Akt x GSK-3β x PI3Ks

1 引言 在免疫系统的精密网络中，B细胞不仅是抗体工厂，更是代谢动态调控的"传感器"。作为适应性免疫的关键组成部分，B细胞可以产生广泛的抗体，并分泌促炎细胞因子，以帮助清除外来抗原和癌症细胞。还发现B细胞通过细胞-细胞接触机制和抗炎细胞因子（如IL-10、IL-35和TGF-β）的产生来抑制不受控制的炎症反应，从而有助于免疫调节。因此，更全面地了解B细胞免疫代谢、发病机制和疾病进展之间的关系，有助于在自身免疫和癌症中重新平衡B细胞功能，为癌症和自身免疫治疗提供新的治疗策略。 2 B细胞发育和活化的代谢特征 1.发育与成熟：骨髓到外周的能量适配 B细胞在骨髓发育阶段依赖氧化磷酸化（OXPHOS）维持静息状态，进入外周组织后代谢逐渐活跃。微环境信号（如BAFF、IL-21）通过PI3K-AKT-mTOR轴驱动葡萄糖摄取，增加糖酵解速率，支持增殖与抗体类别转换。值得注意的是，线粒体膜蛋白CD36在此阶段通过调控脂肪酸氧化（FAO）影响B细胞成熟效率，敲除小鼠中CD36缺陷引发细胞能量衰竭及抗体应答下降。 2.活化与分化：两套能量系统的博弈 静息B细胞受抗原刺激后，代谢表型迅速切换为“Warburg效应”——即便存在充足氧气，仍优先通过糖酵解快速供能，同时促进核苷酸、脂质合成以满足克隆扩增需求。分化形成长寿命浆细胞时，代谢路径转向谷氨酰胺分解和OXPHOS，维持高强度抗体分泌。这一动态平衡中，mTORC1/2复合物及HIF-1α是核心调控节点。 3 B细胞在肿瘤微环境中的代谢 B细胞在肿瘤免疫中的作用呈现矛盾性： 抗肿瘤机制：通过TLS结构生成高亲和力抗体驱动ADCC/ADCP，提呈抗原激活CD8+T细胞，释放IFN-γ直接杀伤肿瘤。多项临床研究显示，50%的癌症类型（如黑色素瘤）中B细胞浸润与良好预后正相关。 促肿瘤机制：Breg细胞分泌IL-10、TGF-β抑制CTL功能，产生免疫复合物激活慢性炎症及促血管生成。胃癌中Breg细胞富集与生存率下降显著关联，靶向腺苷代谢或抑制IL-10信号可逆转免疫抑制。 4 B细胞在自身免疫疾病中的代谢 免疫代谢的研究越来越强调B细胞代谢在导致自身免疫性疾病的致病事件中的关键作用。在系统性红斑狼疮（SLE）中，B细胞暴露于异常高水平的BAFF，导致ERK1/2通路持续激活，糖酵解速率激增，突破自身耐受阈值。狼疮模型小鼠的自身反应性B细胞显示mTORC1过度活化，同时糖酵解与线粒体呼吸速率均显著升高。临床样本中，具有高代谢特征的年龄相关B细胞（ABCs）浸润病变组织，其MHC-II分子及共刺激分子高表达，异常增强的抗原呈递能力进一步放大T细胞介导的炎症风暴。 5 B细胞代谢调节的潜在治疗策略 1. 精准代谢抑制 mTORC1抑制剂：雷帕霉素类似物可逆转pSS患者B细胞的糖代谢亢进，降低抗SSA/Ro60抗体滴度达60%； Glut1拮抗剂：BAY-876等小分子通过竞争性抑制葡萄糖转运，在类风湿性关节炎模型中有效减少浆细胞分化； LDHA抑制剂：靶向糖酵解终产物乳酸生成，可打破B细胞-T细胞的促炎代谢环路； 2. 代谢重编程增强治疗 谷氨酰胺补充：通过mTOR/GSK3β通路促进调节性B10细胞扩增，在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）中显示治疗潜力 AMPK激动剂：二甲双胍可增强B细胞线粒体自噬，清除受损细胞器以维持代谢稳态 3. 联合治疗新范式 抗CD20单抗（如利妥昔单抗）联合代谢调节剂，可协同清除病理B细胞亚群并阻断代谢补偿通路。在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中，这种策略使复发率降低34%。的炎症风暴。 6 结语B细胞免疫代谢研究正在改写疾病治疗范式——从"细胞清除"转向"代谢重塑"。对代谢网络的精准调控，不仅为自身免疫疾病和肿瘤免疫治疗提供新靶点，更将推动个体化医疗时代的到来。

