APP x APOE

欧洲时间4月15日，仑卡奈单抗正式获得欧盟批准上市，用于治疗经临床诊断为轻度认知障碍及轻度痴呆的早期阿尔茨海默病（AD）成人患者，且为载脂蛋白E ε4（ApoE ε4）非携带者或杂合子，并经确认存在β-淀粉样蛋白病理。此次获批，使仑卡奈单抗成为首款在欧盟获批用于治疗符合条件的早期阿尔茨海默病（early AD）患者的、针对该疾病潜在病因的药物。而20天前，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）却以 “疗效不足以抵消安全风险” 为由，拒绝批准多奈单抗在欧盟上市。在很多人眼里，仑卡奈单抗和多奈单抗大同小异，都是针对Aβ的药物，这让EMA的拒批看起来非常无理，但实际上二者在证据的充分性和获益程度上，表现大相径庭。漫漫审批路EMA向来是全球最为保守的药物审批部门，仑卡奈单抗在欧盟的批准也是一波三折。EMA是先拒绝了仑卡奈单抗的上市申请，后经补充递交数据再次申请后，才由拒绝转为建议批准。期间多奈单抗吸取了仑卡奈单抗第一次闯关失败被拒的经验，直接放弃挑战ARIA发生率较高的ApoE ε4携带人群。但EMA依然认为，即便对于非ApoE4携带者这一小规模人群，多奈单抗的有限疗效收益仍不足以抵消其引发致命性ARIA的风险。EMA在对TRAILBLAZER – ALZ 2研究的数据进行进一步分析后，发现其对于ApoE ε4非携带者的安全性表现依然不尽如人意，ARIA事件总体发生率达到了24%，比安慰剂组的12%高出一倍，与Clarity AD研究中仑卡奈单抗在总人群中的ARIA发生率相当。那既然仑卡奈单抗没有获批全人群适应症，多奈单抗自然无法获批ApoE ε4非携带者的适应症。更为致命的是，礼来方面虽然提出了重新审查的要求，但他们似乎很难提供更多过硬的证据了。多奈单抗的治疗目标为清除大脑中的淀粉样蛋白斑块，当斑块水平评估达标后即可停药。但这个特点导致其患者的平均暴露时间差别很大，有一些患者可能在12个月内实现停药，有一些患者则可能治疗时长大大超过18个月，疗程并不明确。这导致其在长期疗效数据上的披露进度远落后于仑卡奈单抗。在EMA的意见中也指出，对于多奈单抗治疗ApoE ε4非携带早期AD患者，目前尚无长期有效性数据支持。而且，即便是现有的疗效数据，多奈单抗的获益也很并不明显。从整体数据来看，接受多奈单抗治疗的患者 iADRs 评分恶化了 10 分，而接受安慰剂治疗的患者恶化了 13 分。这表明多奈单抗虽然在一定程度上使患者的评分恶化程度稍低，但改善幅度并不显著，仅仅只有 3 分的差异。而在ApoE ε4非携带者中，接受多奈单抗治疗的患者 iADRs 评分恶化14分，接受安慰剂治疗的患者恶化 16分 。也就是说，在这一特定人群中，多奈单抗与安慰剂的差值仅有2 分。这样的疗效收益绝对无法抵消安全性上的风险。靶点带来安全性差异淀粉样蛋白相关性影像异常（ARIA）是所有抗Aβ药物治疗都可能产生的副作用，因为Aβ不仅可沉积于脑实质，也可沉积于脑血管壁，导致血管壁的结构和功能异常，增加了血管的脆性和易损性。但脑实质与血管壁上的Aβ并不是同样的Aβ，血管壁上沉积的主要是Aβ40，而Aβ42才是主要参与Aβ级联反应的聚合体。所以理想的阿尔茨海默病抗体药物应该尽可能减少与Aβ40的结合度，增加与Aβ42的结合度。而多奈单抗与Aβ40的结合力度比仑卡奈单抗高，这导致理论上多奈单抗的安全性比仑卡奈单抗更差。临床研究结果表明，多奈单抗的ARIA-E和ARIA-H发生率都比仑卡奈单抗高出一倍左右， 而且多奈单抗的临床试验中还出现了3例导致受试者死亡的严重ARIA事件。欧盟对抗Aβ药物态度的 “冰火两重天”，远不是安全性问题可以概括，需要综合评价药物的风险与治疗获益。由于AD 治疗需要“早期干预、长期管理” ，所以药物既要有长期疗效证据，也要能保证长期用药的安全，二者缺一不可，不能做一锤子买卖。推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至yong_wang@pku.edu.cn获取更多信息。©2021 医药速览 保留所有权利往期链接“小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点 人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版）综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学温馨提示医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群加作者微信（yiyaoxueshu666）或者扫描公众号二维码添加作者，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送①点击标题下方“医药速览”  ②至右上角“...”  ③点击“设为星标

撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文阿尔茨海默病（AD）通常在 65 岁以上人群中发病。实际上，几乎所有 65 岁及以上的人都会出现一些阿尔茨海默病的早期病理变化，然而，他们通常没有出现 APP、PSEN 或 MAPT 等已知的阿尔茨海默病致病基因突变，大多数也不携带 APOE4 风险等位基因。这引发了关于普通人群是如何发展出阿尔茨海默病的问题。尽管转录失调传统上并非阿尔茨海默病的显著特征，但近期研究揭示了迟发性阿尔茨海默病（LOAD，65岁以后发病）患者存在显著的表观基因组变化。2025 年 4 月 23 日，加州大学圣地亚哥分校钟声教授团队（博士后陈峻琛为第一作者）在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Transcriptional regulation by PHGDH drives amyloid pathology in Alzheimer’s disease 的研究论文。该研究发现，迟发性阿尔茨海默病（LOAD）的生物标志物 PHGDH 实际上是导致阿尔茨海默病的原因。研究团队借助 AI 工具 AlphaFold3 揭开了 PHGDH 通过与其酶促功能无关的转录调控功能来促进阿尔茨海默病，并验证了靶向 PHGDH 转录调控功能、能够穿越血脑屏障的小分子抑制剂 NCT-503 能够显著减少阿尔茨海默病小鼠模型大脑中的淀粉样蛋白病理，并改善焦虑、空间记忆以及行动等阿尔茨海默病相关行为缺陷。钟声教授（左），陈峻琛博士（右）迟发性阿尔茨海默病（LOAD），是指在 65 岁以后发病的阿尔茨海默病，通常发生在基因组看似“正常”且无家族性阿尔茨海默病和原发性 tau 蛋白病已知突变（包括 APP、PSEN 或 MAPT 突变）的个体身上。此外，超过半数的 LOAD 患者并不携带 APOE4 风险等位基因，携带 TREM2 风险等位基因的患者则更少，这表明 LOAD 的发病并非与单一遗传因素相关。然而，几乎所有 65 岁及以上的人都会出现某种程度的阿尔茨海默病病理变化。缺乏确定性的遗传标记突显了识别表观遗传生物标志物的重要性，这些标志物对于 LOAD 的早期诊断以及了解其在普通人群中的发病机制尤其有价值。磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）在阿尔茨海默病的生物标志物中脱颖而出。尽管其他生物标志物，包括 β-淀粉样蛋白（Aβ）和磷酸化 Tau 蛋白（p-Tau），涉及翻译后加工、修饰或聚集的蛋白质形式，但 PHGDH 的蛋白质和 RNA 表达水平均与 LOAD 相关，这种相关性已在多个患者队列中得到重现，并且在不同的大脑区域也存在。这种相关性提出了一个重要问题——PHGDH 是否在 LOAD 中具有因果作用？在这项最新研究中，研究团队发现，PHGDH 的过表达促进了淀粉样蛋白病理，而低表达则抑制了淀粉样蛋白病理，从而确立了 PHGDH 与 LOAD 之间的因果关系。重要的是，研究团队在一种不含家族性阿尔茨海默病突变（APP、PSEN1 和 PSEN2）、tau 蛋白病突变（MAPT）以及 APOE 突变的人类大脑类器官模型（LOAD-BO）中观察到了这种因果关系，这表明 PHGDH 在 LOAD 的病理生理学中具有未知的调节功能。为了探究其潜在机制，研究团队首先对 PHGDH 的已知功能进行了分析。PHGDH 是合成丝氨酸所需的一种酶。在大脑中，PHGDH 特异性地在包括星形胶质细胞在内的神经胶质细胞中表达，而丝氨酸的生成就在此处发生。