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01月26日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：心血管，IPA，近视，瘤胃菌群，糖尿病，肠肝轴，微塑料，婴儿双歧杆菌，普氏粪杆菌，治疗不良反应，GLP-1，益生菌，诺和诺德，Agenus，翰森制药，Accent Therapeutics。 该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 中外合作：肠菌代谢产物IPA对心衰的保护作用 Circulation Research——[20.1] ① 中国科学技术大学的曹洋与UCLA合作者发表文章，揭示了肠道菌群的色氨酸代谢物吲哚-3-丙酸（IPA）对射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）的改善作用；② IPA膳食补充对HFpEF小鼠模型有保护作用和治疗效果，减轻舒张功能障碍、代谢重塑、氧化应激、炎症、肠道菌群失调和肠上皮屏障损伤；③ 在心脏中，IPA抑制烟酰胺N-甲基转移酶（NNMT）表达，恢复烟酰胺、NAD+/NADH和SIRT3水平；④ IPA与芳香烃受体结合，促进SIRT3表达，部分介导了IPA对舒张功能障碍的保护作用；⑤ 通过烟酰胺补充、 Nnmt 敲低和过表达，在体内进一步证实了烟酰胺腺嘌呤二核苷酸回路在HFpEF中的作用；⑥ 在2个人类队列中，HFpEF患者的IPA水平显著降低；⑦ 因此，改变肠道菌群组成或补充膳食IPA，或可改善HFpEF。 【原文信息】 Indole-3-Propionic Acid Protects Against Heart Failure With Preserved Ejection Fraction 2024-01-24 , doi: 10.1161/CIRCRESAHA.123.322381 张乃锋+毕研亮等：山羊幼崽瘤胃抗性基因组和微生物组的时间动态 Microbiome——[15.5] ① 中国农业科学院张乃锋和毕研亮与团队，通过分析山羊幼仔瘤胃内容物样本的微生物群和抗性基因组，发现瘤胃抗性基因组的时间动态与微生物群相关，早期饮食干预可能是减少反刍动物瘤胃及其下游传播的抗生素抗性基因的有效策略；② 山羊幼仔的瘤胃抗性基因组包含41类ARGs，ARGs的丰富度随着年龄的增长而减少；③ 哺乳期间发现四种抗生素化合物类型的ARGs，而在添加启动饲料后只观察到药物类型的ARGs；④ 反刍动物瘤胃内的大肠杆菌是哺乳期山羊ARGs的主要载体，而与纤维素降解相关的产琥珀酸丝状杆菌是启动饲料补充后ARGs的载体；⑤ 研究揭示了瘤胃抗性基因组的时间动态与微生物群相关，为制定早期饮食干预策略减少抗生素抗性基因传播提供了重要参考。 【原文信息】 Metagenomics reveals the temporal dynamics of the rumen resistome and microbiome in goat kids 2024-01-22 , doi: 10.1186/s40168-023-01733-5 国内团队Cell子刊：高糖饮食促近视？机制是什么？ Cell Metabolism——[29] ① 温州医科大学赵斐和周翔天团队与北京航空航天大学陈伟合作，发现近视时无氧糖酵解和乳酸生成增加；② 角膜缺氧导致糖酵解和乳酸水平增加，通过组蛋白乳酰化途径诱发近视；③ 抑制糖酵解或乳酸产生消除或抑制了肌成纤维细胞分化和近视；④ 近视期间巩膜H3K18la激活 Notch1 表达，促进成纤维细胞转变为肌成纤维细胞；⑤ GWAS分析发现两个编码糖酵解酶ENO2和TPI1的基因显著富集；⑥ 高糖饮食诱发豚鼠近视并加剧剥夺性近视发展。 【原文信息】 Augmentation of scleral glycolysis promotes myopia through histone lactylation 2024-01-09 , doi: 10.1016/j.cmet.2023.12.023 糖尿病患者肠道菌群与肝脏疾病的关联研究 Gut Microbes——[12.2] ① 共招募285名患者，采集了255份血清、252份尿液和97份粪便样本进行分析，发现T2D患者肠道菌群组成和代谢谱的异常与代谢功能障碍相关脂肪性疾病（MASLD）的严重程度密切相关；② 在MASLD患者中，特定微生物组标志与脂肪肝和纤维化显著相关，蛋白酶相关的肠道通透性在具有纤维化的MASLD患者中起着重要作用；③ 与正常肝脏相比，MASLD和纤维化患者的粪便水会引起跨膜电阻下降最大，可通过蛋白酶抑制剂逆转；④ 这些结果揭示了肠肝轴异常在MASLD发展中的独立作用，有望为糖尿病患者的脂肪肝疾病诊断和治疗提供新的生物标志物和治疗靶点。 