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点击“蓝字”关注我们 研究背景 糖皮质激素（GCs）是强效的抗炎药物，广泛用于多种疾病的临床治疗。尽管其疗效显著，但也可能引发一系列代谢副作用，如糖尿病、血脂异常、骨质疏松和肌病等，这些副作用增加了相关疾病发病率和死亡率，严重影响了GCs的临床应用。《中国糖尿病诊治指南（2024版）》1介绍了GCs导致高血糖的病理生理机制，包括：（1）促进肝脏糖异生增加；（2）促进蛋白质分解致骨骼肌量丢失，导致胰岛素抵抗；（3）促进脂肪重新分布，循环游离脂肪酸增高，细胞内脂质沉积，加重胰岛素抵抗。目前临床尚缺乏针对GCs副作用的有效的预防和干预手段。Diabetes Care最新发表的一项瑞士研究显示，二甲双胍在改善GCs相关代谢紊乱方面具有治疗潜力2。本期文献悦览邀请北京大学第三医院王海宁教授对这项研究的主要内容进行介绍和解读。 研究设计和方法 研究在瑞士巴塞尔大学医院进行，采用单中心、随机、安慰剂对照、双盲、交叉试验设计，旨在评估二甲双胍对高剂量糖皮质激素（GCs）诱导的胰岛素抵抗的影响。研究共纳入18名体重正常的健康男性受试者（BMI 18.5–25 kg/m²），所有受试者均接受高剂量泼尼松（30 mg/d）治疗，并在两个7天的研究周期内分别接受二甲双胍或安慰剂干预。两个周期之间设置28天的洗脱期，以消除药物残留效应（图1）。研究的主要终点是胰岛素敏感性的变化，通过HOMA-IR指数和Matsuda指数进行评估。此外，研究还通过混合餐耐受试验（MMTT）、血液代谢组学和皮下脂肪组织活检的RNA测序等方法，评估了二甲双胍对血脂、肌肉和骨代谢的影响。 图1. 研究流程 研究结果 01 二甲双胍改善胰岛素敏感性 在GCs治疗期间，二甲双胍组血糖稳定，在GCs治疗期间，二甲双胍组表现出良好的血糖稳定性，其体内胰岛素水平也处于较低状态，血糖和胰岛素曲线下面积(AUC)低于安慰剂（图2A, B）。进一步分析显示，二甲双胍显著改善了全身胰岛素敏感性，改善肠促胰素水平，二甲双胍组Matsuda指数显著升高（图2C）；GLP-1的AUC显著升高（图2D）。 图2. 接受7天GCs后二甲双胍和安慰剂组的主要研究终点 图中显示了在GCs治疗前后，混合餐刺激后的血糖曲线下面积（AUC，A）、胰岛素AUC（B）、Matsuda指数（C）、GLP-1 AUC（D）的变化。数据以平均变化值表示（条形图表示最小值和最大值）。 *调整后P值≤0.05，**调整后P值≤0.01，***调整后P值<0.001。 02 脂代谢、蛋白质代谢、骨代谢的变化 在两种干预措施中，血脂水平保持不变。二甲双胍改变了血液中的脂肪酸代谢，并下调了脂肪组织中与脂肪酸合成相关的基因表达。RNA测序结果显示，二甲双胍显著下调了脂肪组织中与脂质代谢相关的基因（如FADS1、FADS2和ELOVL6），并影响了AMPK（AMP激活蛋白激酶）依赖和非依赖的代谢途径。代谢组学分析显示二甲双胍显著影响了脂肪酸代谢途径，可能与组织摄取游离脂肪酸增加和血液中游离脂肪酸的加速清除有关。 代谢组学分析发现尿素循环途径的两种代谢物瓜氨酸和鸟氨酸显著下调，表明二甲双胍减缓了蛋白质分解。 二甲双胍组骨吸收标志物1型胶原羧基末端肽（CTX）水平保持稳定，而安慰剂组的CTX水平增加，提示二甲双胍降低了破骨细胞活性。然而，CTX水平的差异在多重检验调整后未能保持统计学显著性。二甲双胍在预防GCs诱导的骨丢失方面可能有一定效果。 研究结论 该研究结果提示，二甲双胍能够有效预防GCs诱导的胰岛素抵抗，并减少血脂异常、降低肌病相关标志物水平及抑制骨吸收。