Hsp27

4月8日，广州医科大学/中山大学研究团队合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了题为“COPS5 Triggers Ferroptosis Defense by Stabilizing MK2 in Hepatocellular Carcinoma”的研究论文，本研究确定COPS5是肝细胞癌（HCC）中索拉非尼耐药的驱动因素以及铁死亡的抑制因子。机制上，COPS5 诱导热休克蛋白β-1（HSPB1）的激活，HSPB1 是铁死亡的抑制因子，从而保护 HCC 细胞免受铁死亡，最终导致索拉非尼耐药和肿瘤进展，而其自身表达可通过激活转录因子 4（ATF4）激活的转录由索拉非尼治疗诱导。此外，药理学抑制 COPS5/MK2 与索拉非尼协同作用诱导铁死亡并抑制 HCC 进展。该数据揭示了 COPS5 在肝细胞癌（HCC）中通过激活 MK2-HSPB1 轴在触发铁死亡防御和索拉非尼耐药性方面发挥的关键作用，并强调了靶向 COPS5/MK2 与索拉非尼联合治疗作为治疗 HCC 的有前景策略的潜力。 4月8日，广州医科大学/中山大学研究团队合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了题为“COPS5 Triggers Ferroptosis Defense by Stabilizing MK2 in Hepatocellular Carcinoma”的研究论文，本研究确定COPS5是肝细胞癌（HCC）中索拉非尼耐药的驱动因素以及铁死亡的抑制因子。机制上，COPS5 诱导热休克蛋白β-1（HSPB1）的激活，HSPB1 是铁死亡的抑制因子，从而保护 HCC 细胞免受铁死亡，最终导致索拉非尼耐药和肿瘤进展，而其自身表达可通过激活转录因子 4（ATF4）激活的转录由索拉非尼治疗诱导。此外，药理学抑制 COPS5/MK2 与索拉非尼协同作用诱导铁死亡并抑制 HCC 进展。 该数据揭示了 COPS5 在肝细胞癌（HCC）中通过激活 MK2-HSPB1 轴在触发铁死亡防御和索拉非尼耐药性方面发挥的关键作用，并强调了靶向 COPS5/MK2 与索拉非尼联合治疗作为治疗 HCC 的有前景策略的潜力。 https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202416360 https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202416360 研究背景 研究背景 01 01 肝癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，也是癌症相关死亡的第三大原因，2022 年有 757948 人（7.8%）死于肝癌。肝细胞癌（HCC）起源于肝细胞，是原发性肝癌的主要亚型，约占所有肝癌病例的 90%。对于早期肝细胞癌患者，推荐进行手术切除，而晚期肝细胞癌患者通常接受全身治疗，包括化疗药物和酪氨酸激酶抑制剂。索拉非尼是一种口服多激酶抑制剂，用于晚期肝细胞癌一线治疗的首个分子靶向药物，显著改善了部分患者的临床结局。另一种多激酶抑制剂仑伐替尼随后获批用于晚期肝细胞癌的一线治疗；然而，其总体生存率并未优于索拉非尼。尽管免疫疗法为肝细胞癌（HCC）的治疗开辟了新的策略，但只有少数患者对免疫疗法有反应。索拉非尼仍是晚期 HCC 的标准疗法，这得到了大量证据和临床经验的支持。但是，索拉非尼的总体反应率仅约为 30%，仅能将 HCC 患者的中位总生存期延长 2.8 个月。内在或获得性耐药是导致 HCC 患者索拉非尼治疗失败的主要障碍。 肝癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，也是癌症相关死亡的第三大原因，2022 年有 757948 人（7.8%）死于肝癌。肝细胞癌（HCC）起源于肝细胞，是原发性肝癌的主要亚型，约占所有肝癌病例的 90%。对于早期肝细胞癌患者，推荐进行手术切除，而晚期肝细胞癌患者通常接受全身治疗，包括化疗药物和酪氨酸激酶抑制剂。索拉非尼是一种口服多激酶抑制剂，用于晚期肝细胞癌一线治疗的首个分子靶向药物，显著改善了部分患者的临床结局。