【原文信息】 Disruption of gut barrier integrity and host-microbiome interactions underlie MASLD severity in patients with type-2 diabetes mellitus 2024-01-18 , doi: 10.1080/19490976.2024.2304157 国内团队：微塑料通过肠-肝循环诱导胆汁酸代谢紊乱 Environmental Science & Technology——[11.4] ① 中科院生态环境科学研究中心宋扬团队研究发现，聚苯乙烯微塑料（PS MPs）诱导肝脏和肠道损伤以及肠道菌群紊乱，破坏胆汁酸（BA）代谢，涉及4步肠-肝循环信号机制；② PS MPs破坏小鼠肠道屏障，导致PS MPs在肝组织中积累并造成肝脏炎症和损伤；③ PS MPs影响肝细胞中BA的合成和外排相关基因的表达，进一步产生胆汁淤积；④ 肝脏BA代谢失调会改变粪便BA谱和肠道菌群，最终导致粪便中BA代谢谱失调。 【原文信息】 Environmentally Relevant Concentrations of Microplastic Exposure Cause Cholestasis and Bile Acid Metabolism Dysregulation through a Gut-Liver Loop in Mice 2024-01-17 , doi: 10.1021/acs.est.3c07108 人乳低聚糖可控制婴儿双歧杆菌丰度和肠道代谢物的输出 Gut Microbes——[12.2] ① 本研究展示了在无菌小鼠的人类微生物组模型中，人乳寡糖（HMO）与 B. infantis 共投能够控制 B. infantis 的扩张、丰度和代谢产物输出；② HMO剂量能够控制 B. infantis 在微生物组中的稳态丰度，同时 B. infantis 与HMO以一种有针对性、依赖HMO的方式影响肠道代谢产物水平；③ HMO在5个数量级范围内创造了 B. infantis 扩张的特权区域，展示了对 B. infantis 水平和微生物组代谢产物的非凡控制；④ 这些发现为精准工程化理想微生物和代谢产物以治疗一系列疾病提供了新的途径和可能性。 【原文信息】 Tunable control of B. infantis abundance and gut metabolites by co-administration of human milk oligosaccharides 2024-01-18 , doi: 10.1080/19490976.2024.2304160 新医大一附院：普氏粪杆菌可预防动脉粥样硬化？ Cell Communication and Signaling——[8.4] ① 新疆医科大学第一附属医院谢翔、马依彤、郑颖颖与团队发表研究，表明普氏粪杆菌（Fp）或对动脉粥样硬化有保护作用；② 招募371名受试者（含不同类型冠状动脉疾病（CAD）和对照个体），具有大量Fp的个体在不同CAD组和对照组中CAD发病率最低；③ 随机森林模型证实Fp与CAD发病率间的显著相关，其可成为一个强有力的、独立的冠心病预测因子；④ 肠道菌群和肠道代谢物有潜力预测冠心病的发生和进展，可能影响氨基酸和维生素代谢；⑤ Fp在给予ApoE-/-小鼠灌胃后会减轻炎症，表现出抗动脉粥样硬化的效果，其效果归因于肠道内脂多糖合成的减少和机械性和黏膜屏障的加强，导致血浆脂多糖水平降低和抗动脉粥样硬化的结果。 【原文信息】 Faecalibacterium prausnitzii as a potential Antiatherosclerotic microbe 2024-01-19 , doi: 10.1186/s12964-023-01464-y 高压氧疗法或造成菌群失调和艰难梭菌易感 Gut Microbes——[12.2] ① 高压氧疗法（HBO）常用于治疗各种炎症，但肠道内缺氧状态对菌群、宿主肠屏障和免疫至关重要，HBO对肠道的影响暂未可知；② 通过HBO处理的小鼠模型发现，HBO可改变肠粘膜稳态，包括肠道缩短、细胞因子水平降低、粘蛋白和抗菌肽表达下调；③ HBO同时影响肠道菌群结构，加剧抗生素诱导的菌群失调，并使小鼠更易感染艰难梭菌（CDI）；④ HBO降低菌群来源的短链脂肪酸水平，其中丁酸通过促进ILC3产生IL22增强肠道上皮屏障完整性，可减轻HBO诱导的CDI易感性。 