点击蓝字 关注我们 【导读】 胰腺导管腺癌（PDAC）是一种极具毁灭性的疾病，需要采取措施来改善预后。肥大细胞在多种癌症中均有发现，并与生存相关。然而，肿瘤相关肥大细胞（TAMCs）的生物学行为仍不清楚。 2月18日，复旦大学与约翰斯·霍普金斯大学研究人员合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了题为“The Crosstalk with CXCL10-Rich Tumor-Associated Mast Cells Fuels Pancreatic Cancer Progression and Immune Escape”的研究论文，本研究中，研究人员证明了胰腺导管腺癌（PDAC）中肿瘤相关巨噬细胞（TAMCs）的过度浸润，这显然与 PDAC 患者的不良预后相关。研究人员发现 PDAC 细胞将 CXCR2+肥大细胞（MCs）招募到肿瘤微环境（TME）中，随后抑制 MCs 的铁死亡，并维持其增殖。同时，肿瘤来源的外泌体 miR-188-5p 激活 PTEN/AKT/GSK3β 信号通路，进一步通过抑制其泛素降解稳定转录因子 ERG，最终增强 TAMCs 中 cxcl10 的转录。相反，TAMCs 衍生的 CXCL10 通过招募 CXCR3+调节性 T 细胞（Tregs）促进肿瘤上皮间质转化并诱导免疫抑制性肿瘤微环境。SCG是一种肥大细胞膜稳定剂，被证实是一种有效且广泛使用的药物，可阻断 TAMCs 衍生的 CXCL10，并进一步增强抗 PD-1 抗体联合吉西他滨治疗 PDAC 的疗效。 这些发现阐明了 TAMCs 与 PDAC 细胞之间促进 PDAC 进展的关键且创新的相互作用，而 SCG 可使 PDAC 对当前的免疫化疗敏感，这揭示了其作为 PDAC 患者有价值的辅助治疗药物的潜力。 https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202417724 01 研究背景 胰腺导管腺癌（PDAC）是一种高度恶性的癌症类型，其特点是对化疗和放疗具有抗性。目前，它在美国预估是癌症相关死亡的第三大原因，5 年生存率仅为 13%。尽管在 PDAC 治疗方面取得了进展，但过去几十年来长期生存率的改善十分有限。因此，深入了解 PDAC 的特征以探索新的有效策略来提高当前的治疗效果至关重要。 肿瘤细胞与周围微环境之间复杂的相互作用极大地促进了肿瘤的发展，并影响着患者的预后。胰腺导管腺癌（PDAC）以其独特的组织学特征而著称，包括强烈的间质纤维化、大量的成纤维细胞、免疫细胞和异常的血管结构。间质和免疫细胞实际上会增强肿瘤细胞的恶性特征。其中，髓系细胞是 PDAC 肿瘤中最大的免疫细胞群体，对 PDAC 患者的预后有着强大的影响。例如，髓源性抑制细胞（MDSCs）或肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）可以通过改变 T 细胞表型和破坏免疫肿瘤学循环来建立一个耐受性的肿瘤微环境（TME）。 肥大细胞（MCs）是髓样细胞的重要组成部分，通过分泌组胺和蛋白酶参与过敏反应。此外，肥大细胞通过与其他细胞相互作用，调节组织修复、血管生成和免疫反应。近年来，肥大细胞在恶性肿瘤中的作用受到关注。肿瘤浸润肥大细胞积极参与肿瘤进展，并与胆管癌、乳腺癌和胃癌等多种癌症的不良预后相关。尽管在胰腺导管腺癌（PDAC）小鼠模型中肥大细胞与肿瘤发生的关系仍存在争议，但高肿瘤肥大细胞浸润与不良生存率相关这一点是毋庸置疑的，这表明肥大细胞在进展期肿瘤中具有促肿瘤的能力。然而，肥大细胞促进 PDAC 肿瘤进展的潜在机制仍不清楚，需要进一步研究。 02 胰腺癌细胞来源的外泌体通过 PI3K/AKT 信号通路抑制肥大细胞铁死亡 为确认胰腺癌细胞是否能抑制肥大细胞的死亡，研究人员施用了先前报道的不同细胞死亡诱导剂。结果表明，胰腺导管腺癌细胞条件培养基能有效抑制 H2O2 和 RSL3 诱导的肥大细胞死亡，提示肿瘤条件培养基可能保护肥大细胞免受铁死亡。随后，KPC 条件培养基被证明能减少埃拉斯汀诱导的肥大细胞脂质活性氧积累和细胞死亡，Panc02 条件培养基也有类似效果。除了脂质活性氧积累和细胞死亡增加外，细胞内活性氧和 Fe2+也是铁死亡的指标。研究表明用 KPC 上清液预处理肥大细胞能显著抑制埃拉斯汀诱导的 mMCs 细胞内活性氧和 Fe2+离子。 