另一种多激酶抑制剂仑伐替尼随后获批用于晚期肝细胞癌的一线治疗；然而，其总体生存率并未优于索拉非尼。尽管免疫疗法为肝细胞癌（HCC）的治疗开辟了新的策略，但只有少数患者对免疫疗法有反应。索拉非尼仍是晚期 HCC 的标准疗法，这得到了大量证据和临床经验的支持。但是，索拉非尼的总体反应率仅约为 30%，仅能将 HCC 患者的中位总生存期延长 2.8 个月。内在或获得性耐药是导致 HCC 患者索拉非尼治疗失败的主要障碍。 MK2 抑制剂与索拉非尼联合使用可协同抑制肝细胞癌进展 MK2 抑制剂与索拉非尼联合使用可协同抑制肝细胞癌进展 02 02 研究人员研究了 MK2 抑制剂与索拉非尼联合治疗肝细胞癌（HCC）的疗效。如预期的那样，使用两种不同的 MK2 抑制剂，即 MK2 抑制剂 III 和 PF3644022，消除了基础和索拉非尼诱导的 MK2/HSPB1 磷酸化。MK2 的药理学抑制进一步增强了索拉非尼治疗诱导的细胞铁、脂质过氧化和丙二醛水平，导致线粒体形态改变。重要的是，HCC 细胞与 MK2 抑制剂和索拉非尼联合治疗导致了协同的生长抑制活性。为了进一步确定MK2 抑制剂和索拉非尼的协同作用，研究人员建立了患者来源的类器官（PDO）模型进行体外研究。索拉非尼与 MK2 抑制剂 III 的组合协同抑制了 HCC 类器官的生长。 研究人员研究了 MK2 抑制剂与索拉非尼联合治疗肝细胞癌（HCC）的疗效。如预期的那样，使用两种不同的 MK2 抑制剂，即 MK2 抑制剂 III 和 PF3644022，消除了基础和索拉非尼诱导的 MK2/HSPB1 磷酸化。MK2 的药理学抑制进一步增强了索拉非尼治疗诱导的细胞铁、脂质过氧化和丙二醛水平，导致线粒体形态改变。重要的是，HCC 细胞与 MK2 抑制剂和索拉非尼联合治疗导致了协同的生长抑制活性。为了进一步确定MK2 抑制剂和索拉非尼的协同作用，研究人员建立了患者来源的类器官（PDO）模型进行体外研究。索拉非尼与 MK2 抑制剂 III 的组合协同抑制了 HCC 类器官的生长。 MK2 抑制剂与索拉非尼联合使用可协同抑制肝细胞癌的生长 MK2 抑制剂与索拉非尼联合使用可协同抑制肝细胞癌的生长 随后，研究人员研究了索拉非尼与 MK2 抑制剂 III 的联合治疗。研究人员观察到，与单药治疗相比，索拉非尼与 MK2 抑制剂 III 的联合治疗对肿瘤负荷的抑制作用更为显著。此外，联合治疗显著延长了小鼠的生存时间，而单药治疗效果有限。研究还表明体内治疗耐受性良好。这些数据共同表明，索拉非尼与 MK2 抑制剂联合使用时具有协同抗肿瘤作用。 随后，研究人员研究了索拉非尼与 MK2 抑制剂 III 的联合治疗。研究人员观察到，与单药治疗相比，索拉非尼与 MK2 抑制剂 III 的联合治疗对肿瘤负荷的抑制作用更为显著。此外，联合治疗显著延长了小鼠的生存时间，而单药治疗效果有限。研究还表明体内治疗耐受性良好。这些数据共同表明，索拉非尼与 MK2 抑制剂联合使用时具有协同抗肿瘤作用。 结论 结论 03 03 本研究为索拉非尼耐药性在 HCC 中的铁死亡相关机制提供了更深入的理解，并表明抑制 COPS5-MK2-HSPB1 轴是克服 HCC 中索拉非尼耐药性的潜在治疗策略。（转化医学网360zhyx.com） 本研究为索拉非尼耐药性在 HCC 中的铁死亡相关机制提供了更深入的理解，并表明抑制 COPS5-MK2-HSPB1 轴是克服 HCC 中索拉非尼耐药性的潜在治疗策略。（转化医学网360zhyx.com） 参考资料： 参考资料： https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202416360 https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202416360 【关于投稿】 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！ 责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！ 微信号：zhuanhuayixue 微信号：zhuanhuayixue