在小鼠体内，PHGDH 基因敲除会破坏丝氨酸的供应，丝氨酸是一种必需代谢物，也是 D-丝氨酸的前体，而 D-丝氨酸是一种关键的神经递质。此外，星形胶质细胞特异性条件性敲除 PHGDH 会损害神经元回路的完整性。同样，人类 PHGDH 突变会导致胚胎死亡或丝氨酸缺乏症，表现为大脑发育缺陷。因此，正常水平的野生型 PHGDH 蛋白对于正常发育是不可或缺的。但令人惊讶的是，研究团队发现，PHGDH 的酶促功能在其促进阿尔茨海默病病理过程中并不是必需的，这也导致了研究陷入瓶颈，他们推测，PHGDH 可能还发挥着一种未知的新功能，因此，他们决定向人工智能（AI）寻求帮助。借助 AI 蛋白结构预测工具 AlphaFold3，研究团队得以将 PHGDH 蛋白的三维结构可视化，他们发现了该蛋白的一个亚结构与一类已知的转录因子中的 DNA 结合结构域非常相似。研究团队表示，这种相似性仅仅体现在结构上，而非蛋白质序列上，这确实需要 AI 非常精确地构建三维结构才能发现这一点。在上述发现的基础上，研究团队最终确定了 PHGDH 具有一种此前未知的、独立于其酶促功能的转录调控功能，PHGDH 的这一转录调控功能对于促进阿尔茨海默病的病理发展是必需的。具体来说，研究团队发现，PHGDH 能够作为转录因子促进星形胶质细胞中 IKKa 和 HMGB1 的转录，而 IKKa 和 HMGB1 属于促炎因子，PHGDH 通过激活 IKKa 和 HMGB1 抑制了细胞自噬并加速淀粉样蛋白病理的发展。揭开了 PHGDH 的作用机制后，研究团队希望进一步找到相应的治疗方法。一种名为 NCT-503 的小分子引起了他们的关注，这是一种 PHGDH 抑制剂，但其在抑制 PHGDH 的酶活性方面效果不佳，而研究团队正好不希望改变其酶活性，此外，NCT-503 还具有他们所期望的特性——能够穿越血脑屏障。研究团队再次借助 AlphaFold3 进行三维可视化和建模，他们发现 NCT-503 能够进入 PHGDH 的 DNA 结合结构域，进一步测试显示，NCT-503 确实抑制了 PHGDH 的转录调控功能。在上述发现的基础上，研究团队验证了 NCT-503 的效果，结果显示，注射 NCT-503 能够显著减少阿尔茨海默病小鼠模型大脑中的淀粉样蛋白病理，并改善焦虑、空间记忆以及行动等阿尔茨海默病相关行为缺陷。该研究的主要要发现：PHGDH 表达水平升高可预测早期阿尔茨海默病并反映疾病严重程度；高 PHGDH 水平可引发淀粉样蛋白病理，而无需家族性阿尔茨海默病基因突变或 APOE4 风险等位基因的存在；PHGDH 通过转录调控而非其酶活性驱动淀粉样蛋白形成；靶向 PHGDH 转录调控功能的可穿越血脑屏障的抑制剂能够减轻阿尔茨海默病症状。总的来说，该研究证明了晚发性阿尔茨海默病（LOAD）的生物标志物 PHGDH 表达的改变会调节小鼠和人类大脑类器官中的阿尔茨海默病病理，且这一过程独立于其酶活性。该研究进一步揭示了 PHGDH 通过一种此前未知的转录调控作用发挥促进阿尔茨海默病的作用。该研究还证实了小分子抑制剂 NCT-50 能够通过抑制 PHGDH 转录功能，减少淀粉样蛋白病理，并改善阿尔茨海默病相关行为缺陷。这些发现凸显了 PHGDH 在晚发性阿尔茨海默病（LOAD）中的转录调控作用，并提出了阿尔茨海默病的治疗新靶点和新策略。论文链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00397-6设置星标，不错过精彩推文开放转载欢迎转发到朋友圈和微信群 微信加群 为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。点在看，传递你的品味

*仅供医学专业人士阅读参考晚发型阿尔茨海默病（LOAD）患者没有已知的早发型AD或原发性tau蛋白病相关突变，例如APP、PSEN和MAPT突变。另外，也有超过一半的LOAD患者不携带高风险的APOE4等位基因，携带TREM2等位基因的就更少了。然而，几乎所有65岁及以上的人都会发展出不同程度的AD病理。缺乏确定性的遗传标志物让许多研究人员将目光放到了表观遗传生物学生物标志物上，希望能够帮助进行早期诊断和了解LOAD在一般人群中的发展过程。磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）就这样引起了关注，与β-淀粉样蛋白（Aβ）和磷酸化tau（p-tau）不同，它们涉及到翻译后加工、修饰或聚集化的蛋白形式，而PHGDH的蛋白和RNA表达水平都与LOAD有关联，并且在多个患者队列和脑区中得到重复验证。在今天的《细胞》杂志上，美国加州大学圣地亚哥分校的研究团队发表最新研究成果[1]。他们发现，PHGDH的表达改变可以调节AD病理学，与其作为酶的活性无关，它在转录调控中发挥作用，促进星形胶质细胞中IKKa和HMGB1的转录，从而抑制自噬并加速淀粉样蛋白病理，靶向PHGDH转录功能的小分子抑制剂能够减少淀粉样蛋白病理，改善AD相关行为缺陷。PHGDH是合成丝氨酸所需的酶，在大脑中，它在神经胶质细胞中特异性表达，包括产生丝氨酸的星形胶质细胞。研究人员发现，诱导3xTg-AD小鼠的星形胶质细胞过表达PHGDH，会使Aβ水平显著升高，而p-tau没有变化。在野生型小鼠中他们也观察到了这一现象，也就是说，即使没有早发型AD相关突变，PHGDH过表达也会诱导Aβ积累。但p-tau水平没有变化，即PHGDH表达的改变不足以完全复制LOAD病理学的所有内容。使用人胚胎干细胞衍生的人脑类器官暴露于10%人血清（模拟衰老大脑的血脑屏障渗漏）后，出现显著的Aβ聚集体和其他LOAD病理。在这个模型中，研究人员观察到代表星形胶质细胞区域的PHGDH表达显著升高，与之前在患者队列中的发现一致。并且使用β-分泌酶抑制剂处理减少Aβ后逆转了PHGDH的升高，而GSK-3抑制剂减少p-tau则没有这种效果。使用靶向PHGDH的短发夹RNA显著减少了Aβ聚集、突触丢失和细胞凋亡，同时，没有减少p-tau。短发夹RNA处理后，Aβ聚集、突触丢失和细胞凋亡情况由于PHGDH的脱氢酶身份，研究人员第一时间想到，它对LOAD病理变化的影响可能与其酶的功能有关。然而，实验结果并非如此，利用突变制造PHGDH失活后，PHGDH过表达诱导的LOAD病理没有得到改善。一些催化酶具有次要的非催化功能，研究人员又瞄准这个方向进行探索，他们发现，PHGDH在人脑类器官、小鼠神经干细胞及其衍生的星形胶质细胞中均表现出部分核定位（蛋白质通过核定位序列被转运至细胞核），通过核定位，获得了转录调控能力，诱导和抑制基因表达。在此基础上，研究人员找到了PHGDH的靶基因，星形胶质细胞中的核因子κ-B激酶α亚基抑制因子（IKKa）和高迁移率族蛋白B1（HMGB1），PHGDH可以激活它们的启动子，正向调节二者的表达。IKKa和HMGB1已经被证明可以促进核因子κ-B（NF-κB）活性，激活雷帕霉素靶标（mTOR）来抑制自噬，而星形胶质细胞的NF-κB活化和自噬缺陷等变化通常在AD发展中先于其他病理发生，它们也会导致细胞外Aβ水平增加，加剧Aβ诱导的神经元死亡。在本次的实验中，研究人员也发现，星形胶质细胞中的PHGDH激活刺激IKKa和HMGB1，进而诱导NF-κB和mTOR，同时抑制自噬。在过表达PHGDH的星形胶质细胞中，敲低IKKa和HMGB1有效减轻了AD病理，包括Aβ聚集体减少、突触蛋白1（SYN1）增加和凋亡细胞减少。PHGDH对IKKa和HMGB1的调节研究人员接下来测试了PHGDH酶功能的小分子变构抑制剂NCT-503和PKUMDL-WQ-2101是否能够影响PHGDH的启动子结合和转录调节活性。他们发现，二者中只有NCT-503具有这种功能。接下来发生的一切就顺理成章了，NCT-503改善了LOAD人脑类器官中的AD病理，Aβ聚集体的数量和覆盖面积减少，SYN1表达增加，凋亡细胞减少。这些结果也在AD小鼠中观察到，同时，根据旷场测试和Barnes迷宫测试表现的变化，小鼠的AD相关行为缺陷也得到改善。综上所述，这项研究揭示了PHGDH和淀粉样蛋白病理学之间的因果关联，独立于已知的疾病相关突变或风险等位基因，证实了PHGDH作为LOAD重要生物标志物的潜力，并且提出了靶向PHGDH的转录调节功能可能是一种有前途的AD治疗策略。参考文献：[1] Junchen Chen, Fatemeh Hadi, Xingzhao Wen, et al. Transcriptional regulation by PHGDH drives amyloid pathology in Alzheimer’s disease. Cell. DOI: 10.1016/j.cell.2025.03.045本文作者丨应雨妍