研究人员分析了铁死亡中脂质氢过氧化物生成和消除过程的三个核心蛋白的表达情况。肿瘤条件培养基显著上调了谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）和胱氨酸/谷氨酸转运蛋白在 mMCs 中的表达，这两种蛋白通过导入 L-胱氨酸和催化脂质过氧化物的降解来负向调节铁死亡。然而，参与多不饱和脂肪酸含磷脂（PUFA-PLs）合成的ACSL4在肿瘤条件培养基处理后也被发现异常增加。 研究人员还观察到，肿瘤条件培养基的保护作用可被 GW4869 部分阻断，这表明 KPC 和 Panc02 衍生的外泌体参与了这一过程。研究人员分离出 KPC 衍生的外泌体，并进一步鉴定。PKH26 标记追踪实验表明肥大细胞摄取了 KPC 衍生的外泌体。肿瘤条件培养基中外泌体的耗竭并未损害 mMCs 的增殖。此外，研究人员建立了三个 PDAC 患者来源的类器官，当与类器官共培养时，观察到 hMCs 中埃拉斯汀诱导的铁死亡显著减少。 研究人员推测肿瘤条件培养基介导的 TAMCs 对铁死亡的抵抗作用依赖于 AKT 信号通路。正如预期，AKT 信号通路的抑制剂消除了 KPC 条件培养基和 Panc02 条件培养基的保护作用。暴露于 AKT 抑制后，GPX4 和 SLC7A11 的表达也得以恢复，这表明由条件培养基介导的 AKT 激活参与了巨噬细胞样细胞的铁死亡过程。 综上所述，本研究结果表明，胰腺导管腺癌细胞来源的外泌体通过阻止铁死亡级联反应来抑制细胞死亡。 肿瘤条件培养基通过激活 AKT 通路抑制肥大细胞铁死亡 参考资料： https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202417724 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门推荐活动 点击免费报名 🕓 全国｜2024年12月-2025年03月 ▶ 中国转化医学产业大会 🕓 上海｜2025年02月28日-03月01日 ▶ 第四届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛 点击对应文字 查看详情

引言：近年来，免疫疗法在乳腺癌（BC）治疗中显示出鼓舞人心的成果。程序性死亡配体1（PD-L1）是一种跨膜蛋白，被认为在免疫反应中发挥共抑制因子的作用，通过与程序性死亡蛋白1（PD-1）协同作用，诱导凋亡、抑制PD-1阳性细胞的细胞因子释放并限制其增殖。此外，PD-L1在多种恶性肿瘤中削弱免疫系统对肿瘤细胞的反应。这些观察表明，PD-1/PD-L1轴在癌症治疗和免疫逃逸机制调控中至关重要。本文旨在综述PD-1和PD-L1在乳腺癌治疗中的功能。方法：本研究为文献综述，聚焦PD-1/PD-L1通路相关主题。通过三个在线数据库进行文献检索。结果：关键词检索共获得248篇研究，经筛选后纳入4篇文献进行综述。结论：PD-1/PD-L1组合对多种恶性肿瘤至关重要。现有证据表明，该通路既是癌症治疗的机遇也是挑战。由于许多实体瘤（尤其是乳腺癌）高表达PD-1/PD-L1，靶向治疗成为主要手段。1 引言 乳腺癌的治疗需根据个体情况定制方案。肿瘤学研究（基因组学、转录组学、代谢组学、蛋白质组学）、设备开发（诊断与治疗）及药物发现对乳腺癌治疗至关重要。手术仍是主要治疗手段，乳房切除术技术已历经多次革新。 传统癌症研究聚焦于癌细胞及其基因层面，但随着对癌症系统性特征的深入探索，研究者逐渐转向基于宿主免疫系统功能的整体视角。癌症的两大免疫相关特征为：慢性炎症促进肿瘤发展，以及癌细胞逃避免疫系统杀伤的能力。免疫系统可能无法抑制癌细胞增殖，甚至促进其进展，这一现象称为“免疫编辑假说”。逃避免疫攻击是Hanahan和Weinberg提出的癌细胞十大特征之一（图1）。 近年来，免疫疗法在乳腺癌治疗中展现出潜力。PD-1通过阻止调节性T细胞凋亡、诱导抗原特异性T细胞凋亡及调控T细胞活性，促进自身耐受并抑制免疫反应。PD-L1与PD-1协同作用，抑制T细胞功能，削弱抗肿瘤免疫。本文旨在概述PD-1/PD-L1在乳腺癌中的功能，以优化治疗策略。