2024年11月19日，香港城市大学生物医学工程学系史鹏团队在期刊《Nature Communications》上发表了题为“Single-cell encoded gene silencing for high-throughput combinatorial siRNA screening”的研究论文。在筛选抗癌siRNA鸡尾酒时，团队们测试了1,300多种siRNA组合，针对与肿瘤生长相关的多个基因进行敲低，发现了有效的3种siRNA配方，特别强调了抑制Cyclin D1和survivin的关键作用以及它们的互补目标，以实现协同效应。这种方法使得大规模siRNA筛选所需的时间和成本大幅减少，并且解决了现有方法不允许的siRNA药理学的关键见解。 2024年11月19日，香港城市大学生物医学工程学系史鹏团队在期刊《Nature Communications》上发表了题为“Single-cell encoded gene silencing for high-throughput combinatorial siRNA screening”的研究论文。在筛选抗癌siRNA鸡尾酒时，团队们测试了1,300多种siRNA组合，针对与肿瘤生长相关的多个基因进行敲低，发现了有效的3种siRNA配方， 特别强调了抑制Cyclin D1和survivin的关键作用 以及它们的互补目标 ， 以实现协同效应。这种方法使得大规模siRNA筛选所需的时间和成本大幅减少，并且解决了现有方法不允许的siRNA药理学的关键见解。 https://www.nature.com/articles/s41467-024-53419-7 https://www.nature.com/articles/s41467-024-53419-7 关于小干扰核糖核酸 关于小干扰核糖核酸 01 01 小干扰核糖核酸（siRNA）是短的双链RNA序列，它们在被引入到细胞质后会与目标信使RNA（mRNA）结合，通过一种称为RNA干扰（RNAi）的过程发挥作用，导致目标mRNA断裂/降解以阻止其翻译，从而抑制基因表达。迄今为止，美国食品和药品监督管理局（FDA）仅批准了5种基于siRNA的治疗方法：patisiran、givosiran、lumasiran、inclisiran和vutrisiran。 小干扰核糖核酸（siRNA）是短的双链RNA序列，它们在被引入到细胞质后会与目标信使RNA（mRNA）结合，通过一种称为RNA干扰（RNAi）的过程发挥作用，导致目标mRNA断裂/降解以阻止其翻译，从而抑制基因表达。迄今为止，美国食品和药品监督管理局（FDA）仅批准了5种基于siRNA的治疗方法：patisiran、givosiran、lumasiran、inclisiran和vutrisiran。 这项工作旨在通过开发一种高通量技术，以大规模多重、定量和系统的方式筛选基于siRNA的鸡尾酒疗法，来满足未得到满足的需求。团队识别了最有效的3种siRNA组合作为潜在的抗癌疗法，强调抑制Cyclin D1和survivin的关键作用，以及它们的互补基因靶标，以实现协同合作。 这项工作旨在通过开发一种高通量技术，以大规模多重、定量和系统的方式筛选基于siRNA的鸡尾酒疗法，来满足未得到满足的需求。 团队识别了最有效的3种siRNA组合作为潜在的抗癌疗法， 强调抑制Cyclin D1和survivin的关键作用，以及它们的互补基因靶标，以实现协同合作。 组合siRNA鸡尾酒的筛选 组合siRNA鸡尾酒的筛选 02 02 多个siRNA在基因沉默方面，比单一siRNA更有效。随着siRNA转染沉默的基因数量增加，从1个到最多5个siRNA，细胞凋亡分别增加了25.80 ± 3.21%，34.10 ± 1.64%，45.12 ± 6.37%，52.45 ± 5.97%和55.35 ± 10.04%（平均值±标准差）。同样，细胞增殖也与siRNA数量呈负相关，随着siRNA转染从1增加到5，细胞增殖抑制了16.67 ± 1.41%，24.71 ± 1.06%，30.40 ± 5.16%，40.34 ± 2.39%和40.64 ± 4.61%（平均值±标准差）。这些发现表明，多个协同siRNA在诱导期望的基因抑制和相关细胞反应方面更有效。