【原文信息】 Hyperbaric oxygen augments susceptibility to C. difficile infection by impairing gut microbiota ability to stimulate the HIF-1α-IL-22 axis in ILC3 2024-01-02 , doi: 10.1080/19490976.2023.2297872 Nature子刊：p53如何减轻放疗诱发的胃肠道综合征？ Nature Communications——[16.6] ① p53-/-小鼠辐射后出现更严重的胃肠道(GI)综合征，出现肠干细胞（ISCs）损伤和炎症反应，p53-/- ISCs更易受到T细胞诱导的损伤；② 将p53-/-骨髓细胞过继至p53+/+小鼠，加剧全身辐照后的炎症反应和ISCs损伤；③ p53通过抑制DC细胞分泌IL-12p40和肠上皮细胞表达MHCII调控T细胞活化，以减少ISCs损伤和辐射引起的GI综合征；④ p53通过诱导LIF表达抑制DC细胞分泌IL-12p40和肠上皮细胞表达MHCII；⑤ 短暂给药rLIF对ApcMin/+鼠肠道肿瘤生长无明显影响。 【原文信息】 p53 suppresses MHC class II presentation by intestinal epithelium to protect against radiation-induced gastrointestinal syndrome 2024-01-02 , doi: 10.1038/s41467-023-44390-w 不同代谢状况和饮食对GLP-1分泌的影响（综述） American Journal of Clinical Nutrition——[7.1] ① 本综述探讨了人体在不同代谢状态下胰高血糖素样肽-1（GLP-1）分泌的改变以及饮食因素对其调节作用；② 一些研究显示，与正常糖耐量（NGT）的参与者相比，2型糖尿病（T2DM）、糖耐量受损（IGT）或超重者在葡萄糖或餐后GLP-1反应上有所减弱，而其他研究报告称T2DM或IGT患者的GLP-1反应升高或不变；③ 餐食成分，特别是宏量营养素和影响肠道菌群的干预措施，可以影响餐后GLP-1分泌，尽管目前尚不清楚哪些宏量营养素是GLP-1的强刺激物；④ 此外，葡萄糖耐量、糖尿病治疗、超重/肥胖程度和性别是影响GLP-1分泌的重要因素；⑤ 这些发现突出了营养和生理刺激影响GLP-1分泌的潜力。 【原文信息】 Dietary impact on fasting and stimulated GLP-1 secretion in different metabolic conditions - a narrative review 2024-01-11 , doi: 10.1016/j.ajcnut.2024.01.007 国内首个益生菌剂胃液耐受性团标发布 ① 1月22日，中国营养保健食品协会正式发布《益生菌剂胃液耐受性检验方法》团体标准；② 该团标参考国际研究方法，在普通食物的体外消化模型基础上，创新建立针对益生菌的体外静态模拟消化模型，针对人体标准胃液pH3.0、空腹pH2.0、饱腹pH4.0三种情况，采用体外静态模拟消化模型建立起检验方法；③ 该团标首次建立了益生菌剂胃液耐受性检验方法标准，为益生菌活菌率检验标准再添新维度，将助力益生菌产品质量提升与行业高质量发展。 【原文信息】 国内首个益生菌剂胃液耐受性团标发布 汤臣倍健助力行业标准化创新 2024-01-24 , 新华网 诺和诺德2.35亿欧元囊获口服小分子减肥药 ① 1月24日，诺和诺德宣布，与EraCal Therapeutics公司达成一项合作与许可协议，将获得后者治疗肥胖症的在研口服小分子药物开发和商业化独家权利；② EraCal Therapeutics公司有望获得总计高达2.35亿欧元（约合人民币18.3亿元）的预付款和开发与商业化里程碑付款；③ EraCal Therapeutics是一家位于瑞士的生物技术公司，其两年前与诺和诺德建立了研究合作关系，该公司致力于使用斑马鱼表型筛选平台来开发肥胖候选药物。 【原文信息】 2.35亿欧元！