PD-1 x ALK1

PD-1/PD-L1作用于人体免疫系统，被认为是抗肿瘤治疗的“杀手锏”，更被誉为广谱抗癌药，也是药企之间竞争最为激烈的市场之一。国内多家企业均有所布局。今年的AACR，与PD-(L)1相关的单/双/三抗、ADC产品可谓百花齐放。AACR会议期间，至少有13家中国Biotech公司带来了PD-(L)1相关成果展示，其中4款单/双抗产品已上市，4款PD-(L)1在研单抗、双/三抗组合产品，5款处于临床前PD-(L)1双抗、ADC产品，足以证明该赛道竞争的火热态势。2024年AACR展示的国产PD-(L)1药物01PD-(L)1药物市场规模弗若斯特沙利文报告指出，全球PD-1/PD-L1单抗市场预计于2025年达到626亿美元。其中，中国PD-1/PD-L1市场规模预计将于2025年达到519亿元。巨大的市场下，国内多家企业均有所布局。据 Insight 数据库显示，在国内已获批上市以及处于申报上市阶段的 PD-(L)1 单抗高达22款，目前临床试验多以拓展适应症或者联合用药为主，涉及企业超百家，处在III期临床阶段的管线也超百条。近期各家企业年报披露的国内PD-1业绩排名浮出水面。从已上市产品销售额来看，百济神州以38亿销售额遥遥领先，复宏汉霖作为后起之秀，在2023年实现了11亿元的销售额，并成功反超君实生物的特瑞普利单抗，成为国产PD-1领域的一匹黑马。毫无疑问，在产品的竞争上，PD-1/L1依旧是药企之间竞争最为激烈的市场之一。2023国内PD-1销售额排名|来源财经网医药吉满生物为了满足广大用户需求，可以提供PD-1/PD-L1稳定过表达细胞系、报告基因检测细胞系、抗体和蛋白现货产品；旨在加快药物研发进程，助力临床申报。具体咨询吉满客服电话（同微信）：18916119826。02PD-(L)1双抗荣昌生物在AACR上展示的是自研PD-1/VEGF双抗RC148，RC148为荣昌生物首款双抗新药。去年8月29日，荣昌生物在Clinicaltrials.gov网站上注册了RC148的一期临床试验。RC148是一种新型的人源化IgG1沉默双特异性抗体，靶向VEGF和PD-1。在临床前研究中，RC148阻断VEGF与VEGFR和PD-1与PD-L1的结合，阻止人脐静脉内皮细胞的生长和迁移，实现有效的T细胞活化，在啮齿动物模型中表现出协同抗肿瘤作用，并在非人灵长类动物研究中显示出安全性。开拓药业一项临床前研究PD-1/ALK-1双特异性抗体Nivo813也在此次AACR大会入选。临床前数据表明，Nivo813是一种双阻断抗PD-1/ALK-1双特异性抗体，同时显示出与细胞表面PD-1和ALK-1的结合效力，在体外表现出剂量依赖性的抗血管生成和强大的抗肿瘤疗效，支持其治疗人类癌症的临床潜力。目前国内PD-1/VEGF双抗赛道已打的火热。康方生物AK112为全球首款PD-1/VEGF双抗，并与Summit达成50亿美元合作开发协议，首付款即高达5亿美元。此外，君实生物也申报了PD-1/VEGF双抗，荣昌生物、开拓药业的加入无疑为此靶点双抗的竞争又加了一把火。03PD-(L)1三抗嘉和生物的GB268，宏成药业的HC010，这两款均为PD-1/CTLA-4/VEGF三抗。此外还有烁星生物带来的PD-L1/EGFR/CD28三抗SM2275。嘉和生物的GB268是同类首创的抗PD-1/CTLA-4/VEGF三特异性抗体，设计创新。临床前数据表明，GB268在引发抗肿瘤反应方面非常有效。同时，免疫相关的不良事件得到缓解。上海宏成药业自主研发的1类生物制品创新药注射用HC010是一款针对晚期实体瘤的注射用冻干制剂，靶向人PD-1、CTLA-4和VEGF的三特异性抗体，属于全球首创。其设计目的是用于阻断PD-1与其配体PD-L1/L2、CTLA-4与其配体CD80/CD86以及VEGF与其受体VEGFR2之间的相互作用，同时抑制两个免疫检查点和血管新生，从而促进抗肿瘤免疫和血管正常化。该项目已于2023年12月正式获国家药监局批准开展临床试验。结合临床前疗效和安全性数据，HC010在治疗抗PD-1抗体耐药NSCLC患者方面显示出潜在的益处。烁星生物的SM2275是使用 StarMab 专有的 Quadbody 多功能 VHH 抗体平台开发的。M2275是一种新型双 EGFR 和 PD-L1 靶向、条件性 CD28 激动抗体。它通过独特的作用机制在临床前研究中验证了良好功效和安全性。值得一提的是，烁星生物成立于2019年，是一家以创新为驱动力的生物制药公司，利用自创的纳米多抗生物药平台技术，开发创新的纳米抗体药物。