The Scripps Research Institute

Protego Biopharma said Monday that it pulled in an oversubscribed $130-million series B round, fuel to push its lead drug PROT-001 toward pivotal testing and a step closer to patients. The oral small molecule targets AL amyloidosis, a rare systemic disease where wayward immunoglobulin light-chain proteins misfold, clump into toxic amyloid fibrils and deposit in organs — usually the heart and kidneys — leading to progressive organ dysfunction.The financing, led by Novartis Venture Fund and Forbion, drew new participation from Omega Funds, Droia Ventures, YK Bioventures and Digitalis Ventures, alongside returning backers Vida Ventures, MPM BioImpact, Lightspeed Venture Partners and The Scripps Research Institute.The raise follows the company's $51-million series A in 2021 and comes shortly after the start of its first-in-human study."We became a clinical-stage company earlier this year with the start of our Phase I study," CEO Brent Warner told FirstWord. "As that study completes and we transition to our Phase II/III study, the capital raised will allow us to maintain our momentum."Chaperone-based approachWhile existing therapies focus on depleting plasma cells to reduce production of abnormal light chains, PROT-001 takes a different angle. The company describes its candidate as a pharmacological chaperone that stabilises immunoglobulin light chains before they misfold into the toxic forms that drive AL amyloidosis, preventing the formation of amyloid plaques rather than just managing symptoms.Protego is betting the chaperone approach will mirror the success of transthyretin stabiliser tafamidis — discovered and developed by the company's cofounders Jeffery W. Kelly and Richard Labaudinière, and now marketed by Pfizer as Vyndaqel and Vyndamax for certain types of transthyretin amyloidosis."Even when haematologic responses are achieved [with current treatments], many patients fail to show cardiac response because toxic misfolded light chains persist," Warner noted. "Our small-molecule