当同时转染4个或更多siRNA时，只有边际的抑制效果增加，这表明如果用这6个选定的基因进行癌症治疗，可能存在用于鸡尾酒治疗的最佳siRNA数量。 多个siRNA在基因沉默方面，比单一siRNA更有效。随着siRNA转染沉默的基因数量增加，从1个到最多5个siRNA，细胞凋亡分别增加了25.80 ± 3.21%，34.10 ± 1.64%，45.12 ± 6.37%，52.45 ± 5.97%和55.35 ± 10.04%（平均值±标准差）。同样，细胞增殖也与siRNA数量呈负相关，随着siRNA转染从1增加到5，细胞增殖抑制了16.67 ± 1.41%，24.71 ± 1.06%，30.40 ± 5.16%，40.34 ± 2.39%和40.64 ± 4.61%（平均值±标准差）。这些发现表明， 多个协同siRNA在诱导期望的基因抑制和相关细胞反应方面更有效。 当同时转染4个或更多siRNA时，只有边际的抑制效果增加，这表明如果用这6个选定的基因进行癌症治疗，可能存在用于鸡尾酒治疗的最佳siRNA数量。 siRNA鸡尾酒的组合筛选，以评估抗肿瘤效果。 siRNA鸡尾酒的组合筛选，以评估抗肿瘤效果。 扩展大规模筛选 扩展大规模筛选 03 03 尽管不同Knock-combos的凋亡水平有所不同，但可以清楚地观察到多途径敲低，比仅针对单一途径更有效。这种协同效应在3个siRNA组合中表现得尤为明显，这与团队在之前小规模筛选中的观察结果一致，并强调了高通量组合siRNA筛选创新的重要性和优势。对于所有1,315个siRNA Knock-combos，团队使用K-means聚类分析发现了两个不同的聚类，其中一个显示出明显更好的诱导凋亡效果。团队得出了一个相对比例，以显示每个聚类中单个siRNA的富集情况（聚类1、2），显示Cyclin D1、survivin、HER2、Hsp 27、UPAR和GSK 3a在凋亡促进聚类（聚类1）中的前6个主导作用，这些在前2个凋亡促进Knock-combos中得到了很好的体现。作为枢纽基因，HER2或Cyclin D1显示出与其它基因最多的连接，表明针对补充基因的siRNA的重要贡献。另一方面，uPAR基因似乎是许多主要siRNA的最佳沉默伙伴，无论是针对survivin还是HER2。这些筛选结果为构建用于抗肿瘤目的的组合siRNA治疗，提供了宝贵的见解。 尽管不同Knock-combos的凋亡水平有所不同，但可以清楚地观察到多途径敲低，比仅针对单一途径更有效。这种协同效应在3个siRNA组合中表现得尤为明显，这与团队在之前小规模筛选中的观察结果一致，并强调了高通量组合siRNA筛选创新的重要性和优势。对于所有1,315个siRNA Knock-combos，团队使用K-means聚类分析发现了两个不同的聚类，其中一个显示出明显更好的诱导凋亡效果。团队得出了一个相对比例，以显示每个聚类中单个siRNA的富集情况（聚类1、2），显示Cyclin D1、survivin、HER2、Hsp 27、UPAR和GSK 3a在凋亡促进聚类（聚类1）中的前6个主导作用，这些在前2个凋亡促进Knock-combos中得到了很好的体现。作为枢纽基因，HER2或Cyclin D1显示出与其它基因最多的连接，表明针对补充基因的siRNA的重要贡献。另一方面，uPAR基因似乎是许多主要siRNA的最佳沉默伙伴，无论是针对survivin还是HER2。这些筛选结果为构建用于抗肿瘤目的的组合siRNA治疗，提供了宝贵的见解。 针对20个基因的由1个、2个或3个siRNA组成的1,315种Knock-combos的扩展筛选。 针对20个基因的由1个、2个或3个siRNA组成的1,315种Knock-combos的扩展筛选。 总结 总结 04 04 1. 本研究开发了一种高通量技术，使用对近红外光和磁场有响应的多层次功能化纳米/微复合载体（Knock-beads），筛选基于siRNA的鸡尾酒疗法，。 1. 本研究开发了一种高通量技术，使用对近红外光和磁场有响应的多层次功能化纳米/微复合载体（Knock-beads），筛选基于siRNA的鸡尾酒疗法，。 2. 该技术通过光穿孔和PDDA层的光热效应实现siRNA的装载和释放，并通过金纳米棒精确控制激光能量。