，有望于2024年内在美国递交环泊酚的NDA。 环泊酚在海外开展的临床试验 来源：广发证券研报 在麻醉领域，海思科还布局了其他潜在重磅产品。 今年5月20日，海思科1类创新药苯磺酸克利加巴林胶囊（HSK16149）获批上市，用于治疗成人糖尿病性周围神经病理性疼痛（DPNP）。 苯磺酸克利加巴林是第三代中枢神经系统钙离子通道调节剂，其具有独特的并三环笼状结构，对中枢神经系统α2δ亚基靶点结合力更强，生物利用度更高，药代动力学呈线性特征，治疗指数更高，中枢安全性更高；具有无需滴定、快速起效、耐受良好、持续有效等特点，有望替代普瑞巴林、加巴喷丁，具有成为慢性神经性疼痛首选用药的潜力。 除了糖尿病性周围神经病理性疼痛适应症已获批上市，苯磺酸克利加巴林的带状疱疹后神经痛适应症NDA在审中，中枢神经痛适应症处于III期临床，辅助镇痛适应症处于II期临床，纤维肌痛适应症已获批临床。 镇痛药物HSK21542是一款外周选择性κ阿片受体激动剂，它作用外周不进入中枢、不通过血脑屏障所以成瘾性风险低，也避免了中枢作用的副作用，呕吐、便秘等副反应发生率很低，是非常理想的阿片类镇痛药替代品。 其注射剂“腹部手术术后镇痛”适应症已于2023年10月申报NDA，目前在审评中；另一适应症“慢性肾病瘙痒”的临床III期研究顺利推进中，并于2024年1月完成了上市申请前（preNDA）沟通交流会议；新增的口服制剂也于2023年8月获得了“慢性瘙痒”适应症的临床批件，目前已经进入临床II期研究。 此外，新开发的另一全球创新机制神经痛治疗药物HSK36357也已于2023年11月获得“神经病理性疼痛”适应症的临床批准，目前临床I期顺利推进中。 可以看到，海思科正在构筑一条麻醉镇痛产品组成的护城河，这类药品多数属于管制药品，准入壁垒较高，赛道参与者较少，前景光明，想象力异常丰富。 挑战超前沿技术 尽管海思科在麻醉领域大杀四方，但实际上支撑其近370亿元市值的或许更多在于PROTAC。 蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）是小分子异双功能降解剂，由两个通过连接子连接的配体组成。其中一个配体负责吸收和结合目标靶蛋白（POI），而另一个配体结合E3泛素连接酶。PROTAC分子将POI与E3连接酶连接，形成三元配合物，诱导E3连接酶将靶蛋白泛素化并启动降解过程。 目前全球范围内尚无PROTAC药物获批上市，进展较快的公司主要有Arvinas、Kymera Therapeutics等，各大顶尖药企辉瑞、赛诺菲等也有相应布局，且均有产品推进到临床III期。其中，Arvinas的ARV-471（ER-PROTAC，乳腺癌）临床III期已启动，ARV-110（AR-PROTAC，前列腺癌）和ARV-766（AR-PROTAC，前列腺癌），已进入临床II期。 国内玩家目前主要有海思科、百济神州、开拓药业等，从项目数量和进度来看，海思科处于第一梯队。 海思科的PROTAC技术平台布局了多款药物，目前有3款进入临床阶段，分别是HSK29116（BTK，B细胞淋巴瘤）、HSK40118（EGFR，非小细胞肺癌）和HSK38008（AR，前列腺癌）。其中，HSK29116是海思科首款推进到临床的PROTAC产品，临床前数据表现出良好的蛋白降解和肿瘤抑制效果，是国内首款，全球第二款进入到临床阶段的BTK-PROTAC药物，其在临床前实验展现出了良好的蛋白降解和肿瘤抑制效果，用于治疗复发难治B细胞淋巴瘤。 除了以上药物外，海思科还布局了多个早期项目，根据国家知识产权局专利数据，海思科已申请多项PROTAC专利，覆盖多个靶点，除了以上提到的BTK、AR和EGFR外，还有HPK1、BCL6、BCL2、STAT3等。 但是毕竟PROTAC技术是超前沿技术，失败风险较高，属于远期的储备项目。海思科深知要想在创新药时代站稳脚跟，必须在前、中、后期都要有所布局。 即将摘果的重磅在研 在后续研发管线中，除上述提到的在研外，海思科还拥有多个颇具看点的在研，其中很多都已进入中期临床阶段，距离果实成熟用不了多长时间，包括超长效降糖药物HSK7653、慢性代谢性疾病药物HSK31679等。 海思科在研管线 来源：2023年年报 HSK7653（倍长平）为全球首个双周口服超长效二肽基肽激酶抑制剂（DPP-4i），用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制，已于2023年1月提交NDA。 