light-chain stabiliser is designed to neutralise these proteins, promoting a faster, deeper response and increasing the rate of cardiac recovery. Stabilisation should also halt additional aggregation."Protego says no other company is currently developing a similar stabilisation-first mechanism in AL amyloidosis. The oral dosing is also likely to be more convenient for patients, particularly once they are out of intensive induction phases, according to Warner.Pivotal study next year"With the capital raised, we are positioned to advance PROT-001 into pivotal trials, moving closer to delivering the first disease-modifying therapy for AL amyloidosis and offering new hope to patients who currently face devastating outcomes," Warner said. A pivotal Phase II/III study could begin in the second half of 2026.PROT-001 entered clinical testing in May. The first-in-human study, conducted in Australia, is enrolling approximately 122 healthy adult participants and is designed to assess safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of single and multiple ascending doses of PROT-001. Primary completion is expected early next year.

1. 引言1.1 偏头痛疾病概述 偏头痛是慢性神经血管性疾病，特征为反复发作的单侧搏动性头痛，伴恶心、畏光等症状。全球患病率超 15%，约 10% 患者每周发作，现有治疗仅对不足 50% 患者有效，未满足需求显著。成年女性发病率为男性的 2-3 倍。1.2 候选基因概述 NR1D1：编码 REV-ERBα，核心昼夜节律调节因子，抑制 BMAL1，与丛集性头痛、偏头痛相关。 THRA：编码甲状腺激素受体 α，结合三碘甲状腺原氨酸，调节转录，甲状腺功能亢进与头痛相关。 NCOR2：转录共抑制因子，偏头痛 - 癫痫表型候选基因，芬兰家族研究显示其单倍型与偏头痛风险位点共定位。 CHD4：NuRD 复合物核心组分，ATP 依赖性染色质重塑因子，调控转录、DNA 修复，与神经元分化相关。1.3 研究背景与意义 基于昼夜节律、甲状腺信号、转录调控、表观遗传等机制的研究进展，评估四基因成药潜力，为偏头痛药物开发提供新方向。2. 靶点验证分析2.1 NR1D1 作用机制 通过次级反馈环（BMAL1/REV-ERBs/RORs）调节昼夜节律，头痛疾病发作呈昼夜规律性；小鼠伏隔核 Nr1d1 敲低可调节社交与焦虑行为（性别特异性）。2.2 THRA 作用机制 甲状腺激素受体 α 调控能量代谢、脂质利用；甲亢时激素过量致头痛，其转录激活 / 抑制功能可调节神经炎症与血管功能。2.3 NCOR2 作用机制 芬兰偏头痛 - 癫痫家族中，12/13 例患者共享覆盖 NCOR2 的单倍型（含 9 个潜在调节变异）；通过组蛋白去乙酰化酶复合物调节染色质结构与基因转录。2.4 CHD4 作用机制 NuRD 复合物核心，通过染色质重塑调控偏头痛相关基因转录；参与神经元兴奋性相关表观遗传调控，与偏头痛慢性化前馈循环相关。2.5 靶点验证总结 NR1D1：昼夜节律紊乱与偏头痛发作相关，科学依据明确。 THRA：甲状腺功能异常与偏头痛关联，支持其成药潜力。 NCOR2：遗传学证据支持其与偏头痛 - 癫痫表型相关。 CHD4：表观遗传调控参与偏头痛慢性化，机制明确。3. 