04PD-(L)1ADC药物与非特异性小分子细胞毒性药物相比，ADC显示出更好的疗效和靶点选择性。康源久远是全球唯一一家开发基于PEG的双抗ADC的公司，其利用聚乙二醇双抗ADC（P-BsADC）技术平台开发的CD47/PD-L1双抗ADC JY207在AACR上展示最新研究成果。研究表明，JY207在体外和体内均具有良好的抗肿瘤作用，其作用机制已得到充分认识。这些发现为JY207作为CD47/PD-L1双阳性癌症患者的临床疗效提供了证据。05结语进入「后 PD-(L)1 时代」，各大药企为了延续 PD-(L)1 单抗的生命周期，或拓展差异化适应症，或探索联合疗法。无论PD-(L)1 单抗还是ADC，单药治疗难免力所不及，而PD-(L)1联合用药能发挥出「1+1>2」的疗效。AACR上的”百花齐放”的国产PD-(L)1组合药物预示着一个崭新时代来临了。细胞系产品查询投稿丨商务合作转载丨加交流群往期推荐视角 | 纸面之外的药明康德2023年报Claudin18.2ADC赛道群雄逐鹿：3家率先进入III期临床下一个10亿美元重磅炸弹选手"裁员潮”仍在加剧：2月多家药企裁员点击下方“药研网”，关注更多精彩内容

猎药人专刊是由猎药人俱乐部与E药经理人联合出品，将定期就医药行业高度关注的热点问题发挥媒体优势进行调查与分析，以推动中国创新药行业健康发展。第一期调研主题为“资本寒冬下创新药的活法”，敬请持续关注！Q=E药经理人 猎药人俱乐部A=徐霆  康宁杰瑞创始人、董事长、CEOQ：现在中国创新药赛道同质化现象严重，缺乏差异化创新，您认为中国Biotech公司面临的最大的挑战来自于哪里？A：从08年到现在，最大的问题是行业内一直在追求创新，如BIC/FIC，但是一直没有真正意义上的创新。两三年前一直到去年麦肯锡、BCG报告讲述中国的创新，都在讲中国创新在快速放量，在全球范围内从原来占比3%到17%，虽然从数字上说是很大，但实际上投入这么多真正产生的价值有多少？大家都认为包括集采在内的各种各样的原因是根源，但归根结底是估值的问题，投资要有回报，新药研发投入也要有产出，真正的产出还是要靠商业化。现有全国有三四千家甚至更多做新药的公司，可以梳理一下产品线有多少，需要多少投入才能有产出，能产生多少价值，这才是真正的困难所在。Q：Biotech企业的生存的策略是什么？对资本寒冬怎么去应对？A：像我们这样已经存活十多年的公司，生存能力总是有的。接下来是怎么能活好。一方面，公司已经有的PD-L1产品，由于它的独特性及差异化针对特定人群，生命力还不错，今年估计有6-7亿销售额，最多可能到20~30亿。另一方面就是认真把核心产品做好，即双抗KN046在肺癌方面已经没有问题了，但因为市场PD-1产品太多肺癌市场是可以预见的，因此希望明年能完成一线治疗，未来还会拓展胃癌、肝癌等大病种一线治疗，同时还会布局一些新的技术平台。我认为尽管目前可能在底部，但是往往这种情况就是下一波企业发展的机会。比如过去几十年一直在做蛋白质大分子药物，现在才算真正进入大分子药物时代，可以做SR蛋白、预测结构、从头设计蛋白，才算对蛋白的代谢、抗体有真正的理解。再如ADC药物、细胞治疗、基因治疗，还有KRAS、p53，这些之前都是不能成药的。从药品10~15年的周期来看，我认为可能3-5年，甚至2-3年内下一波创新价值的增量就会出现。另外，专注也是非常重要的一点。如诺和诺德来说始终专注于糖尿病，从胰岛素速效、长效到最近要出来的Weekicodec胰岛素，将来也可能变成6个月、1年，及后续的器械基因治疗。肿瘤及非肿瘤领域未满足的需求一直都在，除了基础的医疗需求外还有对生命质量的需求，化疗对于患者来说非常痛苦的，因此市场有巨大的空间。对于我们来说，肿瘤领域是公司一直在推进的领域，通过免疫、靶向等更精准的治疗方式帮助患者摆脱化疗。Q：在这样困境条件下，怎样跟外部合作，实现公司长远的发展？怎么利用困境的时间去布局能够保证将来可持续的发展？A：当投资人比较悲观的时候，大概转折点快到了。我们做公司的一般还是比较乐观的。至于合作，作为Biotech公司总觉得自己的产品是最好、最有价值的，一般不会考虑license-in。随着对疾病的理解越来越深入，产品生物学也很清楚，现在我们的一个产品就是一个平台，包括PD-1、KARS及我们公司做的一些产品。当前我认为合作更多在于如何联合其他公司的产品形成合力，将来能产生新的应用。如PD-1耐药后利用单纯的免疫治疗很难再有效果，只能通过各种组合，但这个组合均在探索状态。