DPP-4抑制剂可以用于治疗2型糖尿病，其能够抑制血液中的DPP-4对GLP-1和GIP的讲解，提高内源性GLP-1和GIP的水平。通过在DPP-4i单周制剂四氢吡喃环上6位引入三氟甲基，HSK7653可增强药物疗效和代谢稳定性，使其具有超长疗效。 目前国内获批DPP-4药物绝大多数为一天一次/一天两次的短效剂型，用药繁琐，依从性差，缺少差异化，难免陷入激烈竞争。根据海思科2023年报披露，HSK7653作为全球首个双周一次超长效DPP4i，长半衰期可达131.5小时，单次口服可保持两周内DPP-4酶抑制率在80%以上，相较之下优势明显。 HSK7653已于2023年1月提交NDA，极有可能在今年获批，有望强势抢夺国内120亿元的DPP-4抑制剂市场份额，十分令人期待。 用药24周，HSK7653 10mg和25mg组的HbA1c降幅显著优于安慰剂 来源：公告 HSK31679是海思科自主研发的一种高选择性甲状腺激素β受体（THR-β）激动剂。通过与甲状腺激素β受体结合，影响脂代谢过程中的关键步骤，可以起到降胆固醇、血脂和肝脏脂肪的作用。 目前，HSK31679有两项II期临床研究正快速推进中，分别为成人原发性高胆固醇血症和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。 NASH的市场空间不仅大，而且严重未被满足，根据弗若斯特沙利文数据，2020年全球和中国的NASH患者人数分别为3.5/0.39亿人，预计2030年将达到4.8/0.56亿人。但由于NASH极其复杂的病理机制，导致治疗NASH药物迟迟无法问世。 但僵局于今年被打破。 今年3月，Madrigal公司重磅宣布其治疗NASH新药Rezdiffra（Resmetirom）获美国FDA批准上市，适应症为联合饮食和运动用于成人非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎（NASH）伴中度至晚期肝纤维化（与F2至F3期纤维化一致）的治疗。Resmetirom是一款每日一次口服的THR-β激动剂，旨在针对NASH关键的疾病机理。 Resmetirom的获批充分验证了THR-β成药性，为后来者提供了一阵强心剂。 目前国内进展最快的是歌礼制药的ASC41，但该药面临与Viking的专利纠纷，存在不确定性，海思科的HSK31679临床进展位列国内第二，有望后发赶超。 国内外部分THR-β药物NASH适应症在研进展 来源：华泰证券研报 HSK31858是海思科自主研发的一种口服、强效和高选择性的二肽基肽酶1（DPP1）小分子抑制剂，目前已开展了非囊性纤维化支气管扩张症的II期临床研究，同时支气管哮喘及慢性阻塞性肺疾病两个适应症均已获得IND。 支气管扩张炎症是嗜中性粒细胞主导的，DPP1可激活处于骨髓形成期中性粒细胞的丝氨酸蛋白酶生成，从而引发中性粒细胞气道炎症迫坏气道结构，所以DPP1抑制剂有望成为非囊性支气管扩张患者的新的治疗选择。 目前全球范围内DPP-1支气管扩张适应症在研厂家数量较少，进展最快的为Insmed的Brensocatib，当前处于临床III期；HSK31858速度为全球第二，国内第一。 HSK31858的产品潜力已被高额的License-out所验证。 2023年11月，海思科与意大利Chiesi公司达成协议，将HSK31858片在大中华区（包括港澳台）以外的权益有偿许可给Chiesi，首付款1300万美元，里程碑付款最高合计4.62亿美元。 结语 如果单纯从资本市场的指标看，海思科100倍的市盈率着实有些吓人。但经过上文的分析，环泊酚保证了近期的营收爆发，HSK7653、HSK31679即将摘下果实，PROTAC产品又为远期提供了想象力。纵观国内Biotech，具有这么合理的管线布局结构的药企少之又少，因此一定的溢价也在可理解范围之内。但是有一点仍旧需要警惕，那就是在研发费用投入有限的情况下，应尽量避免战线拉得太长。后续发展如何，药渡还将持续关注。 参考资料 海思科官网、公告、年报等 广发证券、国信证券、华泰证券研报等 《DPNP新突破！海思科苯磺酸克利加巴林获批上市》，CPHI制药在线，2024-05-23