药物研发现状3.1 针对 NR1D1 的药物研发3.1.1 小分子药物 SR9009：REV-ERB 激动剂，HEK293 细胞 IC50 670-800nM，下调 HepG2 细胞 BMAL1（IC50 710nM）。 SR8278：首个 REV-ERB 拮抗剂，EC50 0.47μM，阻断 GSK4112 活性。 GSK4112：非卟啉 REV-ERBα 配体，促进胰腺 α 细胞胰高血糖素分泌（1.6 倍）。 SR-29065（尚华医药 + 斯克里普斯）：临床前 NR1D1 刺激剂，适应症为自身免疫病、多发性硬化。3.1.2 生物制剂 仅限研究用抗体（检测蛋白表达）、早期基因治疗（AAV-shRNA 敲低 Nr1d1）及 miRNA 调节（如 miR-10a/b 靶向 NCOR2）。3.2 针对 THRA 的药物研发3.1.1 小分子药物 CO23：首个特异性 TRα 激动剂，工具药价值显著。 ASC41（歌礼）：肝脏靶向前体药，代谢为 ASC41-A，低暴露于甲状腺 / 肌肉等器官。 Resmetirom（Madrigal）：THR-β 部分激动剂，2024 年 FDA 批准用于 NASH（F2-F3 纤维化）。 TERN-501（TERN）：高选择性 THR-β 激动剂，已获 FDA IND，进入 I 期。3.2.2 生物制剂 仅限研究用抗体，THRA 配体融合蛋白处于探索阶段。3.3 针对 NCOR2 的药物研发3.3.1 小分子药物 肿瘤领域：NCOR2 抑制剂用于激活肿瘤抑制基因；HDAC 抑制剂（伏立诺他、恩替诺特）可影响其功能。 结构设计：NCOR2 剪接变体 BQ323636.1 与他莫昔芬耐药相关。3.3.2 生物制剂 siRNA / 反义寡核苷酸：敲低 NCOR2 可抑制 MPNST 细胞增殖（减弱 BDNF/TrkB/ERK 通路）；无治疗性抗体进入开发。3.4 针对 CHD4 的药物研发3.4.1 小分子药物 ED2-AD101：首创 CHD4/SMARCA5 抑制剂，与顺铂协同抗卵巢癌。 表观遗传调节剂：HDAC 抑制剂（伏立诺他）、PARP 抑制剂（AG-014699）影响 CHD4 功能；伏立诺他可能结合碳酸酐酶（脱靶风险）。3.4.2 生物制剂 研究用抗体（ChIP 实验）、siRNA-shRNA（CHD4 敲低增强顺铂诱导卵巢癌细胞凋亡）；双特异性抗体处于探索阶段。3.5 药物研发总结 NR1D1：4 个小分子进入临床前，生物制剂滞后。 THRA：TRα 激动剂（CO23）、THR-β 激动剂（Resmetirom 已上市），研发活跃。 NCOR2：聚焦肿瘤领域，偏头痛方向仅早期研究。 CHD4：癌症领域抑制剂进入研究，表观遗传药物可间接调控。4. 临床试验进展4.1 针对 NR1D1 的临床试验 无直接靶点试验；相关研究： 褪黑素 II 期试验（NCT04271202）：48 例偏头痛患者，2mg 缓释褪黑素睡前服用 8 周（双盲交叉）。 昼夜节律调节研究：夏令时转换对偏头痛的影响、运动 - 昼夜类型同步性对偏头痛负荷的影响。4.2 针对 THRA 的临床试验 无直接靶点试验；相关研究：甲状腺功能减退患者激素替代治疗（非特异性）、Resmetirom（NASH 适应症，无偏头痛数据）。4.3 针对 NCOR2 的临床试验 无直接靶点试验；HDAC 抑制剂（如丙戊酸）用于偏头痛，可能间接影响 NCOR2 功能。4.4 针对 CHD4 的临床试验 无直接靶点试验；CHD4 抑制剂用于耐药胶质瘤（癌症领域），丙戊酸（HDAC 抑制剂）可能影响 NuRD 复合物。4.5 临床试验总结 四基因均无直接偏头痛临床试验；丙戊酸、褪黑素等药物可能间接作用于靶点，为开发提供参考。5. 研发机构与公司布局5.1 大型制药公司布局 NR1D1：仅 GSK（GSK4112）有布局。 THRA：Madrigal（Resmetirom）、歌礼（ASC41）、TERN（TERN-501）、CS Therapeutics（CS-27109）。 NCOR2：辉瑞（聚焦 CGRP 拮抗剂），无直接布局。 CHD4：BMS（新基，HDAC 抑制剂罗米地辛）、Prelude（SMARCA2 降解剂 PRT 3789）。5.2 生物技术公司布局 NR1D1：尚华医药（SR-29065）。 THRA：Madrigal、歌礼、TERN（核心参与者）。 NCOR2：仅限表观遗传药物公司早期探索（无公开项目）。 CHD4：Prelude（PRT 3789）。5.3 学术研究机构布局 NR1D1：斯克里普斯研究所（SR-29065）、德克萨斯大学（昼夜节律与头痛研究）。 THRA：医学院校（甲状腺受体功能）、内分泌研究中心（信号机制）。 NCOR2：赫尔辛基大学（家族遗传学）、Broad 研究所（GWAS 研究）。 CHD4：癌症中心（卵巢癌转移机制）、神经科学机构（视网膜细胞分化）。