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本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Sophia 导读： 膀胱癌（BC）是最常见的肿瘤之一，其特征是复发率高且缺乏靶向治疗。 近日，中山大学武远众及康铁邦共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Targeting the KAT8/YEATS4 Axis Represses Tumor Growth and Increases Cisplatin Sensitivity in Bladder Cancer”的研究论文， 我们的研究表明，YEATS4 翻译后修饰的失调可能是 BC 中 YEATS4 上调的主要原因。因此，通过靶向 KAT8/YEATS4 轴来抑制 YEATS4 乙酰化可能是 BC 患者的一种有前途的治疗干预措施。 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202310146 研究背景 01 膀胱癌（BC）是全球最常见的恶性肿瘤之一。膀胱癌的发病率和死亡率逐年增加。尽管 BC 标本中基因突变（如 FGFR3 和 p53）的鉴定以及染色体改变揭示了 BC 的发展，但仍缺乏特异性的靶向治疗。基于顺铂 （DDP） 的联合化疗已成为侵袭性或转移性 BC 患者的重要辅助疗法。然而， 大多数 BC 患者会逐渐出现 DDP 耐药。因此，亟需确定BC的新治疗靶点。 含有 YEATS 结构域的蛋白质具有保守的 YEATS 结构域，具有重要的生物学意义，因为它们最近被确定为组蛋白乙酰化的新读者。在人类中，有 4 种含有 YEATS 结构域的蛋白质，包括 AF9、ENL、YEATS4 和 YEATS2。特别是，ENL与对急性白血病发展至关重要的癌基因的反式激活有关。 诱导 ENL 蛋白降解或靶向 ENL YEATS 结构域导致致癌基因的抑制和癌细胞活力的降低，表明 YEATS 蛋白可能是癌症治疗的潜在治疗靶点。 YEATS4，也称为 GAS41，最初被发现在胶质母细胞瘤中扩增。新兴研究表明，YEATS4 对细胞存活、细胞生长和 p53 通路调节至关重要。尽管意识到 YEATS4 在癌症中的关键作用， 但由于对 YEATS4 在癌症中如何调节知之甚少，这种蛋白质的靶向策略仍然不可用。 研究结果 02 本研究，我们使用 CRISPR-Cas9 文库筛选报告了含 YEATS 结构域的蛋白 4 （YEATS4） 是 BC 细胞活力的重要基因，并且 HUWE1 是一种 E3 连接酶，负责 YEATS4 泛素化和蛋白酶体降解通过蛋白质稳定性调节剂筛选测定。 KAT8介导的YEATS4乙酰化损害了其与HUWE1的相互作用，从而阻止了其泛素化和降解。YEATS4 和 KAT8 的蛋白水平呈正相关，这两种蛋白的高水平与 BC 患者的总生存期较差有关。重要的是，用 KAT8 抑制剂 MG149 抑制 YEATS4 乙酰化可降低 YEATS4 乙酰化，降低细胞活力，并使 BC 细胞对顺铂治疗敏感。 研究结果揭示了 KAT8/YEATS4 轴在 BC 细胞肿瘤生长和顺铂敏感性中的关键作用，有可能为 BC 患者提供一种新的治疗策略。 研究结论 03 在这项研究中，我们发现 KAT8/YEATS4 轴对 BC 至关重要。具体来说，在 BC 细胞中，KAT8 介导的 YEATS4 乙酰化位点 K64、65 和 69 通过阻断其 HUWE1 依赖性降解来促进 YEATS4 的稳定，这反过来又有助于 DNA 修复和肿瘤生长，从而导致 DDP 耐药性。MG149 抑制 KAT8 抑制 YEATS4 乙酰化，导致 HUWE1 与 YEATS4 结合增加，从而促进 HUWE1 介导的 YEATS4 泛素化和蛋白酶体降解，从而减少 DNA 修复和肿瘤生长并增强 DDP 敏感性（图 8）。 BC中KAT8/YEATS4轴功能的拟议模型。 