二甲双胍通过AMPK依赖和非依赖的途径，在脂肪组织、肌肉和骨骼等多个组织中发挥保护作用。此外，二甲双胍还通过调节GLP-1和胆汁酸代谢，进一步增强了其代谢调节效果。这些发现不仅为二甲双胍在GCs治疗中的临床应用提供了理论依据，还揭示了其在更广泛的代谢疾病中的潜在治疗价值。 点  评 王海宁 教授 北京大学第三医院内分泌科 糖皮质激素在临床上被广泛应用。一项荟萃分析显示，在既往无糖尿病的患者中，糖皮质激素治疗超过1个月后高血糖发病率约为32%，糖尿病发病率为19%1。该研究首次在健康受试者中系统评估了二甲双胍对GCs诱导的代谢毒性的保护作用，并揭示了其多方面的作用机制。在本研究中，二甲双胍通过抑制餐后血糖和胰岛素水平的升高，显著改善了由GCs引起的胰岛素抵抗，增强了全身胰岛素敏感性（通过Matsuda指数评估）。研究中HOMA-IR指数未受到二甲双胍的影响，这可能因为HOMA-IR指数主要基于空腹血糖和胰岛素水平，而GCs主要诱导餐后胰岛素抵抗。此外，二甲双胍还能够通过调节脂质代谢、减缓蛋白质分解和抑制骨吸收，全面减轻GCs的代谢副作用。这些发现为二甲双胍在GCs治疗中的临床应用提供了有力的证据。 然而，该研究也存在一些局限性。首先，研究持续时间较短（仅7天），无法评估二甲双胍对长期GCs治疗的临床结局（如2型糖尿病、骨质疏松等）的影响。其次，研究对象为健康男性，结果可能无法直接推广到其他人群（如女性、老年人或已有代谢疾病的患者）。此外，尽管研究揭示了二甲双胍的多重作用机制，但其具体分子机制仍需进一步研究。 总体而言，该研究为二甲双胍在GCs治疗中的应用提供了新的视角，并为其在更广泛的代谢疾病中的潜在应用奠定了基础。未来的研究应进一步探讨二甲双胍在不同人群中的长期效果，并评估其在预防GCs相关毒性中的临床价值。 专家简介 王海宁  教授 北京大学第三医院内分泌科科副主任   主任医师 副教授研究生导师  2006年北京大学医学部医学博士，2012年赫尔辛基大学访问学者，2015年Steno 糖尿病中心访问学者。主持国家自然科学基金两项，主持北京市首发基金一项，参与国家及医学会多项基金。发表论文80余篇 中华医学会糖尿病分会委员 北京糖尿病学会 副主任委员 中华医学会内分泌学分会 垂体学组委员 中华医学会内分泌学分会 甲状腺学组委员 女医师学会糖尿病分会委员 《中华糖尿病杂志》通讯编委，《中华内分泌代谢杂志》通讯编委，《中华医学杂志》审稿专家，《国际内分泌代谢杂志》通讯编委 注：二甲双胍在中国尚未获批治疗糖皮质激素相关代谢紊乱，本文仅供医学专业人士学术交流使用。 审批码CN-MET-00099 有效期到2027年2月18日 参考文献： 1.中华医学会糖尿病学分会. 中国糖尿病防治指南(2024版). 中华糖尿病杂志.2025;17(1):16-139. 2.Thierry S, et al. Short-Term Metformin Protects Against Glucocorticoid-Induced Toxicity in Healthy Subjects: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Diabetes Care. 2025 Feb 3:dc242039.  声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：医脉通内分泌科）