5.4 研发机构布局总结 NR1D1：学术 + 小型生物公司主导，大型药企参与少。 THRA：大药企 + 生物公司均活跃，学术支撑强。 NCOR2：学术主导，工业界参与低。 CHD4：分散布局，癌症领域研发活跃。6. 技术挑战与风险评估6.1 血脑屏障穿透性挑战 BBB 阻止多数药物入脑；潜在策略：纳米颗粒（如 HSA 载体）、利用昼夜节律调节 BBB 外排功能。6.2 靶点特异性与脱靶效应 NR1D1：与 NR1D2 同源性高，全身多组织表达。 THRA：与 THRB 交叉反应，全身广泛表达。 NCOR2：与多转录因子互作，HDAC 抑制剂泛抑制活性。 CHD4：NuRD 复合物多亚基，影响 DNA 修复 / 细胞周期。6.3 药物递送系统挑战 小分子：需优化稳定性、药代动力学（尤其 BBB 穿透）。 生物制剂：大分子难穿透 BBB，需靶向载体，存在免疫原性风险。6.4 临床试验设计挑战 患者分层：需基因型（靶点变异）与表型（发作频率 / 严重程度）分层。 疗效评估：缺乏靶点特异性生物标志物，依赖传统发作频率指标。 试验时长：预防性药物需长期试验（如 12 周以上）。6.5 风险评估总结 高风险：BBB 穿透（四靶点均需）、NCOR2/CHD4 特异性、临床试验复杂性。 中风险：药物递送系统、脱靶效应。 低风险：科学基础明确、现有药物可借鉴（如丙戊酸）。 风险排序：NCOR2/CHD4 > NR1D1 > THRA。7. 市场前景与竞争格局7.1 偏头痛药物市场规模 全球：2024 年 54.8-89.6 亿美元，2030 年 133.4-163 亿美元（CAGR 10.8-10.9%），2032 年预计达 183.4 亿美元（CAGR 16.28%）。 中国：2024 年 180 亿元，2030 年预计 350 亿元以上（CAGR 12-15%）。7.2 现有治疗药物格局 急性治疗：曲坦类（舒马曲坦）、CGRP 拮抗剂（瑞美吉泮）、NSAIDs。 预防性治疗：CGRP 单抗（依瑞奈尤单抗，2024 年占比 68.34%）、β 受体阻滞剂（普萘洛尔）、抗癫痫药（丙戊酸）。7.3 新靶点药物的市场定位 差异化：机制创新（非 CGRP 通路）、适应症扩展（癫痫 / 代谢病）、联合治疗（与现有药物协同）。 目标人群：现有治疗无效 / 不耐受者、合并心血管 / 肝肾功能异常者。7.4 竞争格局分析 NR1D1：尚华医药 + 斯克里普斯主导，竞争少但技术挑战大。 THRA：Madrigal / 歌礼 / TERN 为核心，THR-β 药物已验证，需证明 THRA 独特价值。 NCOR2：无明确项目，特异性与临床试验挑战大。 CHD4：聚焦癌症领域，偏头痛应用空白，靶点复杂性高。7.5 市场前景总结 机遇：15% 人群受偏头痛影响，未满足需求大；纳米递送、基因治疗技术支撑；精准医疗趋势。 挑战：CGRP 药物竞争、新药开发成本高、监管严格。 前景排序：THRA（技术路径清晰）> NR1D1（机制创新）> CHD4（潜力大但基础弱）> NCOR2（不确定性高）。8. 结论与建议8.1 研究结论 靶点验证：四基因机制与偏头痛明确相关，证据充分。 研发现状：THRA 研发最活跃（Resmetirom 上市），NR1D1 临床前进展快，NCOR2/CHD4 滞后。 临床试验：无直接靶点试验，现有药物可提供参考。 风险：BBB 穿透、靶点特异性为核心挑战，THRA 风险最低。 市场：全球市场增速快，THRA 前景最佳。8.2 药物开发优先级建议 1.THRA：优先开发选择性激动剂（肝脏靶向），探索与现有药物联合。 2.NR1D1：聚焦 BBB 穿透性小分子激动剂，设计昼夜节律紊乱患者试验。 3.CHD4：深化偏头痛机制研究，开发特异性抑制剂，探索与 HDAC 抑制剂联合。 4.NCOR2：先开展基础机制研究，待技术成熟后推进开发。8.3 研发策略建议 基础研究：深化基因互作与亚群差异，开发靶点生物标志物，解析蛋白结构。 药物设计：计算机辅助设计 + 高通量筛选，优化化合物特异性。 临床前：重点评估 BBB 穿透性与动物模型疗效。 临床：基因型 / 表型分层，优化剂量，探索联合治疗。8.4 未来研究方向 机制：基因互作网络、表观遗传调控（CHD4/NCOR2）、昼夜节律 - 偏头痛分子机制。 技术：BBB 靶向递送（纳米颗粒 / 细胞外囊泡）、CRISPR 基因编辑、AI 辅助药物设计。 临床转化：生物标志物体系建立、真实世界研究、联合治疗验证。8.5 结语 四基因代表偏头痛治疗新方向，THRA/NR1D1 成药潜力突出；需加强多学科合作，克服技术挑战，推动精准医疗落地，为患者提供新治疗选择。