KAT8 药物的 YEATS4 乙酰化位点 K64、65 和 69 阻断 HUWE1 与 YEATS4 的结合，从而促进 YEATS4 稳定，从而促进 DNA 修复和肿瘤生长。MG149 抑制 KAT8 抑制 YEATS4 乙酰化，导致 HUWE1 与 YEATS4 结合增加和蛋白酶体降解，从而增强基因组不稳定性并抑制 BC 细胞生长。MG149 阻断 YEATS4 乙酰化可增加 DDP 敏感性并加速 BC 细胞死亡。 参考资料： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202310146 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海｜06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办，学科交叉，共同推进肿瘤研究与诊治多模态！ 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！ 点击对应文字 查看详情

引言膀胱癌（BC）是最常见的肿瘤之一，其特征是复发率高且缺乏靶向治疗方案。2024年3月25日，中山大学武远众及康铁邦共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Targeting the KAT8/YEATS4 Axis Represses Tumor Growth and Increases Cisplatin Sensitivity in Bladder Cancer”的研究论文，该研究使用CRISPR-Cas9文库筛选报告了含YEATS结构域的蛋白4（YEATS4），这是BC细胞保持活性的重要基因。HUWE1是一种E3连接酶，蛋白质稳定性调节剂筛选试验发现其负责YEATS4泛素化和蛋白酶体降解。KAT8介导的YEATS4乙酰化损害了其与HUWE1的相互作用，从而阻止了其泛素化和降解。YEATS4和KAT8的蛋白水平呈正相关，而这两种蛋白的高水平与BC患者的总生存期密切相关。重要的是，KAT8抑制剂MG149抑制YEATS4乙酰化可降低YEATS4乙酰化，降低细胞活力，并使BC细胞对顺铂治疗敏感。该研究揭示了KAT8/YEATS4轴在BC细胞肿瘤生长和顺铂敏感性中的关键作用，有可能为BC患者提供一种新的治疗策略。膀胱癌（BC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率逐年增加。尽管对BC标本中基因突变（如FGFR3、p53和染色体改变）的鉴定推动了BC治疗的发展，但仍然缺乏特异性靶向治疗方案。基于顺铂（DDP）的联合化疗已成为侵袭性或转移性BC患者的重要辅助治疗手段，但大多数BC患者会逐渐对DDP产生耐药性。因此，迫切需要为BC确定新的治疗靶点。由于具有保守的YEATS结构域，含YEATS结构域的蛋白质往往发挥重要的生物学作用，其最近被鉴定为组蛋白乙酰化的新型编码器。人类有4种含酵母结构域的蛋白质，包括AF9、ENL、YEATS4和YEATS2。特别是ENL与对急性白血病发展至关重要的癌基因的反式激活有关。诱导ENL蛋白降解或靶向ENLYEATS结构域将引发致癌基因的抑制和癌细胞活力的降低，表明YEATS蛋白可能是癌症治疗的潜在靶点。YEATS4 对膀胱癌细胞的生长至关重要（Credit: Advanced Science）YEATS4也被称为GAS41，最初在胶质母细胞瘤中发现其扩增趋势。新的研究表明，YEATS4对细胞存活、细胞生长和p53途径调节至关重要。尽管认识到YEATS4在癌症中的关键作用，但对YEATS4在癌症中的调控机制仍了解甚少，无法制定相应的蛋白靶向治疗策略。该研究证明了组蛋白乙酰转移酶KAT8对YEATS4的乙酰化削弱了其与E3连接酶HUWE1的结合，稳定YEATS4并促进BC肿瘤生长，靶向KAT8/YEATS4轴抑制肿瘤生长使BC细胞对顺铂敏感。原文链接https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202310146责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

