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*仅供医学专业人士阅读参考非遗传性的晚发型阿尔茨海默病（LOAD）是最常见的AD形式，占全部AD病例的95%以上，但目前，我们仍然没有LOAD特异性疾病模型。AD的关键神经元特征包括细胞外的β淀粉样蛋白（Aβ）斑块沉积、细胞内的神经原纤维缠结和神经元丢失，对这些病理特征的建模很大程度上依赖于携带常染色体显性AD（ADAD）致病基因的细胞和动物。干细胞和重编程技术使得疾病建模发生了飞跃的进展，但是重编程后的诱导性多能干细胞（iPSC）会将供体细胞的年龄特征重置到胎儿阶段，这对于年龄相关疾病的建模并不算是一个好消息，例如，来自AD患者的iPSC衍生的神经元能够表现出Aβ42、活性GSK-3β、磷酸化tau、核内体异常和氧化应激，但晚期神经病理学特征，包括不溶性tau形成和神经退行性病变尚未得到呈现。直接细胞重编程可以保留非神经体细胞中的衰老特征，如表观遗传年龄、端粒长度和基因表达变化。华盛顿大学医学院的研究团队开发了一种基于小分子RNA（miRNA）的直接重编程方法，使用miR-9/9*和miR-124对LOAD患者的成纤维细胞进行重编程，衍生而来的神经元可以呈现出Aβ和tau的沉积，以及年龄相关转座子失调特征。他们还发现，抑制反转座子失调可以挽救神经退行性变和减少Aβ沉积。研究结果发表在今天的《科学》杂志上[1]。这是首次成功地让干细胞衍生的神经元表现出AD的关键特征，包括Aβ的形成、tau的沉积和神经元的死亡[2]。研究人员从10名AD患者（4名ADAD和6名LOAD）和17名年龄、性别相匹配的健康对照中收集了成纤维细胞，使用miR-9/9*和miR-124，以及转录因子NEUROD2和MYT1L进行重编程，衍生出了高度富集的神经元。他们设计了两种3D培养方法：薄凝胶培养和高细胞密度组装球形结构，前者可以对单个神经元进行形态学分析，后者简称为球状体。培养出的单个神经元和球状体都表达标准的成熟神经元标志物，不表达星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞等非神经元标志物。LOAD来源的神经元表达神经元标志物ADAD的发病是由基因突变直接驱动的，因此，研究人员首先检测了携带PSEN1或APP突变的ADAD患者来源的重编程神经元，在单个神经元和球状体中，检测到Aβ的沉积和Aβ依赖性的tau病理，并且表现出自发性神经退行性变。由于在ADAD中的成功，研究人员接下来着手验证LOAD患者来源的重编程神经元是否同样具有AD的特征。在22岁的年轻健康人来源的单个神经元中，Aβ沉积很少，但随年龄的增长逐渐变得明显。来自60-89岁的LOAD患者来源的单个神经元中，Aβ沉积相比年龄匹配的对照更高，球状体也有类似的现象。单个神经元和球状体中的Aβ沉积在tau病理方面，LOAD来源的神经元与健康对照相比，3R和4R tau的比值没有显著差异，这与AD是一种混合的3R/4R tau蛋白病的概念相一致。LOAD来源的神经元的tau磷酸化水平随着年龄的增长而增加，且显著高于健康对照。此外，LOAD来源的神经元还具有更高水平的MC1 tau抗体，它可以识别构象异常的tau。在营养不良神经突位置，LOAD来源的神经元表现出K63-泛素阳性致病性tau信号升高和具有播种能力的tau。在有Aβ和tau病理的“加持”下，LOAD来源的单个神经元和球状体都观察到了自发性神经退行性变和突触形成的损伤。LOAD来源的神经元死亡更多LOAD来源的神经元的转录组分析显示出832个差异表达基因，基因功能注释表明，炎症、AD和认知障碍是差异表达基因相关的主要“词条”，基因表达增加的主要为炎症和免疫反应相关途径，下降的主要为核小体组装、端粒和记忆相关。此前有研究显示，在衰老过程中，反转录转座子（RTE）的失调可能会触发炎症反应，果蝇研究也发现抑制RTE降低了tau激活和诱导的神经毒性，因此，研究人员进行了检测，他们发现，重编程的球状体中也有年龄依赖性的RTE表达变化，反转录酶抑制剂拉米夫定破坏LOAD神经元中的RTE失调，导致Aβ、tau病理、神经元死亡和DNA损伤减少，并且与炎症相关基因的表达变化相关。综上所述，这项研究验证了miRNA诱导的LOAD神经元在模拟AD神经病理学的可行性。这些神经元为了解衰老如何影响LOAD患者神经退行性变提供了平台。研究人员指出，未来的研究目标应该是确定与AD发病机制有关的其他衰老机制，与神经元中AD风险基因表达相关的机制，以及可能影响患者来源神经元中AD病理特征与其他脑类型细胞的相互作用。参考文献：[1] https://www.science.org/doi/10.1126/science.adl2992[2] https://medicine.wustl.edu/news/aging-related-genomic-culprit-found-in-alzheimers-disease/本文作者丨应雨妍