在我国中枢神经系统自身免疫病领域，有一个名字几乎绕不过去——施福东院士。从哈尔滨走向瑞典卡罗林斯卡学院，再到美国一流神经中心，最后反哺祖国，他用几十年的时间，把“临床问题”变成了一条条可被攻克的科学路径。一、人物名片 🧠 姓名：施福东 研究领域：神经免疫学、中枢神经系统炎性与自身免疫性疾病 现任职务（部分）： 北京天坛医院 神经免疫科 教授、主任、首席神经科医师(ae-info.org) 国家神经系统疾病临床医学研究中心“京津神经炎症中心（BTCN）”主任(ae-info.org) 欧洲科学院（Academia Europaea）外籍院士(ae-info.org) 主要疾病方向： 多发性硬化（MS） 视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD） MOG 抗体相关疾病（MOGAD） 自身免疫性脑炎等(神经学会) 如果你对“免疫系统是如何攻击大脑和脊髓的”感兴趣，那施老师的工作几乎是一条主线索。二、从哈尔滨到世界，再回到中国 🌍 施福东的成长轨迹，很典型地诠释了“临床医生 + 科学家”这条路可以走多远：(ae-info.org) 起点：哈尔滨医科大学在哈医大附属二院完成神经内科住院医师和主治医师培训，打下扎实的临床基础。 出国深造：瑞典卡罗林斯卡学院攻读神经病学博士，开始系统进入“神经免疫”的科学世界。 科研跃迁：美国顶尖机构 斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute）免疫学博士后 美国 Barrow Neurological Institute（著名脑科中心）任助理 / 终身副教授，长期从事神经免疫研究和转化工作 回国发展：天津 & 北京双平台布局 2010 年后回国，先后担任天津医科大学总医院神经内科教授、主任、副院长等职务 此后牵头建设北京天坛医院神经免疫科及“京津神经炎症中心”，在临床与科研平台建设上持续发力 这条路径，对现在很多想走“出去—再回来”的年轻科研人，是一个非常具体的参考范本。三、科研亮点：把“复杂免疫”变成可被管理的疾病 📊 在科研上，施福东团队长期围绕中枢神经系统炎症性脱髓鞘病做了大量系统性工作，包括：(神经学会) 1️⃣ 机制层面 揭示 T 细胞、B 细胞及抗体在 MS、NMOSD、MOGAD 等疾病中的关键作用 解析中枢神经系统内“免疫细胞—神经细胞—胶质细胞”之间的相互作用 探索炎症因子、补体、血脑屏障破坏等在病程中的具体角色 2️⃣ 诊断与分层 参与建立更精细的疾病表型分类与风险评分体系，例如针对 MOGAD 患者复发风险的评分工具等(神经学会) 推动抗体检测、影像学特征、脑脊液指标等在临床实践中的标准化应用 3️⃣ 治疗策略与临床试验 参与/推动多种免疫调节药物在 MS、NMOSD 等疾病中的临床研究 为我国患者制定更适合本土人群特点的治疗路径与随访策略 简单说，他做的事情就是：👉 把“看不见摸不着的免疫学”变成医生可以决策的分型、指标和治疗方案。🧪 科研成果与学术影响 截至目前，施福东教授共发表SCI 论文 300 余篇，总引用次数超过 1.8 万次，h-index 达 79，在神经免疫领域具有国际顶尖学术影响力。其研究成果多次发表于 Cell、Science Translational Medicine、Immunity、Nature Neuroscience、Nature Immunology、Lancet Neurology、JAMA Neurology、Immunity、Annals of Neurology 等国际权威期刊。 在科研方向上，他的团队长期聚焦于四大板块：1）神经免疫机制：系统阐明了天然杀伤细胞（NK 细胞）、调节性 T 细胞、B 细胞在多发性硬化、视神经脊髓炎、自身免疫性脑炎、重症肌无力等疾病中的作用机制，提出了“NK 细胞–自身反应性 T 细胞互作调控自身免疫”等重要概念。2）卒中与脑损伤后的免疫反应与脑炎症：提出“脑卒中是一个全身性炎症与免疫重编程过程”，从外周免疫抑制、骨髓造血到脑内免疫细胞重塑，构建了“脑–免疫–骨髓”轴的新框架，并探索 Fingolimod、抗炎治疗与卒中溶栓联合等新的治疗策略。3）神经免疫疾病的流行病学与临床转化：主持并完成了多项中国全国人群队列研究，首次系统给出了我国多发性硬化、视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）、格林–巴利综合征、重症肌无力等疾病的发病率与病死率数据，为我国神经免疫疾病临床指南与医保政策提供了重要依据。4）生物标志物与新型靶点药物：围绕补体、PD-L1/cGAS–STING、FPR1 等通路，开发了一系列体液标志物与诊断试验，并取得多项中国与美国发明专利，为卒中后出血转化预测、NMOSD 复发监测、动脉粥样硬化治疗等提供了潜在转化方案。