鉴于SEC在多种血液肿瘤发生中的重要作用，以PAF1复合体亚基与SEC结合的蛋白为靶点或成为某些类型的髓系白血病药物发展的新思路。 深圳理工大学（筹）药学院教授、中国科学院深圳先进技术研究院生物医药与技术研究所癌症免疫研究中心研究员赵佳伟，联合美国哈佛大学医学院附属波士顿儿童医院教授Vijay Sankaran团队，运用群体遗传学的方法，发现了髓系恶性血液肿瘤易感性的重要家族风险因素，并揭示了转录延伸在其中的重要作用机制。相关研究成果发表在《细胞》（Cell）上。 血液肿瘤是一类常见的恶性肿瘤。与其他实体恶性肿瘤不同，髓系血液恶性肿瘤几乎常见于各个年龄段，具有明显的可遗传性。尽管近几十年关于血液恶性肿瘤发生的体细胞驱动突变的发现以及相关致病机理已有较完整的研究，但关于可遗传的胚系突变在血液肿瘤发生中的作用的认知仍然有限。 作为群体遗传学的研究手段，全基因组相关联研究（GWAS）在识别和寻找可遗传性胚系突变的致病作用中具有重要意义。例如，胎儿向成人血红蛋白素表达转换的重要调控因子BCL11A的发现，归功于GWAS技术。然而，GWAS技术在某些方面上却有劣势。这种劣势主要表现在GWAS技术高度依赖基因组测序技术和大量样本，但过去的几十年全基因组测序的高额费用使得GWAS技术仅可应用于以微阵列技术为主体的发生频率超过5%的常见突变体。从孟德尔经典遗传学以及宏观进化中可知，有害突变体的发生频率通常较低，而常见突变体的外显率通常较低。因此，通过GWAS技术找到的常见突变体，对恶性肿瘤形成的实际意义在遗传学和癌症生物学中存在争议。 随着全基因组测序技术日趋成熟，测序的费用显著下降。越来越多的全基因组测序数据的释放使得群体遗传学进入了新纪元，也即是说，我们可以通过全基因组测序找到的罕见突变体来进行罕见突变体相关联研究（RVAS）。通过RVAS找到的髓系恶性血液肿瘤易感性的重要家族风险因素（CTR9突变体），相比于传统GWAS找到的风险因素致病可能性有显著提高（1000% v.s. 25%）。 CTR9是PAF1蛋白质复合体的重要支架蛋白，在结构上具有粘合PAF1蛋白质复合体其余亚基CDC73、PAF1、LEO1、WDR61的重要作用，而PAF1复合体通常被认为在RNA聚合酶进行转录延展时起到关键作用。后续研究发现，当且仅当CTR9部分缺失时，人长期和短期造血干细胞显著扩增，且扩增的造血干细胞具备干细胞功能。从机制上，当CTR9部分缺失时，一部分PAF1复合体亚基将完全解离成为游离的蛋白质。在这部分游离的蛋白质中，CDC73和PAF1可通过MLLT3加入另一个蛋白质复合体——超级延展复合体（SEC）。加入CDC73和PAF1的SEC，可以特异性地提升与造血干细胞自我更新相关的转录因子，即其他相关蛋白质的mRNA延展效率，从而提高造血干细胞的扩增。 该成果展现了群体遗传学特别是全基因组相关联研究在复杂疾病致病机理中的作用，为家族性髓系恶性血液肿瘤发生的机理提供了新思路。同时，上述研究揭示了以往尚未被解释的PAF1复合体亚基与SEC的潜在关联性。鉴于SEC在多种血液肿瘤发生中的重要作用，以PAF1复合体亚基与SEC结合的蛋白为靶点或成为某些类型的髓系白血病药物发展的新思路。 突变体/单碱基多样性随着发生频率的下降造成更高的外显率。当等位基因频率小于0.005且概率比例（odds ratio）大于5时，该突变体基本遵循孟德尔遗传，而常见单碱基多样性（发生频率大于0.05）通常难以产生较大的概率比例，只有在捕捉到罕见单碱基多样性时该等位基因才可能会对目标性状具有有较大影响。 相对于常见单碱基多样性的GWAS（CVAS），罕见单碱基多样性（RVAS）的概率比例显著提高，其造成的外显率比例也显著上升。 部分CTR9的缺失使得一部分PAF1复合体被拆解，释放出的部分亚基，如PAF1和CDC73被超级延展复合体募集，从而增强与造血干细胞稳态与自我更新有关的基因如MECOM、GFI1B、LMO2等的转录延展，从而调高这部分基因的表达，导致造血干细胞扩增的后果。而CTR9/PAF1复合体作为一类管家基因对于细胞的存活是不可或缺的，因此CTR9完全缺失的造血干细胞无法长期维持稳态。