在人类的肠道中，居住着数以万亿计的肠道微生物，我们把它们称为肠道菌群。它们深刻地参与着我们人体的各种生理过程，与人体的健康或疾病状态息息相关。 近年来，越来越多的研究证明，肠道菌群与人体的与衰老与代谢密切相关。然而，截止到目前的研究结果，大多缺乏前瞻性，尤其是肠道菌群在衰老和代谢中的作用，以及对心血管疾病风险调控的作用缺乏深入研究。 北京时间2024年6月6日，上海交通大学医学院附属瑞金医院国家代谢性疾病临床医学研究中心、上海市内分泌代谢病研究所王卫庆教授、毕宇芳教授团队与华大生命科学研究院、华大基因智惠医学研究院在《自然-医学》（Nature Medicine）杂志上发表论文，首次提出“肠道菌龄”的概念，认为肠道菌群是决定我们人体年龄的重要因素，这个年龄并不以人的生理年龄为标准。也就是说，拥有健康肠道菌群的老年人也会更“年轻”，不健康的肠道菌群让年轻人更“衰老”。这一研究揭示了肠道菌群调节代谢衰老的潜在价值，有望为衰老评价体系提供新标志。 此外，该研究分析还发现，这些“年轻”菌群对代谢紊乱的老年人群的远期心血管疾病，具有显著的调控作用。这意味着，“肠道菌龄”或许能够治疗或减缓衰老、降低与代谢相关的心血管疾病。 在这项研究中，收集了近2万例40岁以上人群，最长11年的随访数据。综合考虑了包括肥胖、胰岛素敏感性、糖代谢、脂代谢、血压、肝功能、肾功能等在内的21项代谢指标，开创性地构建了5种“代谢共患病亚型簇”，揭示了代谢异常亚型与心血管疾病发生风险的关联。用我们日常体检的简单指标就可以把各种代谢异常分成不同类型，即便是同一种疾病，但不同的代谢共患病亚型，治疗方法就不一样，为代谢疾病精准治疗提供依据。 这5种代谢共患病亚型簇，包括：代谢健康簇 （MC1）、脂代谢紊乱簇 （MC2、MC3）、肥胖与胰岛素抵抗簇 （MC4）及糖代谢异常簇 （MC5）。 根据11年的随访显示，与代谢健康簇相比，肥胖与胰岛素抵抗簇和糖代谢异常簇人群的心血管疾病发病风险分别增加了75%和117%。 研究团队在另一个独立验证队列中证实，肥胖与胰岛素抵抗簇、糖代谢异常簇与更高的心血管疾病风险有关。这表明，通过识别个体的代谢共患病亚型，可以准确地预测和管理心血管健康风险。这一研究突破了既往千篇一律的单一代谢病评价方式，提出需要针对不同代谢亚型簇，采取不同策略、个体化管理远期心血管健康，从而推动从群体到个体的精准管理方案的制定。 那么肠道菌龄和衰老、代谢病及心血管疾病存在什么微妙关系呢？ 在很多人眼里，代谢病、心血管病是随着年龄增长而很难避免的老年病。现有的研究普遍关注的衰老指标，如表观遗传改变、端粒损耗、蛋白组稳态失衡等，没有考虑肠道微生物的作用。 研究团队从随机入选的4491名个体的粪便宏基因组数据进行了深入分析，揭示肠道菌群组成与个体的年龄和代谢状态存在差异化关联。其中，拟杆菌属（Bacteroides）在年轻人更为丰富，而普氏菌属（Prevotella）在老年人中更为常见。 基于55种与年龄相关的肠道微生物，研究团队发现，在60岁以上的老年人群中，即使代谢状态严重紊乱，若个体的肠道普氏菌丰度较低，其肠道菌龄更“年轻”，可大幅度降低心血管病的风险。这种保护作用与年龄、性别、教育水平、生活方式、饮食习惯、用药等无关。这表明，肠道菌龄作为一种生物标志物，有望预测心血管疾病风险，成为调节代谢健康老龄化的关键标志。 代谢紊乱与衰老是影响人体健康的重要因素，以我国的庞大人口规模计，更是影响国计民生的重要问题。研究团队的这一发现，或有可能从源头控制代谢病、心血管病的发生。 本项研究由上海交通大学医学院附属瑞金医院国家代谢性疾病临床医学研究中心、上海市内分泌代谢病研究所与华大基因合作完成。瑞金医院王卫庆教授为论文最后通讯作者，瑞金医院毕宇芳教授和华大基因李俊桦研究员、钟焕姿博士为共同通讯作者；瑞金医院王天歌研究员、徐敏研究员、陆洁莉教授，华大基因石准博士、任华慧博士为共同第一作者。 文编 | 东东 原文链接： https://mp.weixin.qq.com/s/D8CHt7sxzyHxB0WpdTmNaQ 本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！