📚 部分代表性论文（节选） Jiang S, Li X, Li Y, et al. APOE from patient-derived astrocytic extracellular vesicles alleviates neuromyelitis optica spectrum disorder in a mouse model. Science Translational Medicine, 2024.👉 从患者来源星形胶质细胞外泌体中发现 APOE 新作用，为 NMOSD 神经损伤治疗提供新策略。 Shi K, Li H, Chang T, et al. Bone marrow hematopoiesis drives multiple sclerosis progression. Cell, 2022.👉 提出“骨髓造血驱动多发性硬化进展”的新观点，把研究从中枢炎症拓展到外周造血系统。 Li Z, Li Y, Han J, et al. Formyl peptide receptor 1 signaling potentiates inflammatory brain injury. Science Translational Medicine, 2021.👉 发现 FPR1 信号通路在炎性脑损伤中的关键作用，并据此申请相关专利，指向潜在新药靶点。 Jin WN, Shi K, He W, et al. Neuroblast senescence in the aged brain augments natural killer cell cytotoxicity leading to impaired neurogenesis and cognition. Nature Neuroscience, 2021.👉 揭示老年大脑中神经前体细胞“衰老–免疫–认知减退”的新链路。 Shi K, Tian DC, Li ZG, et al. Global brain inflammation in stroke. Lancet Neurology, 2019.👉 系统总结卒中后“全球性脑炎症”概念，是该领域高被引综述之一。 Fu Y, Liu Q, Anrather J, Shi FD. Immune interventions in stroke. Nature Reviews Neurology, 2015.👉 从免疫学角度综述卒中干预，为“免疫卒中治疗”这一方向奠定理论基础。 Zhang C, Zhang M, Qiu W, et al. Tocilizumab versus azathioprine in neuromyelitis optica spectrum disorder (TANGO). Lancet Neurology, 2020.👉 国际首个头对头比较 NMOSD 治疗药物的随机临床试验之一，直接影响临床用药决策。 Tian DC, Zhang C, Yuan M, et al. Incidence of multiple sclerosis in China: a nationwide hospital-based study. Lancet Regional Health – Western Pacific, 2020.👉 首次给出中国多发性硬化全国发病率数据，对疾病负担评估和卫生政策制定意义重大。 Tian DC, Li Z, Yuan M, et al. Incidence of neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD) in China: a national population-based study. Lancet Regional Health – Western Pacific, 2020.👉 描述 NMOSD 在中国的流行病学特征，奠定我国该病的大样本基础数据。 除此之外，他还积极参与在京津冀、无锡等地推进神经免疫和生物医药产业化平台建设，把基础科研成果向临床转化、向产业延伸。(wxrb.com)五、给年轻科研人的 3 点启示 💡 结合施福东的经历，我帮你给读者提炼三个“可实践”的点，方便你在文末引导讨论或做思考题👇 1️⃣ 从“床边问题”出发很多重要课题都是从真实患者的疑问里长出来的： 为什么同一种病，有的进展飞快，有的相对温和？ 为什么相同治疗方案，有的人效果很好，有的人几乎无效？把这些“差异”变成科研问题，是临床科研的起点。 2️⃣ 敢于走出去，也要带回来 在不同国家、不同科研文化里训练，可以极大拓宽视野和问题意识； 但最终如何落地在本土人群、本土医疗体系，是“回国之后”的真正挑战。 3️⃣ 搭平台，比只发论文更重要施老师在天津、北京搭起的不只是一个个课题组，而是多学科协作的神经免疫平台： 临床医生 + 免疫学家 + 影像学专家 + 数据分析团队对于严重、复杂的神经免疫疾病，这样的平台化合作往往比单打独斗更有力量。