点击蓝字 关注我们 【导读】 越来越多的研究表明，环状 RNA 是肿瘤发生和发展的关键因素。了解环状 RNA 在肿瘤中的作用机制对于发现尚未被发现的诊断和治疗靶点至关重要。 2月18日，南京医科大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“EIF4A3-Mediated Biogenesis of CircFADS1 Promotes the Progression of Hepatocellular Carcinoma via Wnt/β-Catenin Pathway”，本研究旨在揭示新型环状 RNA（circRNA）circFADS1 影响肝细胞癌（HCC）进展的机制。circFADS1 在 HCC 中表达升高，并与不良预后相关。功能上，circFADS1 过表达通过诱导 HCC 细胞增殖和抑制细胞凋亡来加速 HCC 进展。机制上，RNA-seq 分析表明其与 Wnt/β-连环蛋白通路有关。此外，circFADS1 与 GSK3β 相互作用，并通过招募泛素连接酶 RNF114 促进其泛素化和降解，而 EIF4A3 则促进 circFADS1 的生物合成。另外，circFADS1 与仑伐替尼耐药性密切相关。 总体而言，本研究揭示了 circFADS1 调节 GSK3β 功能，影响肝细胞癌的进展。EIF4A3/circFADS1/GSK3β/β-连环蛋白轴有望成为肝细胞癌的新型治疗靶点，而 circFADS1 也是仑伐替尼耐药性的一个重要因素。 https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202411869 01 研究背景 肝细胞癌（HCC）约占原发性肝癌的 75% - 85%，在全球癌症发病率中排名第六，在癌症相关死亡率中排名第三。由于症状出现较晚，超过半数的患者在确诊时已处于晚期，此时仅靠手术治疗已不足以有效控制病情。索拉非尼是首个获批用于晚期 HCC 的全身性治疗药物，显著提高了此类患者的总体生存率（OS）。由于与索拉非尼疗效相当，仑伐替尼获批成为第二种一线靶向治疗药物。然而，并非所有 HCC 患者都能从靶向治疗中获益，对仑伐替尼的耐药性逐渐成为其应用中的重大挑战。因此，发现新的 HCC 分子驱动因素和治疗靶点，并确定能够克服仑伐替尼耐药性的靶点至关重要。 环状 RNA（circRNAs）是一类通过反向剪接产生的非编码 RNA，环状 RNA 相较于线性 RNA 更具稳定性。其环状结构所赋予的稳定性在治疗应用方面具有潜力。鉴于环状 RNA 在调节多种细胞活动和病理过程中的作用，其表达失调常与肿瘤发生和临床预后相关。研究人员发现，circACTN4 可与 FUBP1 相互作用以增强 MYC 的表达，从而促进乳腺癌的发生和发展。研究人员还发现，circMET 编码 MET404，驱动胶质母细胞瘤的发生。此外，作为肝细胞癌（HCC）驱动因子的 circPAK1 与仑伐替尼耐药有关。研究人员发现了环状 RNA circERBIN，它作为 miR-1263 的竞争性内源 RNA（ceRNA），靶向细胞周期蛋白依赖性激酶 6 并调控 G1/S 期转换。然而，仍有相当一部分环状 RNA 未被识别和研究。 02 环状 RNA FADS1 促进体外肝癌细胞增殖并抑制其凋亡 为了进一步探究 circFADS1 在体外如何影响肝细胞癌（HCC）的进展，研究人员用三种针对其连接区的特异性 shRNA 感染 HepG2 细胞，以建立敲低细胞系。同时，用慢病毒载体感染 Hep3B 细胞，以建立稳定过表达 circFADS1 的细胞系。研究人员通过 qRT-PCR 对 circFADS1 敲低和过表达的细胞系均进行了验证。由于 sh-circFADS1 和 sh-circFADS1-2 的敲低效率更高，因此这两种 shRNA 被用于 HepG2 细胞的进一步功能实验。 