微尺度Fe3O4珠子作为Knock-beads的主干，便于后续成像解码，且不太可能被细胞内吞。通过磁固定、化学交联和尺寸限制，确保Knock-beads与细胞稳定结合，实现单细胞基础的编码和解码。 2. 该技术通过光穿孔和PDDA层的光热效应实现siRNA的装载和释放，并通过金纳米棒精确控制激光能量。微尺度Fe3O4珠子作为Knock-beads的主干，便于后续成像解码，且不太可能被细胞内吞。通过磁固定、化学交联和尺寸限制，确保Knock-beads与细胞稳定结合，实现单细胞基础的编码和解码。 3. 该技术能够显著提高siRNA组合筛选的通量，通过光谱编码方法实现更高级别的多路复用。 3. 该技术能够显著提高siRNA组合筛选的通量，通过光谱编码方法实现更高级别的多路复用。 4. 该研究为siRNA鸡尾酒疗法的开发提供了新的方向，有助于加速siRNA基础治疗的开发和临床应用。 4. 该研究为siRNA鸡尾酒疗法的开发提供了新的方向，有助于加速siRNA基础治疗的开发和临床应用。 参考资料： 参考资料： 1.Fire, A. et al. Potent and specific genetic interference by double-stranded RNA in. Nature 391, 806–811 (1998). 1.Fire, A. et al. Potent and specific genetic interference by double-stranded RNA in. Nature 391, 806–811 (1998). 2.Hamilton, A. J. et al. A species of small antisense RNA in posttranscriptional gene silencing in plants. Science 286, 950–952 (1999). 2.Hamilton, A. J. et al. A species of small antisense RNA in posttranscriptional gene silencing in plants. Science 286, 950–952 (1999).

MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）通路是细胞内一种重要的信号传导途径，广泛参与调控细胞生长、分化、死亡、应激反应等多种生物学过程。MAPK通路对于细胞应对外界环境变化具有核心作用，涉及到多种疾病的发生发展，包括癌症、炎症性疾病等。 一、MAPK通路的组成 MAPK通路主要由三类蛋白激酶组成，它们按照特定的顺序激活： 1.MAPKKK（MAPK激酶激酶）：最上游的激酶，响应信号分子的刺激。 2.MAPKK（MAPK激酶）：由MAPKKK激活，进一步放大信号。 3.MAPK：最终的执行者，被MAPKK激活后，转移到细胞核内，通过磷酸化特定的基因调控蛋白，影响基因表达。 图：MAPK通路的基本组成（来自Targeting the Raf-MEK-ERK mitogen-activated protein kinase cascade for the treatment of cancer.） 二、MAPK通路的主要分支 MAPK通路可以分为几个主要分支，每个分支由不同的MAPK蛋白构成，主要包括：ERK通路，JNK通路和p38 MAPK通路。 1. ERK通路（Extracellular signal-Regulated Kinases） ERK通路，也称为经典的MAPK通路，主要响应生长因子和一些其他刺激。它通常与细胞增殖和分化过程相关联。 主要组成： ●上游激酶：包括Ras小GTPase，它激活RAF激酶（如BRAF）。 ●中间级激酶：RAF激活MEK1和MEK2（MAPK/ERK激酶）。 ●下游激酶：MEK激酶进一步激活ERK1和ERK2。 生物学功能： ●细胞增殖：ERK通路的激活促进细胞周期蛋白的表达，推动细胞周期进程。 ●细胞分化：在某些细胞类型中，ERK激活是细胞分化必需的。 ●生存信号：ERK可以激活抗凋亡蛋白，如Bcl-2，帮助细胞逃避程序性细胞死亡。 