诺和诺德囊获口服小分子减肥药 2024-01-24 , 药明康德 Agenus公布创新免疫疗法治疗CRC临床积极结果 ① 1月23日，Agenus公司在2024年ASCO GI年会上，公布了2期临床试验NEST-1研究的积极结果；② 研究评估了Botensilimab（BOT）和Balstilimab（BAL）组合作为结直肠癌（CRC）新辅助疗法的疗效与安全性，包含微卫星稳定（MSS）和微卫星高度不稳定（MSI-H）的CRC患者；③ 在MSS队列中，高达67.5%患者观察到肿瘤缩小≥50%，而在MSI-H队列中，所有患者均观察到肿瘤缩小；④ 循环肿瘤DNA（ctDNA）检测发现，BOT/BAL治疗可持久消除患者体内的ctDNA，ctDNA清除率与无病生存率（DFS）改善呈正相关。 【原文信息】 100%患者肿瘤缩小！创新免疫疗法组合临床结果积极 2024-01-23 , 药明康德 翰森制药治疗糖尿病和肥胖1类新药获批临床 ① 近日，中国国家药监局药品审评中心官网显示，翰森制药申报的1类新药HS-10501片获批临床，拟开发治疗成人2型糖尿病和成人肥胖症；② 肥胖是一种复杂慢性发展的疾病，且与2型糖尿病、高血压、血脂异常、心血管疾病、非酒精性脂肪肝等多种疾病相关，患者出现并发症和死亡风险随着体重的增加而增长。③ HS-10501片是翰森制药自主研发的一款小分子新药，2023年下半年以来，翰森制药已有多款1类新药获得临床试验默示许可，涵盖肿瘤、血液系统疾病、心血管疾病和精神系统疾病等领域。 【原文信息】 翰森制药小分子1类新药获批临床，针对糖尿病和肥胖 2024-01-23 , 医药观澜 生物制药公司Accent Therapeutics获得7500万美元C轮融资 ① 近日，美国生物制药公司Accent Therapeutics宣布，完成了Mirae Asset Capital Life Science领投的7500万美元（约合人民币5.4亿元）C轮融资；② 参与投资的还有Mirae Asset Capital、百时美施贵宝和强生创新等，融资将用于推进Accent Therapeutics公司旗下DHX9抑制剂和KIF18A抑制剂的早期临床开发；③ DHX9抑制剂被设计用于治疗错配修复缺陷型或微卫星不稳定性高结直肠癌、子宫内膜癌和胃癌等，KIF18A抑制剂被设计用于治疗三阴性乳腺癌和卵巢癌。 【原文信息】 Accent Therapeutics Raises $75M in Series C Funding 2024-01-23 , FINSMES 感谢本期日报的审核者：mildbreeze，章台柳，九卿臣，RZN，Johnson，鹿刺刺，注册营养师陈彬林，Richard，617 点击阅读过去10天的日报： 0125 | 高糖高油食品如何"绑架"大脑？Cell子刊揭示肠脑机制 0124 | 郝海平等Cell子刊：精神压力如何伤肠道？揭晓肠菌介导的脑-肠轴机制 0123 | 肠道致病菌如何长期感染？高分Cell子刊揭示机制 0122 | 国内团队多点开花，十文一览消化道癌症研究新进展 0121 | 补充剂能改善儿童呼吸道感染吗？大型荟萃分析探究竟 0120 | Cell重磅：论菌群的"社会性"及其对健康的影响 0119 | 今日Cell：母乳如何守护宝宝肠道？新机制揭晓 0118 | 刘双江/刘宏伟/姜长涛Nature子刊：小克里斯滕森氏菌生成新型胆汁酸，改善代谢 0117 | 肠炎或促脂肪肝？国内团队揭示肠肝轴机制 0116 | Science子刊揭秘：肠道免疫细胞的全身"旅行"图谱

据统计，2020年，全球范围内肝癌发病率排在所有恶性肿瘤的第7位，但肝癌相关死亡率却排在第2位，死亡率排名远超发病率，提示肝癌的治疗任重而道远[1]。 据统计，2020年，全球范围内肝癌发病率排在所有恶性肿瘤的第7位，但肝癌相关死亡率却排在第2位，死亡率排名远超发病率，提示肝癌的治疗任重而道远[1]。 肝细胞肝癌（HCC）是肝癌的主要类型，手术切除是重要的治疗手段之一。大约40%的HCC患者在诊断时即为局部晚期（根据中国肝癌分期标准为IIb/IIIa期），按照欧洲和美国肝癌协会标准，这一部分患者已经丧失手术切除机会。 但在中国，对于局部晚期HCC患者，如果符合一定条件可以接受手术切除治疗[2, 3]。不幸的是，大约55%的接受手术切除+术后辅助治疗的HCC患者，在术后中位22个月的时候肿瘤复发。 新辅助治疗可提高多种恶性肿瘤的手术切除率，可能给原本不能切除的恶性肿瘤带来手术的机会，这已成为医学界共识，但在肝癌围手术期系统性治疗（辅助治疗/新辅助治疗）方面，目前很少有相关研究报道。 临床前研究发现，免疫治疗联合抗血管治疗具有协同效应。IMbrave150研究发现阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗与索拉非尼单药相比，可以改善不可切除HCC患者无进展生存时间（PFS）和总生存时间（OS）[4]。