*仅供医学专业人士阅读参考 心血管疾病（CVD）是全世界范围内首要的死亡原因，年龄和代谢紊乱是CVD的重要风险因素，而代谢紊乱和年龄也是相关联的，代谢疾病的患病率随着年龄的增长而升高，老年人的CVD通常在多种合并症的背景下发生。 衰老和代谢紊乱的过程伴随着肠道微生物的变化，这也是环境信号转导的结果，例如生活方式和药物，与宿主的代谢和免疫相互作用，并且随年龄变化，因此，年轻的、健康的肠道微生物可能是减少年龄相关疾病、健康衰老的关键之一。 那么，肠道微生物、年龄和代谢之间的相互作用是否以及以何种方式影响心血管健康呢？ 最近，《自然·医学》杂志上，上海交通大学医学院附属瑞金医院王卫庆教授、毕宇芳教授联合华大生命科学研究院李俊桦研究员、钟焕姿博士发表的研究[1]解答了这个问题。 研究团队利用超万名中国中老年人队列的数据，总结出21个关键代谢参数，以此为基础构建了5种代谢亚表型，与代谢健康型相比，肥胖相关混合型和高血糖症型个体的11.1年CVD风险分别增加75%和117%。他们还开发了一个“肠道微生物年龄”指标，独立于年龄、性别和生活方式因素影响CVD风险，年轻的肠道微生物年龄可以一定程度抵消代谢功能障碍引起的CVD风险增加。 这项研究使用的队列来自中国上海嘉定区（JD），包括JD_2010队列中的10207名40-93岁的成年人，作为代谢多合并症簇（MC）发现队列，以及JD_2014队列中的4491名44-91岁的成年人，作为肠道微生物年龄（MA）发现队列。JD_2010是2010年建立的一个基于社区的前瞻性队列，JD_2014是2014年从JD_2010中随机抽取的一个亚队列。两个队列的中位随访时间分别为11.1年和6.8年。 基于21个能够准确测量的代谢变量（包含评估肥胖、血压、血糖、胰岛素敏感性和β细胞功能、脂质和脂蛋白、肝酶，以及肾功能的标志物），研究人员将JD_2010的参与者分为5种代谢MC，每种MC具有独特的代谢特征：MC1为代谢健康型，MC2为低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）型，MC3为高低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）型，MC4为肥胖相关混合型，MC5为高血糖症型。 MC1-5的代谢特征 研究人员在JD_2014队列和另一个类似的来自上海崇明区（CM）的队列（CM_2010，9061名参与者）中验证了这一分类方法的可靠性。 在JD_2010队列的总参与者中，与MC1相比，MC4和MC5的CVD风险分别增加75%和117%，CM_2010队列中风险分别增加54%和141%，两个队列按照年龄划分的年轻亚组（＜60岁）和年老亚组（≥60岁）也有类似的结果。因此，研究人员将MC1-3定义为CVD低风险组，MC4-5为CVD高风险组。 JD_2010和CM_2010队列中各组的CVD风险 两个队列中，年老亚组的MC3、MC4和MC5比例均高于年轻亚组。年老亚组无论处于CVD低风险还是高风险，CVD风险均高于年轻亚组。 利用JD_2014队列参与者的粪便样本，研究人员发现，拟杆菌属和普雷沃氏菌属能够区分不同年龄组，而栖粪杆菌属、别样杆菌属、瘤胃球菌属和巨单胞菌属则能够区分不同MC。反之则没有效果。 研究人员确定了55种与年龄有显著关联的肠道微生物，在MC1中，多种拟杆菌属的丰度与年龄呈负相关关系，这与此前研究报告的健康衰老的肠道微生物特征相一致。基于这些肠道微生物，研究人员建立了可以预测肠道微生物年龄（MA）的模型，并且在4个外部队列中进行了验证。 他们将JD_2014队列的参与者分为低MA（MA＜60.5岁）和高MA（MA＞60.5岁），两个MA组之间的肠道微生物组成差异明显高于5个MC组之间的差异。 考虑到MA在捕捉肠道微生物组成差异方面的表现，以及衰老、代谢紊乱和CVD之间的管理，研究人员探索了MA作为JD_2014队列中CVD独立风险因素的潜力。 在≥60岁的老年人中，与MC1-3组相比，MC4-5且高MA组的CVD风险增加至少105%，而MC4-5但低MA组的风险没有显著增加，这意味着，在CVD高风险人群中，高MA放大的CVD风险，而低MA抵消了风险，这种效果是独立于年龄、性别、受教育程度、吸烟和饮酒状况、运动、水果和蔬菜摄入，以及药物使用存在的。 不同MC与MA组合的累积CVD发生率 对于高MA，研究人员发现，高普雷沃氏菌属丰度可能通过微生物竞争驱动了一种独特的肠道生态结构，潜在地导致了高MA相关CVD风险升高。 综上，这项研究详细阐述了与年龄和代谢相关的不同的肠道微生物特征，强调了年轻的MA在调节代谢不健康的老年人的长期CVD风险方面的潜力，并阐明了减轻CVD风险和促进健康长寿的微生物靶点。 参考文献： [1] Wang, T., Shi, Z., Ren, H. et al. Divergent age-associated and metabolism-associated gut microbiome signatures modulate cardiovascular disease risk. Nature Medicine (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-03038-y 本文作者丨应雨妍