CCK-8、EdU 和集落形成实验表明，circFADS1 敲低显著抑制了肝癌细胞的增殖，而 circFADS1 过表达则产生了相反的效果。同时，研究人员发现 circFADS1 敲低促进了 HepG2 细胞的凋亡，而过表达 circFADS1 的 Hep3B 细胞凋亡减少，BAX 和 Bcl-2 蛋白的蛋白质印迹结果进一步证实了这些发现。 综上所述，这些结果表明 circFADS1 增强了肝癌细胞的增殖并抑制了其凋亡。 03 环状 RNA FADS1 促进体内肝细胞癌细胞生长 为了在体内研究环状 FADS1（circFADS1）对肿瘤发展的影响，研究人员将肝癌细胞皮下注射到裸鼠体内。结果表明，与对照组相比，敲低 circFADS1 的 HepG2 细胞形成的皮下肿瘤在大小或质量上均显著减小。相反，过表达 circFADS1 的 Hep3B 细胞则显著促进了皮下肿瘤的生长。 来自所有四个实验组的异种移植物均用 Ki67、β-连环蛋白和 GSK3β 抗体进行了免疫组化染色。结果分析表明，circFADS1 敲低后 Ki67 染色强度降低，而 circFADS1 过表达则增强了 Ki67 的分布。同时，免疫组化染色显示，circFADS1 敲低后β-连环蛋白表达降低，而过表达时其表达增加，而 GSK3β 的表达趋势则与β-连环蛋白相反。 04 环状 RNA FADS1 促进仑伐替尼耐药性 为了探究环状 FADS1（circFADS1）是否在仑伐替尼耐药中发挥作用，研究人员建立了仑伐替尼耐药（LR）细胞系，分别命名为 HepG2 LR 和 Hep3B LR，其亲本细胞系则称为 HepG2 P 和 Hep3B P。研究人员通过 CCK-8 检测法测定半数抑制浓度（IC50），结果显示 LR 细胞系的 IC50 明显高于亲本细胞系。qRT-PCR 结果表明，在 HepG2 细胞系或 Hep3B 细胞系中，LR 细胞系中 circFADS1 的表达均显著高于亲本细胞系。为了探究 circFADS1 水平对肝细胞癌（HCC）细胞仑伐替尼耐药性的影响，研究人员用靶向 circFADS1 的敲低质粒转染 HepG2 LR 和 Hep3B LR 细胞系。首先，将 LR 细胞用 DMSO 或 10 µmol/L 仑伐替尼处理 24 小时，以备后续研究。CCK-8 检测、集落存活实验和流式细胞术表明，在仑伐替尼浓度为 10 µmol/L 时，对 LR 细胞的活力、增殖或凋亡没有显著影响。然而，抑制 LR 细胞系中 circFADS1 的表达显著增强了其对仑伐替尼的敏感性。 接下来，研究人员将敲低 circFADS1 或对照的 HepG2 LR 细胞系接种到裸鼠的侧腹。每天给小鼠注射 2 毫克/千克的仑伐替尼或等量的溶剂对照。同样，在体内实验中，肿瘤体积统计显示，仑伐替尼对 sh-NC 组 HepG2 LR 细胞的致瘤能力没有显著影响，而仑伐替尼剂量显著抑制了 sh-circFADS1 组的肿瘤生长。此外，肿瘤重量也表现出一致的特征。 总之，circFADS1 是促进肝细胞癌对仑伐替尼耐药的关键因素。 环状 RNA FADS1 与仑伐替尼耐药密切相关 参考资料： https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202411869 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 全国｜2024年12月-2025年03月 ▶ 中国转化医学产业大会 🕓 上海｜2025年02月28日-03月01日 ▶ 第四届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛 点击对应文字 查看详情