KEYNOTE-524研究发现帕博利珠单抗联合仑伐替尼在不可切除HCC患者中，可达到46%的客观缓解率（ORR）[5]。 虽然免疫治疗联合抗血管治疗在不可切除HCC患者中获得了一定疗效，但在可切除肝癌方面，目前仅有少数研究报道。比如纳武利尤单抗联合cabozantinib用于局部晚期可切除HCC新辅助治疗，切缘阴性率达80%，主要病理缓解率（MPR）为42%。卡瑞利珠单抗目前已批准用于HCC治疗，阿帕替尼在肝癌中也具有一定的疗效。RESCUE研究发现，两者联合在晚期HCC中达到了34.4%的ORR和5.7个月的中位PFS[6]。 为进一步研究卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在可切除HCC中的的疗效和安全性，南京医科大学第一附属医院夏永祥、王学浩、王平和浦立勇等领衔的研究团队，开展了一项开放标签、单臂、Ⅱ期临床研究[7]。 他们发现，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在可切除HCC新辅助治疗中，展示出颇有前景的疗效和可控的安全性。研究还发现树突状细胞浸润可作为预测卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼新辅助治疗疗效和患者复发的生物标志物，循环肿瘤DNA可作为预测病理缓解及复发的生物标志物。对部分多病灶HCC患者，不同病灶对治疗的敏感性存在差异。异常的糖代谢与不同病灶对于治疗的敏感性相关。 研究者认为小剂量新辅助治疗结合术后辅助治疗对抑制肝癌复发有一定作用，低强度的新辅助治疗后患者病灶病理反应率较低，联合术后辅助治疗对于改善该低病理反应非常必要。这一研究成果发表在著名期刊Journal for ImmunoTherapy of Cancer上。 论文首页截图 在2019年12月至2022年6月期间，这个研究共招募了20名可切除HCC患者。最终只有18名患者入组研究，他们的平均年龄54.7岁，大部分为男性。根据巴塞罗那临床肝癌分期（BCLC），5名（27.8%）患者为B期，13名（72.2%）患者为C期。 这18名患者接受了3个周期的卡瑞利珠单抗+阿帕替尼新辅助治疗，完成治疗后46天，17名患者接受手术治疗，1名患者因肿瘤进展未进行手术。术后4周内，13名患者接受卡瑞利珠单抗+阿帕替尼辅助治疗，其余4名患者未接受辅助治疗（1名患者为肝细胞-胆管细胞混合型肝癌，2名患者未达到R0切除，1名患者因其他原因未接受辅助治疗）。 研究流程图及研究终点 研究的主要终点为MPR（定义为肿瘤切除后病理切片显示肿瘤坏死部分达到90%–99%），次要终点为pCR（定义为肿瘤切除后病理切片显示无任何肿瘤残留）。 先来看疗效，18名完成新辅助治疗的患者中，根据RECIST1.1标准，有3名（16.7%）患者达到客观缓解，根据mRECIST1.1标准，有6名（33.3%）患者达到客观缓解。在17名接受手术治疗的患者中，3名（16.7%）患者达到MPR，1名（5.9%）患者达到pCR。在基线甲胎蛋白（AFP）升高的8名患者中，2名患者接受新辅助治疗后，AFP水平显著下降。 安全性方面，18名接受新辅助治疗的患者被纳入安全分析集，16名（88.9%）患者出现了至少一次治疗相关不良事件（TRAE），最常见的TRAE依次为发热，高血压、乳酸脱氢酶水平升高和腹痛。3名（16.7%）患者出现了3级及以上TRAE，最常见的依次为皮疹、高血压、药物性肝损伤、中性粒细胞缺乏症。 13名完成全部治疗的患者接受了随访，结果显示1年的RFS率为53.85%，pCR患者RFS率高于non-pCR患者，但未达统计学显著性差异，单病灶患者RFS率高于多病灶患者，可能因为样本量较小，P值也未达到统计学显著性差异标准。值得一提的是，8名单病灶HCC患者中仅有2名患者出现复发，而其他研究中，未接受新辅助治疗的可切除肝癌患者复发率远高于该研究。 根据患者手术切除标本中肿瘤细胞坏死比例，将患者分为有反应组（R组，定义为肿瘤细胞坏死比例≥50%），和无反应组（NR组，定义为肿瘤细胞坏死比例＜50%）。通过对治疗前肿瘤组织中289个免疫相关基因的转录数据分析，研究人员发现，R组与NR组相比，CCL13，MLANA，TNFSF9，IDO1，CD70，IL12RB2，CD19和IL4基因转录水平升高，而HILA-DQ1和GUSB基因的转录水平降低。 免疫相关基因转录水平和新辅助治疗疗效的关系 随后，研究人员分析了肿瘤微环境免疫细胞浸润分数，他们发现，R组免疫细胞浸润得分更高，特别是树突状细胞得分显著高于NR组，提示树突状细胞浸润水平可作为HCC新辅助治疗疗效生物标志物。 