MAPK/Erk 信号级联放大通过生长和分化中涉及的各种不同受体进行激活，包括受体酪氨酸激酶 (RTKs)、整合素以及离子通道。由不同的刺激物激活的级联反应的特定组分差异较大，但通路的结构通常包含一组对接蛋白（Shc、GRB2、Crk 等），它们将受体连接到一个鸟苷酸交换因子上（SOS、C3G 等），信号则转导至小分子 GTP 结合蛋白 (Ras，Rap1)，后者再激活级联中的核心单位，包括一个 MAPKKK (Raf)、一个 MAPKK (MEK1/2) 和 MAPK (Erk)。激活的 Erk 二聚物可在胞质中调控靶蛋白，也可转运入胞核，在核内磷酸化多种调控基因表达的转录因子。 图：生长和分化中的 MAPK/Erk（来自Cell signaling） 2. JNK通路（c-Jun N-terminal Kinases） JNK通路，也称为应激激活蛋白激酶通路，主要响应应激信号，如紫外线照射、热休克和炎症因子。 主要组成： ●上游激酶：包括MKK4和MKK7。 ●下游激酶：它们激活JNK1、JNK2和JNK3。 生物学功能： ●细胞应激反应：JNK通路在细胞对环境应激做出反应中发挥关键作用。 ●调节细胞死亡：JNK的活化通常与细胞凋亡相关，尤其是在病理条件下。 ●炎症反应：JNK能够调节多种炎症细胞因子的表达。 应激活化蛋白激酶 (SAPK)/Jun 氨基末端激酶 (JNK) 是 MAPK 家族的成员，可由各种不同环境应激、炎症细胞因子、生长因子以及 GPCR 激动剂激活。应激反应信号经 Rho 家族（Rac、Rho、cdc42）的小分子 GTP 酶传递到这个级联。和其他 MAPK 一样，膜近端激酶是一个 MAPKKK（通常为 MEKK1–4），或是混合性谱系激酶（MLK）中一员，能磷酸化并激活 MKK4 (SEK) 或 MKK7（即 SAPK/JNK 激酶）。此外， MKK4/7 能由生发中心激酶 (GCK) 家族成员以独立于 GTP 酶的方式激活。SAPK/JNK 转运入胞核后可调节多种转录因子的活性。 图：SAPK/JNK信号级联放大（来自Cell signaling） 3. p38 MAPK通路 p38 MAPK通路同样响应应激信号，包括细胞因子和环境应激，常与细胞生存和炎症反应相关。 主要组成： ●上游激酶：包括MKK3、MKK4和MKK6。 ●下游激酶：p38 MAPK有四个不同的同源体：p38α、p38β、p38γ和p38δ。 生物学功能： ●炎症反应：p38 MAPK是许多炎症介质表达的调节者，对免疫细胞的活化起重要作用。 ●细胞周期调控：p38在某些情况下可以抑制细胞周期的进程，从而影响细胞增殖。 ●细胞分化：特别是在骨骼肌细胞和神经细胞的分化中，p38 MAPK的激活对某些分化途径至关重要。 p38 MAPK（α、β、γ 和 δ）是 MAPK 家族的成员，各种环境应激和炎症细胞因子均可将其激活。对于其他 MAPK 级联，膜近端组分是一个 MAPKKK，其为典型的 MEKK 或混合性谱系激酶 (MLK)。MAPKKK 磷酸化并激活 MKK3/6，后者即是 p38 MAPK 激酶。MKK3/6 也可在凋亡因素的刺激下直接由 ASK1 激活。p38 MAPK 参与调节 HSP27、MAPKAPK-2 (MK2)、MAPKAPK-3 (MK3) 和其他几种转录因子，包括 ATF-2、Stat1、Max/Myc 复合体、MEF-2 和 Elk-1，而 CREB 通过激活 MSK1 间接调控。 图：p38 MAPK信号转导相互作用通路（来自Cell signaling） 三、MAPK通路的激活机制 MAPK通路通常是通过细胞表面的受体如受体酪氨酸激酶（RTKs）或G蛋白偶联受体（GPCRs）接收信号，触发一系列下游事件： 1.受体激活：受到外界信号分子（如生长因子）的结合后，受体自身活化或聚合，激活与其相连的适配蛋白。 2.Ras蛋白的激活：在ERK通路中，适配蛋白进一步激活小G蛋白Ras。 3.MAPKKK的激活：Ras激活RAF家族蛋白（MAPKKK的一种），后者激活MEK（MAPKK）。 4.MAPK的激活：MEK进一步激活ERK，ERK磷酸化核内的靶蛋白，如转录因子，从而改变基因表达。 