引言 近年来，随着全球肥胖和代谢综合征的流行，代谢功能障碍相关脂肪肝病（Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）正日益成为威胁公众健康的重要问题。这种疾病以肝脏内脂质，主要是甘油三酯的过量堆积为特征，并常伴随代谢综合征的其他表现，如内脏脂肪过多、胰岛素抵抗和高血压。MASLD不仅可能发展为肝硬化和肝癌，还与心血管疾病和肾脏疾病等全身性健康风险密切相关。值得注意的是，心血管疾病已成为MASLD患者的主要死亡原因，而肝脏相关死亡则相对较少。然而，临床上也观察到，即便代谢指标较轻微，一些患者仍会快速发展为严重的肝病，这提示MASLD可能存在复杂的致病机制。 为了揭示这一疾病的异质性，12月9日Nature Medicine的研究报道“Partitioned polygenic risk scores identify distinct types of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease”，在全球范围内对数万个病例样本进行了深入的遗传学分析。通过基因组广泛关联研究（GWAS），研究团队首次鉴定出了多种与MASLD相关的新基因位点，并借助分区多基因风险评分（Partitioned Polygenic Risk Scores, pPRSs）成功区分了MASLD的两种主要亚型：一种是局限于肝脏的肝脏特异性亚型，表现为更严重的肝病风险；另一种则为系统性亚型，与更高的心血管疾病风险密切相关。这一发现不仅揭示了MASLD的病因学复杂性，还为精准医疗提供了新的思路。 代谢性脂肪肝：全球健康的新威胁 近年来，代谢功能障碍相关脂肪肝病（Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）正在迅速成为全球健康领域的新挑战。这种疾病以肝脏中脂质（主要是甘油三酯）异常积累为特征，并与代谢综合征的其他表现如内脏脂肪过多、胰岛素抵抗、高血压等密切相关。MASLD的发病机制复杂，病程进展多样，最严重时可导致肝硬化、肝癌，甚至危及生命。 根据研究数据显示，MASLD的全球发病率正与肥胖和代谢疾病的流行趋势同步攀升。研究人员指出，MASLD的危害远不局限于肝脏，其与心血管疾病的关联尤其值得关注。事实上，心血管疾病已成为MASLD患者的主要死亡原因，而因肝病导致的死亡相对较少。这一现象表明，MASLD不仅仅是肝脏的局部问题，更是全身代谢失调的标志。 尽管MASLD对健康的影响如此广泛，其诊断和治疗却面临诸多挑战。一方面，MASLD的临床表现具有异质性，部分患者即使代谢指标相对正常，也可能快速发展为严重肝病。另一方面，MASLD还表现出复杂的遗传背景。基因组广泛关联研究（GWAS）已发现多种与MASLD相关的遗传位点，但这些位点却与心血管疾病的风险没有直接关联，这提示MASLD的致病机制可能存在独立性和多样性。 为何脂肪肝不再只是“肝脏问题”？ MASLD在传统观念中常被视为一种局限于肝脏的代谢疾病。然而，随着研究的深入，人们逐渐认识到，MASLD不仅仅影响肝脏功能，还与全身性代谢障碍和心血管疾病密切相关，这使其成为一种复杂的系统性疾病。 研究显示，MASLD患者往往伴随代谢综合征的其他特征，如内脏脂肪过多、胰岛素抵抗、高血压和血脂异常。这些代谢异常不仅会进一步加重肝脏的脂肪堆积和炎症反应，还会显著增加心血管疾病的风险。例如，心力衰竭、高血压和动脉粥样硬化等心血管事件在MASLD患者中的发生率显著升高。 特别值得关注的是，虽然MASLD与心血管疾病之间存在密切的流行病学关联，但这一联系的机制却异常复杂。