此外，研究人员还发现R0切除患者较R1切除患者，ctDNA阳性率明显降低。ctDNA阳性患者RFS较ctDNA阴性的患者显著缩短。患者接受辅助治疗后，ctDNA显著下降患者RFS长于ctDNA没有明显下降患者。 根据不同病灶对新辅助治疗的反应，研究人员还将肿瘤分为R病灶和NR病灶（R病灶定义为肿瘤细胞坏死比例≥50%的肿瘤病灶。NR病灶定义为肿瘤细胞坏死比例＜50%的肿瘤病灶）。通过对R病灶和NR病灶蛋白组学进行分析，他们发现NR病灶中，PCBD1，TPI1，C1QA，FLAD1蛋白表达显著升高，而R病灶中，FASN，TCP1，PKM蛋白表达显著升高。通过KEGG通路富集分析发现，这些表达改变的蛋白显著富集到“糖酵解”和“甘露糖代谢”通路。 R病灶和NR病灶蛋白组学差异 最后，研究者认为本研究为小样本Ⅱ期临床研究，存在一定的局限性，且研究的随访时间仅1年，研究中治疗的选择需要依据临床经验进行调整和改进。基于患者标本的RNA水平、DNA水平、蛋白水平等数据，初步探索了新辅助治疗耐药的原因，但是目前研究尚较表浅，需要更深入研究探索其机制。 总的来说，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在可切除HCC新辅助治疗中，展示出颇有前景的疗效，且安全性可控。 参考文献: 1, Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2021;71:209–49. 2, Marrero JA, Kulik LM, Sirlin CB, et al. Diagnosis, staging, and management of hepatocellular carcinoma: 2018 practice guidance by the American association for the study of liver diseases. Hepatology 2018;68:723–50. 3, Zhou J, Sun H-C, Wang Z, et al. Guidelines for diagnosis and treatment of primary liver cancer in China (2017 edition). Liver Cancer 2018;7:235–60. 4, Qin S, Ren Z, Feng Y-H, et al. Atezolizumab plus bevacizumab versus sorafenib in the Chinese subpopulation with unresectable hepatocellular carcinoma: phase 3 randomized, open-label IMbrave150 study. Liver Cancer 2021;10:296–308. 5, Finn RS, Ikeda M, Zhu AX, et al. Phase Ib study of Lenvatinib plus pembrolizumab in patients with unresectable hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2020;38:2960–70. 6, Xu J, Shen J, Gu S, et al. Camrelizumab in combination with apatinib in patients with advanced hepatocellular carcinoma (RESCUE): a nonrandomized, open-label, phase II trial. Clin Cancer Res 2021;27:1003–11. 7, Xia Y, Tang W, Qian X, et al.Efficacy and safety of camrelizumab plus apatinib during the perioperative period in resectable hepatocellular carcinoma: a single-arm, open label, phase II clinical trialJournal for ImmunoTherapy of Cancer 2022;10:e004656. doi: 10.1136/jitc-2022-004656.