2 方法 本研究为传统文献综述，检索PubMed、Crossref和Google Scholar数据库，关键词包括“程序性死亡受体1”、“程序性死亡配体1”、“乳腺癌”及“免疫系统”，筛选全文可获取且以英文发表的研究。3 结果 关键词检索获得248篇文献，经标题、摘要筛选及纳入排除标准后，最终纳入4篇研究（图2）。 4 讨论4.1 癌症免疫系统 有效清除癌细胞需依赖“癌症免疫循环”（图3）。癌细胞释放的新抗原被抗原呈递细胞（APC）捕获并呈递给T细胞。效应T细胞识别肿瘤抗原后，其与调节性T细胞（Treg）的比例决定免疫反应类型。激活的效应T细胞迁移至肿瘤部位并杀伤癌细胞。然而，肿瘤微环境可能抑制效应细胞功能，导致免疫逃逸。 免疫检查点蛋白（如PD-L1）通过抑制T细胞功能调节免疫反应。例如，PD-1与肿瘤细胞表面的PD-L1结合可抑制T细胞活性。PD-L1过表达与多种癌症预后不良相关。4.2 免疫编辑 免疫编辑过程分为清除、平衡和逃逸三阶段（图4）。清除阶段中，免疫系统识别并消灭癌细胞；平衡阶段中，残留癌细胞通过免疫抑制机制存活；逃逸阶段中，癌细胞通过基因变异和免疫抑制微环境实现转移。 4.3 免疫反应对肿瘤发展的影响 循环肿瘤细胞（CTC）的转移依赖于免疫逃逸。原发肿瘤释放的CTC在血液中可能被免疫细胞攻击，但部分细胞通过抑制NK细胞和T细胞活性存活（图5）。肿瘤微环境中，M2型巨噬细胞和Treg细胞通过分泌IL-10等因子抑制免疫反应，而M1型巨噬细胞和细胞毒性T细胞则发挥抗肿瘤作用。 5 PD-L15.1 PD-L1结构 PD-1由PDCD1基因编码，包含IgV结构域、跨膜区和细胞内区。PD-L1（CD274基因编码）含290个氨基酸，分子量40 kDa（图6）。其启动子区含IFN-γ响应元件，受炎症信号调控。PD-L1蛋白含两个胞外结构域（IgV和IgC）及一个短胞内结构域（图7）。 5.2 PD-L1的调控 PD-L1表达受多种信号通路、转录因子和表观遗传机制调控（图8）。促炎因子（如IFN-γ、TNF-α）上调PD-L1，而TGF-β、PTEN和p53抑制其表达。 5.2.1 信号通路 MAPK通路：EGFR激活MAPK可上调PD-L1，化疗药物（如顺铂）通过MAPK增强PD-L1表达。 PI3K/Akt通路：PI3K抑制剂可降低PD-L1表达，Akt通过激活NF-κB促进转录。 JAK-STAT通路：IFN-γ激活JAK/STAT3通路，上调PD-L1。FGFR2信号通过该通路促进PD-L1表达。 WNT通路：WNT信号异常导致PD-L1降解减少，GSK3β抑制剂可增强抗肿瘤免疫。 NF-κB通路：TLR或IFN-γ激活NF-κB促进PD-L1表达，抑制NF-κB可增强免疫疗法效果。 Hedgehog通路：Hh信号通过调控PD-L1表达促进免疫抑制，靶向Hh通路可增强T细胞活性。6 PD-1/PD-L1在癌症中的功能6.1 乳腺癌 PD-L1在乳腺癌干细胞（BCSC）中高表达，与上皮-间质转化（EMT）相关。ERα阴性乳腺癌中PD-L1表达显著高于ERα阳性亚型。沉默PD-L1可增强化疗药物（如多柔比星）的促凋亡作用。7 PD-1/PD-L1抑制剂7.1 派姆单抗（Pembrolizumab） 对肺转移患者疗效显著（62%），肝转移患者生存率较低（53%）。在头颈鳞癌中，派姆单抗单药治疗的中位生存期为6-8个月。7.2 纳武单抗（Nivolumab） 完全人源化单抗，用于晚期尿路上皮癌和NSCLC，3年生存率优于化疗（17% vs. 8%）。7.3 JQ1 抑制PD-L1转录，降低多种癌细胞中PD-L1表达，增强抗肿瘤免疫。7.4 西米普利单抗（Cemiplimab） FDA批准用于晚期皮肤鳞状细胞癌，阻断PD-1与PD-L1/PD-L2结合。7.5 阿替利珠单抗（Atezolizumab） 靶向PD-L1，联合抗VEGF药物在肾细胞癌中显示优越无进展生存期。7.6 阿维鲁单抗（Avelumab） 联合阿昔替尼治疗晚期肾癌，58%患者达到客观缓解。8 结论 PD-1/PD-L1通路是癌症治疗的重要靶点。乳腺癌等高表达患者可从免疫治疗中获益，但剂量、疗效及安全性仍需进一步研究。 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。