一些基因研究发现，某些导致肝脏脂肪异常积累的遗传变异（如PNPLA3和TM6SF2基因突变）不仅不会增加心血管疾病风险，甚至可能对心血管健康具有保护作用。这表明，MASLD与全身性代谢失调之间的关系可能并非简单的因果关系，而更可能是通过复杂的生物学通路交互作用的结果。 此外，MASLD对其他全身性疾病的影响也不容忽视。例如，MASLD患者的肾脏疾病风险显著升高，这可能与肝脏脂肪堆积导致的全身性炎症反应有关。更令人担忧的是，这些全身性健康风险往往在MASLD的早期阶段就已经显现。 正是由于这些复杂的关联，MASLD不再只是“肝脏的问题”，而是涉及多个系统的全身性代谢紊乱。 多种脂肪指数调整后，与肝脏甘油三酯含量（PDFF）和肝铁校正T1（cT1）相关的基因位点及其统计分析结果（Credit: Nature Medicine）a. 不同脂肪指数调整后的遗传相关性  遗传相关性的计算：使用LD评分回归（LD score regression）方法，评估了不同脂肪指数调整下PDFF和cT1之间的遗传相关性。显著性标记：带有星号的相关性值表示经过Benjamini-Hochberg方法校正的假发现率（FDR）小于0.05。可视化表示：图中的颜色条表示遗传相关性值的大小，具体数值和详细统计结果列于补充表3中。主要发现：不同脂肪调整方法（如BMI、全身脂肪质量WFM和内脏脂肪量VAT）对PDFF和cT1的遗传相关性产生显著影响，突出了脂肪分布对遗传研究的重要性。b. 圆形曼哈顿图展示关键遗传位点  分析方法：使用REGENIE工具进行关联分析，调整了脂肪指数、年龄、性别及其交互项（例如年龄×性别、年龄平方×性别等），同时考虑了前十个基因组主成分和实验批次。数据点含义：每个点代表一个独立的基因位点，颜色标识了该位点的特异性关联：黄色：与肝脏甘油三酯（PDFF）相关的位点。紫色：与肝铁校正T1（cT1）相关的位点。多效性位点：较大的数据点表示具有多效性的位点，这些位点在两种或以上的脂肪指数调整中均与PDFF或cT1相关。显著位点：圆形曼哈顿图中加粗的基因位点表示这些位点在所有脂肪调整模型中均与PDFF和cT1显著相关。统计显著性：仅显示基因组范围内显著（P < 5 × 10⁻⁸）的位点，且P值未进行多模型测试校正。 基因密码揭示：MASLD的遗传奥秘 MASLD的发病不仅受到环境和生活方式因素的影响，还深深烙印着基因的痕迹。近年来，基因组广泛关联研究（Genome-Wide Association Studies, GWAS）成为揭示MASLD遗传机制的重要工具，为我们解码这一复杂疾病的遗传密码打开了新视角。 在该GWAS研究中，研究人员对超过36,000名欧洲裔参与者的遗传数据进行了分析，鉴定出了27个与MASLD显著相关的新基因位点，其中6个位点在独立队列中得到了验证。这些新发现的基因位点涉及多个与脂肪代谢、炎症反应和肝脏纤维化相关的生物学通路。例如，PNPLA3和TM6SF2基因变异被认为是最显著的风险因素，它们不仅会导致肝脏内脂质堆积，还可能加速病程进展至更严重的肝病状态。 有趣的是，这些基因位点对全身性健康的影响并不均一。例如，与MASLD显著相关的PNPLA3基因突变虽然会显著增加肝脏脂肪堆积，但却未增加甚至可能降低心血管疾病的风险。这种特性表明，MASLD的致病机制具有异质性，可能存在不同的疾病亚型。 通过整合这些遗传信息，研究人员进一步生成了分区多基因风险评分（Partitioned Polygenic Risk Scores, pPRS），区分出MASLD的两种主要亚型：肝脏特异性亚型和全身性代谢紊乱亚型。这一发现不仅加深了我们对MASLD遗传基础的理解，还为预测疾病风险和制定个性化治疗策略提供了重要依据。 