比如，与开拓药业的ALK-1，应世生物FAK，这些都是值得关注的。另外联合可以把各种不同的资源集中起来，有一定试错成分，但也能产生真正的创新。最后是商业化策略，中国市场在不停的变化，产品确定成药性后就应该不停思考和调整如何去销售，包括适应症、市场以及与什么公司合作等问题。Q：将来中国Biotech公司发展的趋势是什么？A：第一，整体趋势我还是认为挺乐观的，这波下调的主要原因是市场对新技术新概念预期过高。比如CAR-T、合成生物学等，衍生出一大堆，这些新技术新概念确实是在发生，只是没有预期那么快，因此导致了中国甚至全球预期的调整。第二，以PD-1为例，中国市场因为各种各样的原因确实整体不好，但实际上市场还是存在的，比如齐鲁的贝伐单抗类似物2022年估计会有40-50亿的销售额，复宏汉霖几个靶向类似物也不错。如果一个靶向类似物的都能有这样的市场，一个真正有价值的创新药的市场还是有的。现在面临的困境是人力、临床前、临床的费用非常高，但市场上有新技术，Biotech调整一下未必不是坏事。往往最糟糕的时候也是机会最多的，还是保持一个乐观的心态。徐霆康宁杰瑞创始人、董事长、CEO博士，中国科学院上海药物研究所兼职研究员、东南大学产业教授。

2022年5月5日，开拓药业（股票代码：9939.HK），一家专注于潜在同类首创和同类最佳创新药物研发及产业化的生物制药公司，宣布其ALK-1单抗GT90001联合PD-1单抗Nivolumab(Opdivo)治疗晚期肝细胞癌(HCC)的II期全球多中心临床试验(NCT05178043)已于5月2日在美国完成首例临床患者给药。 据GLOBOCAN 2020全球癌症统计数据显示，2020年全球新确诊为肝癌的人数超过90.6万，位列2020年全球癌症发病人数的第6位；因肝癌死亡的人数超83万，位列2020年全球癌症死亡人数的第3位[1]。HCC是肝癌的主要病理类型，约占75%~85%[2]。总体上来说，肝癌的治疗和预后相对较差，总体生存期仍有待于进一步改善。 近年来，创新疗法的出现为肝癌患者带来了许多新选择。2020年，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（简称“T+A”）在美国获批取代索拉非尼或仑伐替尼成为晚期HCC的一线标准治疗方法，目前已在全球多个国家和地区获批使用，而T+A之后的二线治疗尚不明朗，面临着极大的未被满足的需求，广大患者盼望得到更加安全有效的创新治疗手段。 开拓药业创始人、董事长兼首席执行官童友之博士表示：“非常高兴地看到GT90001联合Nivolumab治疗晚期HCC的II期临床试验在美国完成首例患者给药，我们期待这项全球多中心II期临床试验能够确定GT90001联合疗法作为二线治疗晚期HCC的良好选择。此外，我们也在积极探索GT90001在其它实体瘤治疗中的临床策略，希望能为患者带来更多创新治疗方案。” --关于临床试验 该项II期临床试验于2021年2月11日获得美国FDA同意开展，是一项开放标签、全球多中心研究，旨在评估GT90001联合Nivolumab治疗免疫检查点抑制剂(ICI)(联合或者不联合酪氨酸激酶抑制剂(TKI))一线治疗后进展或不能耐受的晚期HCC患者的疗效和安全性。研究计划纳入105名患者，接受GT90001(7mg/kg)联合Nivolumab(240mg)治疗，每两周注射一次。主要临床终点为独立审查委员会根据实体肿瘤的疗效评价标准 1.1 版(RECISTv1.1)评估的客观缓解率(ORR)。 --关于ALK-1单抗 ALK-1单抗是一种全人源IgG2中和抗体，可抑制BMP9、TGFβ通过ALK-1受体介导的信号转导和肿瘤新血管生成，是开拓药业于2018年自辉瑞取得在所有瘤种领域的独家全球许可的潜在同类首创抗体。 2021年1月，ALK-1单抗联合Nivolumab治疗晚期HCC在ASCO GI 2021上公布的中国台湾II期临床试验数据显示疗效令人鼓舞且安全性良好，其中客观缓解率(ORR)达到40%。2021年2月11日，美国FDA同意 ALK-1单抗联合Nivolumab二线治疗晚期HCC的II期临床试验开展。2021年10月9日，ALK-1单抗联合Nivolumab治疗晚期HCC的临床试验获中国国家药品监督管理局批准开展。 参考文献： [1] GLOBOCAN 2020 Database [2]《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除，谢谢。