四、MAPK通路的生理与病理意义 MAPK通路在维持正常细胞功能和发展中起着关键作用，但当这些通路异常激活或抑制时，可能导致多种疾病的发生： ●癌症 MAPK通路的持续激活常见于多种肿瘤，促进肿瘤细胞的增殖和存活。 MAPK信号通路与细胞增殖和分化密切相关。在许多恶性肿瘤中发现MAPK信号的持续激活。细胞增殖在很大程度上有助于肿瘤发生。肿瘤转移和侵袭是致命原因。在哺乳动物MAPK通路中，ERK通路是研究最充分的，在大约三分之一的人类癌症中失调。 ERK1/2通路在肿瘤细胞的增殖、分化、转移和侵袭中起重要作用。 温等人发现乙型肝炎病毒x蛋白通过p38/MAPK通路使p53基因失活，从而诱导原发性肝癌（PLC）。Kim MS等人证明，p38 MAPK是Ras诱导的乳腺癌细胞侵袭和转移的关键信号分子。许多研究表明，p38 MAPK通路在细胞外刺激产生的MMP（基质金属蛋白酶）中发挥重要的调节功能。MMP是一种与肿瘤侵袭和迁移密切相关的蛋白水解酶。此外，p38 MAPK通路促进维持肿瘤细胞生长所必需的肿瘤血管生成。 癌症经常暴露于各种压力条件下，例如缺氧和炎症。许多MAPK通路都参与应激信号传导。因此，一些激酶在癌症中被应激激活，以响应炎症、DNA 损伤和细胞凋亡。缺氧状态在实体瘤中广泛存在。缺氧信号刺激MKP-1的激活。MKP-1 进一步激活 SAPK/JNK，从而激活 c-Jun。活性 c-Jun 促进多个下游基因转录，这对癌细胞的增殖和存活很重要。 MAPK信号转导的畸变会影响大多数致癌过程，对癌症的发展和进展至关重要。大多数癌症相关病变，如受体酪氨酸激酶的过表达、受体酪氨酸激酶的激活突变、激活配体的持续自分泌或旁分泌产生、Ras 突变和 B-Raf 突变导致 ERK 信号转导的组成型激活。据报道，c-Jun 的 JNK 活性和磷酸化在 Ras 诱导的肿瘤发生中起关键作用。 ●炎症性疾病 在炎症性疾病中，MAPK通路通过影响细胞因子、生长因子和应激反应等因素的表达和活性，起到了至关重要的调控作用。 MAPK通路参与调控包括肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素（如IL-1, IL-6）等多种炎症性细胞因子的产生。这些细胞因子是炎症反应中的关键介质，能够激活更多的免疫细胞和促进炎症反应的发展。MAPK通路通过调节各种趋化因子和黏附分子的表达，影响免疫细胞（如巨噬细胞、T细胞）的活化、迁移和入侵到炎症部位。在炎症和其他应激条件下，JNK和p38 MAPK的激活促进细胞应对损伤和恢复平衡。 由于MAPK通路在炎症反应中的核心角色，研究者开发了多种针对该路径的抑制剂，以治疗如类风湿性关节炎、银屑病等炎症性疾病。例如，p38 MAPK抑制剂已被证明可以减轻炎症反应，通过减少炎症性细胞因子的产生。 ●神经退行性疾病 在神经退行性疾病的研究中，MAPK通路显示出其在神经保护和神经损伤中的双重作用，这些疾病包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等。 AD中，异常的tau蛋白磷酸化与MAPK通路的过度活化有关。特别是JNK和p38 MAPK在tau磷酸化和神经纤维缠结的形成中起着重要作用。PD中，JNK和p38 MAPK的活化与多巴胺神经元的死亡相关。MAPK通路参与了氧化应激和炎症反应的调控，这些都是PD的关键病理过程。在HD中，JNK的激活与疾病相关的神经毒性密切相关。JNK抑制剂显示出在预防神经退行方面的潜力。 五、MAPK通路的治疗应用 由于MAPK通路在多种疾病中的核心作用，该通路的组分成为了药物开发的重要靶点。目前已有多种针对MAPK通路的抑制剂被开发用于治疗特定类型的癌症（如BRAF抑制剂在黑色素瘤中的应用）和其他疾病。此外，针对JNK和p38 MAPK的抑制剂也在被研究中，以期治疗炎症和神经退行性疾病。 六、总结 MAPK通路是一条复杂的信号传导途径，涉及到多种生理和病理过程。对其深入研究不仅有助于我们理解细胞如何响应外界信号并调控各种细胞功能，还可以为疾病的预防和治疗提供新的策略。随着研究的深入，未来可能会发现更多的关于这一信号通路的调控机制和治疗潜力。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