分区多基因风险评分：预测MASLD的未来工具 在研究MASLD时，研究人员面临的一个关键挑战是如何识别不同亚型的患者以及预测其疾病进展风险。为此，分区多基因风险评分（Partitioned Polygenic Risk Scores, pPRS）作为一种新兴工具，展现了巨大潜力。它不仅能够整合多种遗传变异的信息，还能揭示MASLD的异质性，为疾病分类和精准医疗奠定基础。 在该大规模的遗传学研究中，研究人员通过对已知和新发现的MASLD相关遗传位点进行分析，构建了两个独立的pPRS。这些评分分别基于与肝脏脂质滞留相关的基因变异和全身脂质代谢紊乱相关的基因变异。结果显示，这两个pPRS能够区分MASLD的两种主要亚型：一种是肝脏特异性亚型，患者主要表现为肝脏脂肪堆积，且易发展为严重肝病，如肝硬化或肝癌；另一种是系统性代谢紊乱亚型，患者不仅存在肝脏问题，还伴有显著的心血管疾病和代谢综合征风险。 更重要的是，这两个pPRS在预测MASLD患者的长期健康风险方面具有显著优势。例如，肝脏特异性pPRS与肝脏相关疾病（如肝癌）的风险强烈相关，而系统性代谢紊乱pPRS则更多地与心血管疾病、糖尿病等全身性疾病的发生密切关联。这一分类方式不仅为临床医生提供了更细致的疾病风险评估工具，也为制定个性化的治疗策略提供了科学依据。 肝脏特异性与系统性亚型：谁是更大的健康威胁？ MASLD并非单一的疾病，而是一个由不同亚型组成的异质性综合体。通过分区多基因风险评分（Partitioned Polygenic Risk Scores, pPRS），研究人员识别出了MASLD的两种主要亚型：肝脏特异性亚型和系统性代谢紊乱亚型。这两种亚型在致病机制和健康风险上具有显著差异，为我们重新审视MASLD的健康威胁提供了重要视角。 肝脏特异性亚型的特点是肝脏脂质的过量堆积，主要由PNPLA3和TM6SF2等基因突变引起。这些突变导致脂肪在肝细胞内滞留，而非进入血液循环。因此，这类患者往往表现为严重的肝脏病变，包括肝纤维化、肝硬化和肝癌。然而，令人惊讶的是，由于脂质滞留在肝脏中，该亚型患者的血液脂质水平相对较低，从而降低了心血管疾病的风险。 相比之下，系统性代谢紊乱亚型的特征是全身性的脂质代谢异常。该亚型由影响脂肪合成和氧化的基因变异驱动，如FADS1和ABO基因突变。患者不仅肝脏内脂肪堆积，还伴有高血脂、胰岛素抵抗和高血压等显著的代谢综合征表现。这类患者面临更高的心血管疾病、糖尿病和肾功能衰竭风险。尽管肝脏相关疾病的进展较慢，但系统性代谢紊乱对患者的全身健康构成了更大的威胁。 这两种亚型的差异还体现在潜在的干预策略上。针对肝脏特异性亚型的治疗可能需要关注改善肝脏脂质代谢，而系统性亚型的管理则需要更全面的代谢综合征控制。这一发现为MASLD的精准分类和治疗提供了重要依据，也提醒我们，识别亚型差异是制定有效治疗方案的关键。 MASLD患者的个性化干预 随着对MASLD遗传机制的深入研究，精准医疗的曙光正逐渐照亮这一复杂疾病的治疗和预防之路。通过基因组广泛关联研究（GWAS）和分区多基因风险评分（pPRS）的应用，MASLD的两种主要亚型：肝脏特异性亚型和系统性代谢紊乱亚型的明确识别为个性化干预策略提供了重要依据。 针对肝脏特异性亚型，研究发现PNPLA3和TM6SF2基因突变是关键风险因素，这些变异会导致肝脏脂质滞留和病变加剧。基于这一机制，治疗策略应重点关注改善肝脏脂质代谢，例如开发抑制PNPLA3功能的药物或促进脂质分解的疗法。此外，因该亚型患者的心血管疾病风险相对较低，干预重点可以聚焦于阻止肝病的进一步恶化，降低肝癌的发生率。 相比之下，系统性代谢紊乱亚型患者的治疗更为复杂。这一亚型的患者不仅需要解决肝脏脂肪堆积问题，还需应对全身性的代谢紊乱，包括高血脂、糖尿病和高血压等风险。因此，综合管理策略显得尤为重要，例如使用降脂药物、调节胰岛素敏感性的药物，以及控制血压的干预措施。此外，由于这一亚型的患者心血管疾病风险显著增加，早期的心血管筛查和干预显得尤为重要。 除了治疗上的差异化，MASLD的个性化预防策略也开始显现。通过遗传风险评分，医生可以更早地识别高风险个体，并针对不同亚型提出针对性的生活方式调整建议，例如控制体重、减少酒精摄入以及优化饮食结构。对于高风险人群，基因检测和早期影像学监测有望成为常规手段，为疾病的早发现、早干预奠定基础。 精准医疗的核心在于“因人而异”，而MASLD研究的最新进展正是这一理念的生动实践。通过整合遗传学数据和临床信息，我们离MASLD的个性化管理越来越近。这不仅为患者带来了更多治疗选择，也为全球范围内遏制MASLD流行带来了希望。 战胜MASLD的下一步 尽管在MASLD研究方面取得了令人瞩目的进展，这一领域依然面临诸多挑战，许多问题尚待解决。 当前研究的一大局限性在于样本人群的局限性。大多数基因组广泛关联研究（GWAS）主要集中在欧洲裔人群，缺乏对其他族群的充分研究。这种单一化的样本限制了研究结果的普适性，可能导致非欧洲裔人群的遗传风险被低估。未来的研究还需要纳入更具多样性的人群，以确保发现的基因位点和分区多基因风险评分（pPRS）能适用于全球范围的MASLD患者。 另一个挑战在于MASLD的病理机制复杂性。虽然研究揭示了多种与肝脏脂质代谢相关的基因位点，但这些基因变异如何与环境因素（如饮食、运动、酒精摄入等）交互作用仍不明确。此外，虽然分区多基因风险评分为疾病分类提供了工具，但如何将其与临床指标（如影像学数据或生物标志物）结合，提升预测和诊断的准确性仍需进一步探索。 从临床角度来看，将遗传研究成果转化为有效的干预措施也面临困难。例如，针对PNPLA3或TM6SF2基因突变开发的药物尚处于早期阶段，其长期效果和安全性尚未明确。此外，MASLD的异质性决定了“一刀切”的治疗策略可能难以奏效，未来需要更多基于亚型的个性化干预方案。 尽管如此，MASLD研究的未来仍充满希望。随着多组学技术（如转录组学、代谢组学）和人工智能的广泛应用，我们有望更全面地解析MASLD的分子机制。同时，全球范围内协作的大规模研究将为MASLD的诊断和治疗提供更有力的数据支持。 未来的MASLD研究将不仅限于揭示疾病本身，而是聚焦于早期预防和精准干预。这不仅为战胜MASLD带来了曙光，也为全球代谢性疾病的研究和管理提供了重要范式。 参考文献 Jamialahmadi, O., De Vincentis, A., Tavaglione, F. et al. Partitioned polygenic risk scores identify distinct types of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-03284-0 责编|探索君 排版|探索君 转载请注明来源于【生物探索】 声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！ End 往期精选 围观 Nature | 单细胞分析技术的革命性进展 热文 Nature | 环状RNA（circRNA）为何成为基因调控的新宠？ 热文 Cell | AI取代科研人员还有多远？ 热文 新英格兰 | 司美格鲁肽（semaglutide）又有新发现：助力关节炎治疗 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell 综述